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1、化疗药物常见不良反应及处理现在学习的是第1页，共42页 几十年来，化学治疗作为恶性肿瘤几十年来，化学治疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，一直备受人们的的主要治疗手段之一，一直备受人们的关注。即使在如今的靶向治疗时代，化关注。即使在如今的靶向治疗时代，化学治疗仍然是具有重要地位。学治疗仍然是具有重要地位。现在学习的是第2页，共42页 由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。因而常常出现药物的不良反应。因而常常出现药物的不良反应。药物不良反应是指正常剂量的药物用于药物不良反应是指正常剂量
2、的药物用于预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出现的有害或与用药目的无关的反应。现的有害或与用药目的无关的反应。该定义排除了有意的或意外的过量用药该定义排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。及用药不当引起的反应。现在学习的是第3页，共42页 化疗药物引起的不良反应有化疗药物引起的不良反应有500多种，多种，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等。其严重度可从无临床表现的组织坏死等。其严重度可从无临床表现的轻微型至危及生命的严重
3、型。轻微型至危及生命的严重型。现在学习的是第4页，共42页化疗药物不良反应评价依据化疗药物不良反应评价依据 1979年年“WHO不良反应评价标准不良反应评价标准”发布发布以来，其作为化疗药物不良反应评价标准以来，其作为化疗药物不良反应评价标准在中国的应用仍十分广泛。在中国的应用仍十分广泛。现在学习的是第5页，共42页通用毒性标准通用毒性标准1.0版到版到4.0版。版。通用不良事件术语标准（通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）的发展过程：）的发展过程：1984年，美国年，美国NCI制定了最初的制定了最初的CTC
4、v1.0，共包含，共包含49项不良反应条目，对治疗项不良反应条目，对治疗肿瘤时涉及的肿瘤时涉及的13种器官共种器官共18种不良反应进种不良反应进行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性不良反应。不良反应。现在学习的是第6页，共42页 1988年，年，NCI与欧洲癌症研究与治疗与欧洲癌症研究与治疗组织、美国食品药品管理局及其他众多小组织、美国食品药品管理局及其他众多小组成立了组成立了NCI-CTC修订委员会，对修订委员会，对CTC标标准进行修订和更新，制订了准进行修订和更新，制订了CTC v2.0。现在学习的是第7页，共42页 2003年，美国年，美国NCI对对C
5、TC v2.0进行了进行了修订，发布了修订，发布了CTCAE v3.0，共包含，共包含1059项项不良反应条目。不良反应条目。CTCAE v3.0增加了不良反增加了不良反应的简称，并对每一种不良反应的严重度应的简称，并对每一种不良反应的严重度从从15级进行了特定的临床描述，新增了级进行了特定的临床描述，新增了“死亡死亡”这一级别。这一级别。现在学习的是第8页，共42页 2008年年7月月2009年年5月，美国国立卫月，美国国立卫生研究院和美国生研究院和美国NCI-生物医学信息学和信生物医学信息学和信息技术中心（息技术中心（Center for Biomedical Informatics an
6、d Information Technology，CBIIT）对）对CTCAE v3.0进行进行了修订，发布了了修订，发布了CTCAE v4.0。CTCAE v4.0共包含共包含790项不良反应条目。项不良反应条目。2010年年6月，美国月，美国NCI又发布了又发布了CTCAE v4.03最新版最新版本。本。现在学习的是第9页，共42页 与与CTCAE v3.0相比较，相比较，CTCAE v4.0无较大变动，仍采用无较大变动，仍采用5级评分系统对不良反级评分系统对不良反应的严重度进行评价，并对每一种不良反应的严重度进行评价，并对每一种不良反应的严重度从应的严重度从15级进行了特定的临床描级进行
7、了特定的临床描述。述。现在学习的是第10页，共42页现在学习的是第11页，共42页现在学习的是第12页，共42页 1级不良反应是指较轻微的不良反应，级不良反应是指较轻微的不良反应，通常无症状，且不需要对机体进行干预治通常无症状，且不需要对机体进行干预治疗，也不需要进行介入或药物治疗；疗，也不需要进行介入或药物治疗；2级不良反应是指中等程度的不良反应，级不良反应是指中等程度的不良反应，通常有临床症状，且需要在当地进行药物通常有临床症状，且需要在当地进行药物或其他方面的干预治疗，这类反应可能影或其他方面的干预治疗，这类反应可能影响机体的功能，但是不损害日常生活与活响机体的功能，但是不损害日常生活与
8、活动；动；现在学习的是第13页，共42页 3级不良反应是指较为严重的不良反应，级不良反应是指较为严重的不良反应，可能造成不良后果，通常症状复杂，需要可能造成不良后果，通常症状复杂，需要进行外科手术或住院治疗等积极的干预治进行外科手术或住院治疗等积极的干预治疗；疗；4级不良反应是指可能对生命构成潜在级不良反应是指可能对生命构成潜在威胁的不良反应，这类反应往往可致残，威胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚至导致器官损害或器官功能的丧失；甚至导致器官损害或器官功能的丧失；5级不良反应是指死亡。级不良反应是指死亡。2012年年2月第月第32卷第卷第2期期 TUMOR Vol.32,February,2
9、012现在学习的是第14页，共42页不良反应评价的必要性不良反应评价的必要性 由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐受剂量（受剂量（药物与毒物药物与毒物）之间的差别很小）之间的差别很小,故故时常出现化疗的毒副反应，严重者会导致时常出现化疗的毒副反应，严重者会导致患者死亡。因此患者死亡。因此完整的化疗疗效评价完整的化疗疗效评价应包应包括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即抗括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有同等的重要性同等的重要性.。现在学习的是第15页，共42页化疗不良反应及防治化疗不良反应及防
10、治现在学习的是第16页，共42页化疗药物的毒付作用化疗药物的毒付作用化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。有报告，因化疗副反应及并发症引起的死有报告，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为亡率为3%10%。化学治疗是个无形的。化学治疗是个无形的“手术刀手术刀”，使用时需要十分慎重。，使用时需要十分慎重。现在学习的是第17页，共42页种类内容治疗因素治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（
11、包括药物组成、用药顺序等）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍是否合并其他疾病或重要器官功能障碍注：全身用药的毒性高于局部给药与不良反应发生有关的因素与不良反应发生有关的因素现在学习的是第18页，共42页分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在
12、，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类化疗不良反应的分类现在学习的是第19页，共42页1、局部刺激性、局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。根据静
13、脉炎的临床表现可分为三类：根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。层。现在学习的是第20页，共42页立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷
14、或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢物理治疗、中医药治疗、功能锻炼现在学习的是第21页，共42页局部表现：局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；全身表现：全身表现：型型 型过敏反应，严重者会导致死亡。型过敏反应，严重者会导致死亡。处处理理原原则则：对对于于过过敏敏反反应应发发生生率率较较高高，程程度度较较严严重重的的化化疗疗药药物物需需要要预预防防性性抗抗过过敏敏治治疗疗。如如：紫紫杉杉类类、博博莱莱霉霉素素、L门门冬冬酰酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；胺酶，无论剂量大小、
15、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；局局部部荨荨麻麻疹疹并并非非停停药药指指征征，但但需需要要严严密密观观察察或或治治疗疗好好转转后后继继续用药；续用药；如如有有全全身身过过敏敏表表现现，应应立立即即停停药药，联联合合应应用用H1-受受体体拮拮抗抗剂剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。2、过过敏敏反反应应及及处处理理原原则则现在学习的是第22页，共42页3、消化道反应、消化道反应现在学习的是第23页，共42页类别类别内容内容特点特点急性呕吐急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后12小时特别多见于初次化疗
16、者迟迟 发发 性性 呕呕吐吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预预 期期 性性 呕呕吐吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定3.1恶心呕吐恶心呕吐现在学习的是第24页，共42页急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松受体拮抗剂与地塞米松配合，阿瑞匹坦。配合，阿瑞匹坦。迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑
17、郁药。或抗抑郁药。化疗引起呕吐的处理原则化疗引起呕吐的处理原则现在学习的是第25页，共42页常用常用5-HT3R拮抗剂的特点拮抗剂的特点消除半衰期消除半衰期与与5-HT3R5-HT3R亲和力亲和力pKipKi（-KiKi）用法用法分类分类 恩丹西酮恩丹西酮3 34h4h8.398.398mg8mg，3 3次次/日日第一代第一代多拉司琼多拉司琼7.3h7.3h7.67.610mg/10mg/日日第一代第一代托烷司琼托烷司琼8h8h/5mg/5mg/日日第一代第一代格拉司琼格拉司琼9h9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代雷莫司琼雷莫司琼6h6h/0.3mg/0.3mg/日日第一代第
18、一代帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h40h10.4510.450.25mg0.25mg第二代第二代现在学习的是第26页，共42页指南推荐：指南推荐：充分评估患者发生充分评估患者发生CINV的风险的风险联合地塞米松是防治联合地塞米松是防治CINV的有效手段的有效手段5-HT3RAs，特别是第二代（如，特别是第二代（如帕洛诺帕洛诺司琼、止若）司琼、止若）5-HT3RAs是是CINV全程防全程防治的主要有效药物治的主要有效药物现在学习的是第27页，共42页抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻
19、肠痉挛肠胀气.腹泻腹泻现在学习的是第28页，共42页每每日日超超过过5次次或或出出现现血血性性腹腹泻泻时时应应立立即即停停止止化化疗疗并并需要及时治疗；需要及时治疗；腹腹泻泻次次数数较较多多或或年年老老体体弱弱患患者者需需要要补补充充足足够够的的能能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗大便培养阳性者应予抗感染治疗对对于于由由5-Fu、CPT-11、HCPT、导导致致的的腹腹泻泻 可可能会引起严重的并发症，应积极治疗。能会引起严重的并发症，应积极治疗。关键点：注意粒细胞的变化关键点：注意粒细胞的变化化疗药物引起腹
20、泻的治疗原则化疗药物引起腹泻的治疗原则现在学习的是第29页，共42页 化化疗疗后后口口腔腔炎炎的的发发生生率率约约为为40%。早早期期表表现现为为轻轻度度红红斑斑和和水水肿肿，严严重重的的口口腔腔炎炎可可引引起起溃溃疡疡、感感染染和和出出血血（往往往往消消化化道道也也有有溃溃疡疡），并并且且由由于于疼疼痛痛而而影影响响进进食食。多多在在化化疗疗后后5-14天天出出现现，持持续续7-10天可愈合。天可愈合。.口腔炎口腔炎现在学习的是第30页，共42页临临床床最最常常见见引引起起便便秘秘的的药药物物是是长长春春碱碱类类和和止止吐吐药药物物尤尤其其是是5-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。多食富含纤维性
21、食物，有助于软化粪便；多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对对于于有有便便秘秘史史的的患患者者应应用用长长春春碱碱类类化化疗疗药药或或/和和合合并并应应用用5-HT3受受体体拮拮抗抗剂剂，可可预预防防性性应应用用粪粪便便软软化化剂剂或或缓缓泻泻剂剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。如酚酞、番泻叶、开塞露等。.便秘便秘现在学习的是第31页，共42页中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相
22、关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因.治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感染、治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感染、升白细胞、对症支持升白细胞、对症支持.白细胞减少、缺乏症白细胞减少、缺乏症.骨髓抑制骨髓抑制现在学习的是第32页，共42页血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板小板IL-11、TPO具有升高血小板的
23、作用，其中具有升高血小板的作用，其中TPO的临的临床预防应用，使化疗后血小板减少的程度降低和时间缩短。床预防应用，使化疗后血小板减少的程度降低和时间缩短。血小板低于血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑并有可能继续下降时，可考虑使用使用IL-11或或TPO；低于；低于2040109/L并有出血倾向时除并有出血倾向时除了了IL-11和和TPO还应输注血小板。还应输注血小板。.血小板减少血小板减少现在学习的是第33页，共42页类型类型发生时间发生时间临床表现临床表现急性毒性急性毒性（急性心肌（急性心肌炎）炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、
24、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性亚急性毒性给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性慢性毒性多在常规剂量治疗后68月发生心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭.心脏毒性心脏毒性现在学习的是第34页，共42页药物药物推荐剂量推荐剂量柔红霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100m
25、g/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍常用蒽环类药物的推荐累积量常用蒽环类药物的推荐累积量现在学习的是第35页，共42页病理改变病理改变机制机制代表药物代表药物肝肝细细胞胞损损伤伤坏坏死死抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性、直接作用LASP、MTX、肝纤维化肝纤维化不明MTX（小剂量长期应用）静脉闭塞静脉闭塞抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死常规剂量：CBP、DTIC、高剂量：CTX、BCNU、CCNU、MMC.肝功能损伤肝功能损伤现在学习的是第36页，共42页
26、乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激活。乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激活。拉米夫定的使用。拉米夫定的使用。现在学习的是第37页，共42页用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢慢性性支支气气管管炎炎患患者者应应禁禁用用或或慎慎用用博博莱莱霉霉素素等等肺肺毒毒性性发发生生率率高高的的药药物；物；BLM累累 积积 量量 不不 宜宜 超超 过过300mg；BCNU、CCNU不不 宜宜 超超 过过1200mg/m2和和1100mg/m2；BLM、MMC等等肺肺毒毒性性发发生生率率高高的的药药物物避避免免联联合合使使用用或或与与放放疗疗同同时
27、时应应用；用；一一旦旦发发生生肺肺毒毒性性应应立立即即停停药药，应应用用大大剂剂量量皮皮质质类类固固醇醇激激素素，逐逐渐渐减减量量并并维维持持足足够够长长时时间间，配配合合有有效效抗抗生生素素预预防防可可能能发发生生的的感感染染以以及及低低氧氧流流量吸入均有助于肺毒性的治疗。量吸入均有助于肺毒性的治疗。、肺毒性、肺毒性现在学习的是第38页，共42页药物毒性剂量范围毒性类型DDP50200mg/m2肾小管坏死毒性与剂量有关，为剂量限制毒性CBPAUC9肾小管坏死发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关BCNU1200mg/m2肾小管萎缩，肾小球坏死剂量累积毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大剂量
28、有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎IFO1.2mg/m2出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR肾小管、肾小球坏死直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救MMC30mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性、肾脏毒性、肾脏毒性现在学习的是第39页，共42页类型药物发生率表现抗代谢类MTX鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小
29、脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等铂类L-OHPDDP85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变紫杉类PTX70%（用量250 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）、神经毒性、神经毒性现在学习的是第40页，共42页总结总结1、临床医生、护士对化疗药物的某些严重不、临床医生、护士对化疗药物的某些严重不良反应应当熟知。不能只知道疗效，不知良反应应当熟知。不能只知道疗效，不知道毒付反应。道毒付反应。2、不良反应预防为主。、不良反应预防为主。3、对严重不良反应的处理应有处理预案。、对严重不良反应的处理应有处理预案。现在学习的是第41页，共42页谢谢谢谢现在学习的是第42页，共42页