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1、药理学解热镇痛药第1页，此课件共35页哦HistoryHistory In the mid-eighteenth century,In the mid-eighteenth century,In the mid-eighteenth century,In the mid-eighteenth century,R.E.Stone R.E.Stone R.E.Stone R.E.Stone wrote a wrote a wrote a wrote a letter to the president of British Royal letter to the president of Briti
2、sh Royal letter to the president of British Royal letter to the president of British Royal Society:Society:Society:Society:”an account of success of the bark of the an account of success of the bark of the an account of success of the bark of the an account of success of the bark of the willow in th
3、e cure of agueswillow in the cure of agueswillow in the cure of agueswillow in the cure of agues”In 1829,In 1829,In 1829,In 1829,Leroux Leroux Leroux Leroux isolated the active ingredient isolated the active ingredient isolated the active ingredient isolated the active ingredient salicinsalicinsalic
4、insalicin and demonstrated its antipyretic effect.and demonstrated its antipyretic effect.and demonstrated its antipyretic effect.and demonstrated its antipyretic effect.In 1875,In 1875,In 1875,In 1875,Sodium salicylateSodium salicylateSodium salicylateSodium salicylate was first used for the was fi
5、rst used for the was first used for the was first used for the treatment of rheumatic fever.treatment of rheumatic fever.treatment of rheumatic fever.treatment of rheumatic fever.At the end of nineteenth century,Hofmann At the end of nineteenth century,Hofmann At the end of nineteenth century,Hofman
6、n At the end of nineteenth century,Hofmann synthesized synthesized synthesized synthesized acetylsalicylic acidacetylsalicylic acidacetylsalicylic acidacetylsalicylic acid,which was,which was,which was,which was demonstrated as anti-inflammatory drug and was demonstrated as anti-inflammatory drug an
7、d was demonstrated as anti-inflammatory drug and was demonstrated as anti-inflammatory drug and was introduced into medicine by Dreser under the name of introduced into medicine by Dreser under the name of introduced into medicine by Dreser under the name of introduced into medicine by Dreser under
8、the name of aspirinaspirinaspirinaspirin.第2页，此课件共35页哦 NSAIDs药理作用机制药理作用机制:通过抑制环加氧酶通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的的合成合成,从而缓解或消除从而缓解或消除PGs(特别是特别是PGE2)的的致痛、致热和致炎作用。致痛、致热和致炎作用。第3页，此课件共35页哦第4页，此课件共35页哦Cox-1Cox-1(结构型结构型)和和Cox-2Cox-2(诱导型诱导型)第5页，此课件共35页哦损伤性化学、物理和生物因子损伤性化学、物理和生
9、物因子 激活激活磷脂酶磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2)、酰基水解酶、酰基水解酶 （AHA)AHA)水解膜磷脂水解膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGs.PGs.诱导诱导多种细胞因子多种细胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNFTNF）诱导）诱导COX-2COX-2表达表达PGs第6页，此课件共35页哦 NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用 1.解热作用：解热作用：降低发热者的体温，对正常降低发热者的体温，对正常人无影响。人无影响。正常体温调节正常体温调节:体温调节中枢体温调节中枢 散热散热-37oC-产热产热发热发热:病原体及其毒素病原体及其毒素 中性
10、粒细胞产生与释放内热源中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢，调定点上调体温调节中枢，调定点上调 这时产热这时产热，散热，散热，体温体温。第7页，此课件共35页哦解热机制解热机制：解热镇痛药是通过抑制中解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制枢主要抑制PGPG合成酶合成酶(环氧酶环氧酶COX-2)COX-2)，减少减少PGPG（特别是（特别是PGEPGE2 2）的合成，从而）的合成，从而消除消除PGPG对体温调定点的上调作用，使对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。散热增多、产热减少而发挥解热作用。第8页，此课件共35页哦实验依据：实验依据：脑室注入微量脑室注入微量PGPG引起
11、发热，引起发热，PGEPGE2 2致热作用最致热作用最强。强。其它致热物引起发热时，脑脊液中其它致热物引起发热时，脑脊液中PGPG样物样物质含量增加数倍。质含量增加数倍。临床上用临床上用PGPG人工流产的产妇都有发热的副人工流产的产妇都有发热的副作用。作用。解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射用，但对注射PGPG引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PGPG和发热有关。也说明内热和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放源可能使中枢合成与释放PGPG增多。增多。PGPG再作用再作用于体温调节中枢而引起发热。于体温调节中枢而引起
12、发热。第9页，此课件共35页哦2.2.镇痛作用：镇痛作用：中等程度镇痛中等程度镇痛，临床上常见的慢性，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。不产生欣快感与成瘾性不产生欣快感与成瘾性，临床广泛，临床广泛应用。应用。第10页，此课件共35页哦镇痛机制：镇痛机制：组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质学物质(也是致炎物也是致炎物)如缓激肽、如缓激肽、PGPG等。等。PGPG（E
13、E1 1、E E2 2和和F F22)本身就可致痛。本身就可致痛。单独缓激肽能引起疼痛，单独缓激肽能引起疼痛，PGPG可使缓激肽等致可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PGPG的释的释放对炎性疼痛起放大作用。放对炎性疼痛起放大作用。解热镇痛药抑制炎症时解热镇痛药抑制炎症时PGPG的合成，的合成，阻断阻断PGPG本身的致痛作用和其对痛觉感本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生受器的增敏作用，从而产生镇痛镇痛作用。作用。第11页，此课件共35页哦3.3.抗炎作用：抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎
14、和类风湿性作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。关节炎的症状有肯定疗效。抗炎机制抗炎机制:NSAIDs NSAIDs通过抑制通过抑制PGsPGs合成和合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用炎作用.第12页，此课件共35页哦实验依据实验依据:极微量极微量极微量极微量PGEPGEPGEPGE2 2 2 2注射能引起炎症反应。注射能引起炎症反应。注射能引起炎症反应。注射能引起炎症反应。发炎组织中有大量发炎组织中有大量发炎组织中有大量发炎组织中有大量PGPGPGPG存在。存在。存在。存在。PGPGPGPG致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎
15、物有协同作致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎物有协同作致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎物有协同作致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎物有协同作用。用。用。用。ILILILIL、TNFTNFTNFTNF和和和和GFGFGFGF等可诱导等可诱导等可诱导等可诱导COX-2COX-2COX-2COX-2表达表达表达表达,促进促进促进促进PGsPGsPGsPGs生成。而其生成。而其生成。而其生成。而其本身也参与炎症反应。本身也参与炎症反应。本身也参与炎症反应。本身也参与炎症反应。源自内皮细胞的源自内皮细胞的源自内皮细胞的源自内皮细胞的E-selectinE-selectinE-selectinE-
16、selectin、P-selectinP-selectinP-selectinP-selectin和和和和L-L-L-L-selectinselectinselectinselectin，细胞内内粘附分子，细胞内内粘附分子，细胞内内粘附分子，细胞内内粘附分子1 1 1 1（ICAM-1)ICAM-1)ICAM-1)ICAM-1)、血管细胞、血管细胞、血管细胞、血管细胞粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子1 1 1 1（VCAMVCAMVCAMVCAM1 1 1 1）、白细胞整合素）、白细胞整合素）、白细胞整合素）、白细胞整合素（integrins)integrins)integrins)integ
17、rins)参与了炎性细胞导向。参与了炎性细胞导向。参与了炎性细胞导向。参与了炎性细胞导向。第13页，此课件共35页哦 药物分类药物分类1.1.水杨酸类水杨酸类-阿司匹林阿司匹林2.2.苯胺类苯胺类-对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚3.3.吲哚衍生物吲哚衍生物-吲哚美辛吲哚美辛4.4.丙酸类丙酸类-赖普生赖普生5.5.选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布6.6.其他其他:保泰松保泰松第14页，此课件共35页哦 第一节第一节 水杨酸类水杨酸类 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林(aspirin)aspirin)又叫乙酰水杨酸。又叫乙酰水杨酸。第15页，此课件共35页哦体内过程：体内
18、过程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，大部分在小肠吸收，0.5-20.5-2小时达小时达 峰浓度峰浓度，吸收后水解为吸收后水解为水杨酸水杨酸，以水杨酸的形式，以水杨酸的形式分布致全身，分布致全身，第16页，此课件共35页哦水杨酸血浆蛋白结合率水杨酸血浆蛋白结合率80-90%80-90%，肝代谢能力有限，肝代谢能力有限，小剂量水杨酸小剂量水杨酸(1(1g g 以下以下)按按一级动一级动力学进行力学进行，半衰期半衰期2-32-3小时，小时，大于大于1 1g g以上按以上按零级动力学进行零级动力学进行，半衰期半衰期15-3015-30小时小时 ，剂量再大
19、时，血浆浓度急剧上升，剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。突然出现中毒症状。第17页，此课件共35页哦长期大量用药治疗风湿性及类风湿长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患者用药后的反性关节炎时，根据患者用药后的反应，监测血浓。应，监测血浓。水杨酸的排泄，受尿液水杨酸的排泄，受尿液pHpH的影响，的影响，碱性尿排出碱性尿排出85%85%，酸性尿，酸性尿5%5%，服用碳服用碳酸氢钠促进排泄。酸氢钠促进排泄。第18页，此课件共35页哦作用及应用作用及应用1.1.1.1.解热镇痛解热镇痛解热镇痛解热镇痛：常用剂量（：常用剂量（：常用剂量（：常用剂量（0.5g)0.5g)0.5g)
20、0.5g)即有较强的解热、即有较强的解热、即有较强的解热、即有较强的解热、镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。正常，而对正常体温没有影响。正常，而对正常体温没有影响。正常，而对正常体温没有影响。常与其它解热镇痛药配成复方，常与其它解热镇痛药配成复方，常与其它解热镇痛药配成复方，常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中用于轻、中用于轻、中用于轻、中度疼痛度疼痛度疼痛度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛
21、经，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等，例及感冒发热等，例及感冒发热等，例及感冒发热等，例APC(APC(APC(APC(复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林)。第19页，此课件共35页哦2.抗风湿：大剂量(最大耐受量：34g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。第20页，此课件共35页哦3.3.抗血栓形成：抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成抗血小板聚集影响血栓形成(小
22、剂量小剂量)，主要是抑制主要是抑制TXATXA2 2(血栓素血栓素)的生成的生成-临床用于血栓的预防。临床用于血栓的预防。TXATXA2 2-PGI-PGI2 2平衡平衡 血小板：血小板：Cox-1Cox-1和和TXATXA2 2合成酶合成酶TXATXA2 2 血栓形成血栓形成 血管内膜血管内膜:Cox-2:Cox-2和和PGIPGI2 2合成酶合成酶PGIPGI2 2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集.小剂量小剂量(40mg/(40mg/日日)即显著减少即显著减少TXATXA2 2而对而对PGIPGI2 2没没有影响。有影响。（血小板寿命（血小板寿命1010天，没有合成天，没有合成COX-COX
23、-1 1的能力），的能力），用以防治冠心病及术后血栓形用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。成等血小板高聚集性疾病。第21页，此课件共35页哦4 4.其他其他：脑内：脑内COX-2COX-2过表达与过表达与ADAD有关，可有关，可试用试用100mg/100mg/日治疗。日治疗。血中血中TXA2/PGI2TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用压和先兆子痫有关，亦可试用4040100mg/100mg/日防治。日防治。第22页，此课件共35页哦 不良反应不良反应 短期服用副作用少，长期大量应用有短期服用副作用少，长期大量应用有不良反应。不良反应。
24、1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：恶心、呕吐，胃溃恶心、呕吐，胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1COX-1，干扰了，干扰了PGsPGs（PGEPGE2 2）对胃粘）对胃粘膜的保护作用。阿司匹林刺激膜的保护作用。阿司匹林刺激CTZCTZ致恶心、呕吐。致恶心、呕吐。第23页，此课件共35页哦2.2.凝血障碍：凝血障碍：小剂量抑制血小小剂量抑制血小 板板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。酶原。3.3.过敏反应过敏反应:荨麻疹和血管神经性荨麻疹和血管神经性水肿，罕见水肿，罕见“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。白三烯相对升高。第2
25、4页，此课件共35页哦4.4.水杨酸反应水杨酸反应：过量（：过量（5g/d)5g/d)可致可致中毒：头昏、头痛、耳鸣、视力中毒：头昏、头痛、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。呕吐、惊厥和昏迷。（i.v.:NaHCOi.v.:NaHCO3 3)第25页，此课件共35页哦5.5.肝、肾损害：肝、肾损害：血药浓度血药浓度150g/ml,150g/ml,剂量依赖性肝脏毒剂量依赖性肝脏毒性：性：GTP,GTP,黄疸。黄疸。6.6.瑞夷综合征瑞夷综合征：患病毒感染性发热：患病毒感染性发热的儿童和青少年，阿司匹林偶致的儿童和青少年，阿司匹林偶致ReyReys
26、 s综合征：严重肝损害和脑病。综合征：严重肝损害和脑病。第26页，此课件共35页哦第二节第二节 苯胺类苯胺类非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Acetaminophen,Tylenol)，又名扑热息痛，是本类药，又名扑热息痛，是本类药的常用药物。的常用药物。第27页，此课件共35页哦药理作用及应用药理作用及应用：解热镇痛作用缓慢且持久，强度与解热镇痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。临床用于解热镇痛，临床用于解热镇痛，尤其适用于不尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。
27、患者）。第28页，此课件共35页哦 肝代谢可产生某种可肝代谢可产生某种可使血红蛋白使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白引起溶血氧化为高铁血红蛋白引起溶血的毒的毒性代谢物。性代谢物。长期使用偶可致肾毒性，表现长期使用偶可致肾毒性，表现为肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。为肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。过量（过量（10g)可致中毒性肝坏死。可致中毒性肝坏死。第29页，此课件共35页哦第三节第三节 吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物吲哚美辛(Indomethacin)-最强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等。可
28、促进新生儿动脉导管闭合.第30页，此课件共35页哦不良反应多：中枢：眩晕、额痛、精神障碍 胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 血液：中性粒细胞和血小板,再障.舒林酸(Sulindac):作用类属于吲哚美辛作用类属于吲哚美辛,但不良反应较少但不良反应较少.第31页，此课件共35页哦第四节第四节:丙酸类丙酸类包括包括:萘普升、布洛芬、非诺洛芬、酮布芬、萘普升、布洛芬、非诺洛芬、酮布芬、氟苯布洛芬氟苯布洛芬等。等。本类药均属本类药均属非选择性非选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂，抗炎作用抗炎作用的强，耐受性好，不良反应轻，是目前临床的强，耐受性好，不良反应轻，是目前临床应用较广的应用较广的NSA
29、IDsNSAIDs。主要用于风湿性、类风主要用于风湿性、类风湿性关节炎和其他一些关节滑囊炎性疾病。湿性关节炎和其他一些关节滑囊炎性疾病。第32页，此课件共35页哦第五节 选择性COX-2抑制剂寻找选择性抑制寻找选择性抑制COX-2COX-2的药物是解热镇的药物是解热镇抗炎药的发展方向。抗炎药的发展方向。塞来昔布（塞来昔布（celecoxib）、诺芬昔布）、诺芬昔布（rofenxib）、美洛昔康（）、美洛昔康（meloxican）第33页，此课件共35页哦临床用于治疗风湿性关节炎、骨临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应轻，远期不疗效确实、不良反应轻，远期不良反应有待观察。良反应有待观察。第34页，此课件共35页哦第六节第六节 其他其他保泰松保泰松:抗炎、抗风湿作用强，抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，临床上主要解热镇痛作用弱，临床上主要用于风湿和类风湿关节炎，强用于风湿和类风湿关节炎，强直性脊柱炎直性脊柱炎.仅作次选仅作次选.双氯芬酸双氯芬酸:作用及应用类似于保作用及应用类似于保泰松泰松.第35页，此课件共35页哦