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1、第九章肿瘤遗传学第九章肿瘤遗传学第1页，共83页，编辑于2022年，星期三v指指生生长长失失去去正正常常调调控控而而无无限限制制地地自自主主增增生生的的细细胞胞群群。体体细细胞胞遗遗传传物物质质的的突突变变是是肿肿瘤瘤形形成成的直接原因。的直接原因。v肿肿瘤瘤细细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤(Tumor)第2页，共83页，编辑于2022年，星期三恶性肿瘤的三个共同特征恶性肿瘤的三个共同特征1.自主性生长自主性生长2.浸润性生长和转移灶形成浸润性生长和转移灶形成3.癌细胞的特性可传递给它的子细胞
2、癌细胞的特性可传递给它的子细胞第3页，共83页，编辑于2022年，星期三我国癌症死亡率（我国癌症死亡率（1994）城市城市136.75/10万万占死亡占死亡21.96%第一位第一位乡村乡村105.53/10万万占死亡占死亡16.51%第二位第二位全国每死亡全国每死亡5个人中就有个人中就有1人死于癌症人死于癌症第4页，共83页，编辑于2022年，星期三肿瘤的分类及命名肿瘤的分类及命名良性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤（癌和肉瘤）恶性肿瘤（癌和肉瘤）生长速度生长速度慢慢快快生长方式生长方式膨胀性生长膨胀性生长浸润性生长浸润性生长与周围组与周围组 织关系织关系有包膜、不侵犯周围组织、有包膜、不侵犯周围组织、界
3、限清楚、活动度大界限清楚、活动度大破坏周围组织、界限不清、破坏周围组织、界限不清、活动受限活动受限血液供应血液供应血液供应充分、肿瘤完整、血液供应充分、肿瘤完整、体积有时很大体积有时很大血液供应不足、常在中间区血液供应不足、常在中间区形成坏死形成坏死,发生溃烂发生溃烂转移转移无无有有全身影响全身影响一般不影响全身情况，如体一般不影响全身情况，如体积巨大或发生在重要器官，积巨大或发生在重要器官，亦可威胁生命亦可威胁生命晚期严重影响全身，可出现晚期严重影响全身，可出现极度衰弱、贫血（恶病质）极度衰弱、贫血（恶病质）治疗后治疗后不容易复发不容易复发容易复发容易复发1.按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶
4、性肿瘤按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤第5页，共83页，编辑于2022年，星期三2.2.按组织来源分类：按组织来源分类：按不同组织来源分为按不同组织来源分为 间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤 上皮组织肿瘤上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌如：腺瘤、腺癌 神经组织肿瘤神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤 其它杂类肿瘤其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤（畸胎癌）如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤（畸胎癌）肿瘤的分类及命名肿瘤的分类及命名第6页，共83页，编辑于2022年，星期三3.3.命名命名良性肿瘤：组织来源十瘤良性肿瘤：组织来源十瘤 如：
5、甲状腺瘤如：甲状腺瘤恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤 癌癌,组织来源组织来源 +癌癌 如：鳞状上皮发生叫鳞状上皮癌 腺上皮发生叫腺癌 胎盘组织的绒毛滋养叶细胞发生的叫绒毛膜上皮癌 间胚叶发生的恶性肿瘤间胚叶发生的恶性肿瘤 肉瘤肉瘤,组织来源组织来源+肉瘤肉瘤 如：如：纤维组织发生叫纤维肉瘤 骨 骨肉瘤 淋巴组织 淋巴肉瘤 其它：其它：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑色素瘤（恶性黑色素瘤）黑色素瘤（恶性黑色素瘤）肿瘤的分类及命名肿瘤的分类及命名第7页，共83页，编辑于2022年，星期三一、遗传病与肿瘤（一）遗传病与肿瘤1、染色体病
6、的癌变倾向Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000）Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌第8页，共83页，编辑于2022年，星期三2、单基因病的癌变倾向第9页，共83页，编辑于2022年，星期三1、视网膜母细胞瘤（可根据受累眼睛的不同，分为单侧性和双侧性两种。约40%患者为遗传型，呈AD遗传。）2、肾母细胞瘤 二、遗传性肿瘤（hereditary tumors）第10页，共83页，编辑于2022年，星期三v罕见（罕见（1/15000），），ADvCats eye1、视网膜母细
7、胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)(retinoblastoma,RB)第11页，共83页，编辑于2022年，星期三视网膜母细胞瘤基因定位：13q14.1-q14.2RB基因突变：RBRB RBrb rbrb双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型第12页，共83页，编辑于2022年，星期三视网膜母细胞瘤的典型家系第13页，共83页，编辑于2022年，星期三2、肾母细胞瘤（WT）致病基因：11p13 Wilms瘤基因（WT）：是一种抑癌基因，患者肿瘤组织
8、中有WT基因的纯合缺失，正常组织中为杂合子，符合二次突变论。第14页，共83页，编辑于2022年，星期三第一节 遗传性肿瘤和染色体不稳定性综合征第15页，共83页，编辑于2022年，星期三某些AR遗传病患者，存在DNA修复系统的缺陷，因而染色体具有不稳定性，易于断裂而重排。特 点：至少对一种DNA损伤因子有高度敏感性；具有遗传不稳定性和对肿瘤易感性；这类患者易患白血病或其他肿瘤。第16页，共83页，编辑于2022年，星期三 Bloom综合征综合征 1 Fanconi贫血贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病着色性干皮病 4第17页，共83页，编辑于2022
9、年，星期三O临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病一、一、Bloom综合征综合征（Blooms syndrome,BS）第18页，共83页，编辑于2022年，星期三Bloom综合征综合征第19页，共83页，编辑于2022年，星期三Bloom综合征综合征v细细胞胞遗遗传传学学改改变变：染染色色体体易易发发生生断断裂裂和和结结构构畸畸形形，颊颊粘粘膜膜细细胞胞在在分分裂裂间间期期可可见见细细胞胞内内出出现现多多个微核结构。个微核结构。第20页，共83页，编辑
10、于2022年，星期三Bloom综合征综合征v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：姐妹染色体交换率（姐妹染色体交换率（SCE）增高）增高 第21页，共83页，编辑于2022年，星期三v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：四射体存在四射体存在第22页，共83页，编辑于2022年，星期三基因定位于基因定位于15q26.1基因全长基因全长4.5 kb编码产物是编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员解链酶家族成员Bloom综合征综合征vBLM基因基因第23页，共83页，编辑于2022年，星期三二、Fanconi贫血（fanconis anemia,FA）儿童期的骨髓疾病，AR。特 点：-进行性全血细胞减少，又
11、称先天性全血细胞减少症；-生长发育迟缓；-有贫血、易疲乏、易出血和感染等症状；-肿瘤发病率高。第24页，共83页，编辑于2022年，星期三染色体自发断裂率增高，单体断裂、裂隙等畸变多，双着丝粒体、断片、核内复制也常见。约10%患者转变为白血病，且死于本病者比正常人群高约20倍。Fanconi贫血第25页，共83页，编辑于2022年，星期三FA细胞对于一些交联剂如丝裂霉素C等反应敏感；缺少核酸外切酶，因而对用交联剂诱发的交联缺乏修复能力。根据染色体不稳定性的体现以及FA细胞对交联剂敏感性的检测可对该病作出诊断。Fanconi贫血第26页，共83页，编辑于2022年，星期三三、共济失调性毛细血管扩
12、张症 （ataxia telangiectasia,AT）AR，临床特征为小脑性共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。多见于儿童期发病，6岁以后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张。第27页，共83页，编辑于2022年，星期三AT患者对电离辐射敏感，也有较多的染色体断裂。染色体畸变非随机性，常见有14/14易位或其他涉及14号染色体的改变，14q12为断裂热点。致病基因（AT）：11q22共济失调性毛细血管扩张症第28页，共83页，编辑于2022年，星期三四、着色性干皮病四、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外
13、线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。早发性皮肤癌。第29页，共83页，编辑于2022年，星期三着色性干皮病着色性干皮病第30页，共83页，编辑于2022年，星期三着色性干皮病着色性干皮病l 遗传性核酸内切遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复酶缺乏，切除修复缺陷。缺陷。第31页，共83页，编辑于2022年，星期三第二节 染色体异常与肿瘤第32页，共83页，编辑于2022年，星期三染色体异常既是细胞癌变的原因 也是细胞癌变的结果。数目异常数目异常 结构异常结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因细胞内染色
14、体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914Boveri 1914第33页，共83页，编辑于2022年，星期三34 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，但由于各种因素影响，克隆癌细胞克隆癌细胞克隆癌细胞克隆癌细胞核型有不同变化。核型有不同变化。克隆演化（克隆演化（克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution)clone evolution)clone evolution)主导克隆主导克隆 -
15、干系干系(stem line)-(stem line)-众数众数(modal number)(modal number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)(side line)一、数目异常一、数目异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体第34页，共83页，编辑于2022年，星期三数目异常数目异常特 点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间，其中二倍体左右和三倍体到四倍体之间的情况多见。（2）癌性积水：染色体数目波动幅度较大。注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。第35页，共83页，编辑于2022年，星期三第36页，共83页，编辑于2022年，星期三（二）染色体结构异常第37
16、页，共83页，编辑于2022年，星期三特异性标记染色体(marker chromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体（二）染色体结构异常标记染色体第38页，共83页，编辑于2022年，星期三marker chromosome（1）Ph染色体染色体19601960年首先在美国费城年首先在美国费城的的CMLCMLCMLCML患者骨髓和外周血患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色很小的近端着丝粒染色体，小于体，小于G G组
17、染色体。组染色体。被称为被称为PhPh1 1染色体。染色体。第39页，共83页，编辑于2022年，星期三t（9;22）（）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色体染色体 原因：原因：t（9；22）（）（q34；q11）易位）易位 结果导致结果导致9q+和和22q-（Ph1）第40页，共83页，编辑于2022年，星期三意 义：诊断依据：约约95%的的CML病病例中存在例中存在Ph1 染色体染色体；早期诊断依据：Ph1染色体先染色体先于临床症状出现。于临床症状出现。预后判断依据：Ph1阴性阴性CML对治疗反应差，预后不对治疗反应差，预后不佳；佳；（1）Ph1染色体染色体第41
18、页，共83页，编辑于2022年，星期三（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于7575的的BurkittBurkitt淋淋巴瘤。巴瘤。第42页，共83页，编辑于2022年，星期三（2）14q染色体染色体第43页，共83页，编辑于2022年，星期三第44页，共83页，编辑于2022年，星期三三、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。分 类：1、罕见型 2、普通型第45页，共83页，编辑于2022年，星期三脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q
19、32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。第46页，共83页，编辑于2022年，星期三47第三节第三节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础第47页，共83页，编辑于2022年，星期三48 癌基因的发现癌基因的发现19101910年年Rous Rous 发现发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒(RSV-RNARSV-RNA反转录病毒）。反转录病毒）。19701970年年，MartinMartin等等通通过
20、过分分析析野野生生型型RSVRSV和和缺缺失失转转化化能能力力的的变变异异株株病病毒毒基基因因的的差差别别，发发现现细细胞胞的的恶恶性性转转化化与与RSVRSV基基因因组组中中的的一一个个特特定定基因基因SrcSrc相关，命名为相关，命名为V-SrcV-Src。19761976年年BishopBishop证明证明正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-oncogenev-oncogene同源序列同源序列细胞细胞癌基因癌基因c-oncogengc-oncogeng或原癌基因。或原癌基因。8080年代初年代初 Weinberg Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中等
21、几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因的癌基因H-rasH-rasH-rasH-ras。现已发现现已发现100100多种的多种的oncsoncs。第48页，共83页，编辑于2022年，星期三49病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性 转化的基因。转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为称为细胞癌基因细胞癌基因序列上高度同源；序列上高度同源；c-oncc-onc有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含子；无内含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-on
22、cc-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；第49页，共83页，编辑于2022年，星期三50通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-rasH-ras。第50页，共83页，编辑于2022年，星期三51 理解：理解：细胞癌基因细胞癌基因是是细胞正常生长、分化所必细胞正常生长、分化所必需的需的，是生长发育过程中所不可缺少的。，是生长发育过程中所不可缺少的。在发育过程中的一定时间、一定组织中定在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白量的表达，产生生命活动中所必
23、需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于多处于关闭状态关闭状态，即，即不表达或低表达不表达或低表达。一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。恶性转化。第51页，共83页，编辑于2022年，星期三52原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）正常细胞内存在的、正常细胞内存在的、参与细胞生长分参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因
24、化并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。和恶性转化的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态处于活跃表达的状态第52页，共83页，编辑于2022年，星期三蛋白激酶蛋白激酶信号转导蛋白信号转导蛋白生长因子生长因子核内转录因子核内转录因子细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子第53页，共83页，编辑于2022年，星期三蛋白激酶类（蛋白激酶类（protein kinase）v产物均属酪氨酸激酶受体
25、，各种生长因子与相应受体产物均属酪氨酸激酶受体，各种生长因子与相应受体结合，能引起受体酪氨酸激酶活化，引起细胞增殖。结合，能引起受体酪氨酸激酶活化，引起细胞增殖。v C-fms、C-ros、C-trk、C-kit和和C-met等。等。第54页，共83页，编辑于2022年，星期三v产物为生长因子，能与相应细胞生长受体结合产物为生长因子，能与相应细胞生长受体结合并引起细胞的增殖。并引起细胞的增殖。v C-sis，C-int2、C-hst等。等。生长因子类（生长因子类（growth factor）第55页，共83页，编辑于2022年，星期三信号转导蛋白类信号转导蛋白类（single transduc
26、tion protein）v产产物物为为在在细细胞胞内内起起信信号号传传导导作作用用的的G蛋蛋白白类类。生生长长因因子子与与相相应应的的受受体体结结合合后后，通通过过细细胞胞内内系系列列分分子子间间的相互作用，最终把信号传至核内，引起细胞增殖。的相互作用，最终把信号传至核内，引起细胞增殖。vC-ras、C-src、C-abl、C-yes、C-raf、C-mos等。等。第56页，共83页，编辑于2022年，星期三核内转录因子类（核内转录因子类（transcription factor）v产物为产物为DNA结合蛋白，参与基因的表达和复制的结合蛋白，参与基因的表达和复制的调控。调控。vC-mys、C
27、-jun和和C-fos等。等。第57页，共83页，编辑于2022年，星期三程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子可以使细胞不受程序性死亡调节，可以使细胞产生无限增值并容易形成肿瘤。如BCL-2第58页，共83页，编辑于2022年，星期三59癌癌基基因因在在细细胞胞内内的的分分布布第59页，共83页，编辑于2022年，星期三60癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活一些机制被激活,导致基因导致基因表达或过表达表达或过表达,从而使细胞从而使细胞癌变癌变,一般分为一般分为4 4 4 4类类类类:基因扩增基因扩增启动子插入激活启动子插入激活点突变点突变染色体
28、易位或重排染色体易位或重排第60页，共83页，编辑于2022年，星期三611 1 点突变（点突变（point mutationpoint mutation）单个单个碱基突变而改变了碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌编码蛋白质的功能使癌基因激活基因激活.K-ras N-.K-ras N-ras,ras,H-ras H-ras，1212、1313、6161 codon codon突变突变第61页，共83页，编辑于2022年，星期三622 2 基因扩增（基因扩增（gene amplificationgene amplification）细胞学：细胞学：均质染色区均质染色区（HSRHSR）缺少正常深
29、、浅染色区的染色体某缺少正常深、浅染色区的染色体某个节段个节段 双微体双微体（DMDM）染色体区域重复复制形成的许多染色体区域重复复制形成的许多DNA片段片段释放到胞浆中形成分散的、成双的染色体小体。是一对环状、约释放到胞浆中形成分散的、成双的染色体小体。是一对环状、约1Mb长的长的DNA片段；由于没有着丝粒，片段；由于没有着丝粒，DMs随机分配到子代细胞中。随机分配到子代细胞中。分子水平分子水平：基因基因拷贝拷贝倍增。神经母细胞瘤倍增。神经母细胞瘤 N-mycN-myc第62页，共83页，编辑于2022年，星期三双微体双微体第63页，共83页，编辑于2022年，星期三64 3 3 染色体易位
30、，基因重排染色体易位，基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变色体上的位置发生改变,易位到易位到启动子启动子或或增强增强子子附近而被激活附近而被激活,或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成融融合基因合基因.CML t CML t（9 9；2222）9q+9q+和和 22q-22q-（PhPh1 1）BL tBL t（8 8；1414）8q-8q-和和 14q+14q+第64页，共83页，编辑于2022年，星期三65v如如逆逆转转录录病病毒毒感感染染细细胞胞后后，其其基基因因组组两两端端的的长长末末段段重重复复序序列列（LTR）插插
31、入入到到c-onc的的适适当当位位置置，其其启启动动子子可可使使c-onc激激活活，这这是是动动物物细胞细胞c-onc的主要激活方式。的主要激活方式。4、病毒诱导与启动子插入、病毒诱导与启动子插入第65页，共83页，编辑于2022年，星期三66人类肿瘤的代表性癌基因及其分类人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用癌基因活化机制亚细胞定位人类的肿瘤生长因子：PDGF-链sis过度表达细胞外星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGFhst-1过度表达细胞外胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体：（具蛋白质激酶活性）EGFR家族erb-B1过度表达透膜肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等erb-B2扩增透膜乳腺癌，卵巢癌，肺癌
32、，胃癌等erbB-3过度表达透膜乳腺癌csf-1受体fms点突变透膜白血病参与信息转导蛋白质：结合GTPH-ras点突变胞膜内甲状腺癌，膀胱癌等K-ras点突变胞膜内结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras点突变胞膜内白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物c-myc易位核内Burkitt淋巴瘤N-nyc扩增核内神经母细胞瘤，肺小细胞癌L-myc扩增核内肺小细胞癌第66页，共83页，编辑于2022年，星期三67二、肿瘤抑制基因二、肿瘤抑制基因/抑癌基因抑癌基因（Tumor Suppressor Gene Tumor Suppressor Gene，TSGTSG）正常细胞中存在的一类调节细胞生长增
33、殖分化的基因，具有正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。抑制肿瘤细胞增殖作用。抑制肿瘤细胞增殖作用。抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别与原癌基因区别与原癌基因区别与原癌基因区别：原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失突变
34、，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。癌基因。第67页，共83页，编辑于2022年，星期三68TSGTSG研究的途径研究的途径（发现（发现TSGTSG的方法和证据）的方法和证据）细胞融合实验细胞融合实验克隆第一个克隆第一个TSG-RB1TSG-RB1第68页，共83页，编辑于2022年，星期三69细胞融合实验细胞融合实验HarrisHarris（19711971）应用微细胞技术应用微细胞技术将含有一条正常将含有一条正常ChrChr的微细胞与肿瘤细的微细胞与肿瘤细
35、胞融合，可抑制肿胞融合，可抑制肿瘤，这为寻找瘤，这为寻找TSGTSG提提供线索。供线索。第69页，共83页，编辑于2022年，星期三70克隆第一个TSG TSG RB1RB1细胞遗传学证据细胞遗传学证据：19761976年年 对多个对多个RB RB 患者患者ChrChr缺失鉴定，最后确定缺失鉴定，最后确定于于13q1413q14第70页，共83页，编辑于2022年，星期三RB1RB1基因基因分子遗传学证据：分子遗传学证据：19831983年年 Cavanee Cavanee用用13q12-q1413q12-q14片段为探针，经杂交实验确证片段为探针，经杂交实验确证 存在此区域存在此区域存在一个
36、存在一个4.7kb4.7kb的基因的基因19861986年年 Friend Friend 首先分离一首先分离一cDNA cDNA 克隆。克隆。Lee WH Lee WH又克隆了三个重叠又克隆了三个重叠的的cDNAcDNA克隆，进行克隆，进行 RB RB基因测序。基因测序。19881988年年 Su Huang HJ Su Huang HJ用反转录酶为载体将用反转录酶为载体将RBRB导入导入RBRB细胞系，细胞系，基因表达并抑基因表达并抑制肿瘤特征，证实制肿瘤特征，证实RB1RB1是一个是一个TSGTSG。RB1RB1：200kb 200kb长，长，27exons 27exons mRNA 4.
37、7kb mRNA 4.7kb，编码，编码105kd105kd蛋白，蛋白，928928个氨基酸个氨基酸,是一与是一与DNADNA结合的磷酸化蛋白质，结合的磷酸化蛋白质，具有具有-GGAAGTA-GGAAGTA元件，受元件，受p53p53调节。调节。第71页，共83页，编辑于2022年，星期三72RBRB基因基因第一个被第一个被克隆的克隆的TSGTSG第72页，共83页，编辑于2022年，星期三 肿瘤抑制基因及其产物 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 多种肿瘤NF1 1
38、7q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 多种肿瘤APC 5q21 家族性腺瘤息肉DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 第73页，共83页，编辑于2022年，星期三p53基因 基因定位：17p13.1，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。第74页，共83页，编辑于2022年，星期三三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。v整合素整合素v内糖苷酶和内糖苷酶和型胶原酶型胶原酶 第75页，共83页，编辑于2022年，星期三v 金属蛋白酶组织抑制因子基
39、因（金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMPTIMP）v nm23 nm23 肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因。第76页，共83页，编辑于2022年，星期三第五节 肿瘤发生的遗传学说第77页，共83页，编辑于2022年，星期三单克隆起源假说单克隆起源假说1二次突变学说二次突变学说2多步骤损伤学说多步骤损伤学说3第78页，共83页，编辑于2022年，星期三一、单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体-干系，即该肿瘤具有最常见核型的细
40、胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。如：如：慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph1Ph1染色体染色体第79页，共83页，编辑于2022年，星期三vKnudson(1971)二、二次突变理论二、二次突变理论（two mutation theory)第80页，共83页，编辑于2022年，星期三无论是遗传性癌肿还是散发性癌肿的发生均需二次或二次以上的突变。遗传性癌肿：第一次突变发生在生殖细胞，或由亲代遗传而来。第二次突变发生于体细胞中，从而使细胞癌变。散发性癌肿：两次突变均发生在体细胞中。第81页，共83页，编辑于2022年，星期三三、多步骤损
41、伤学说(multistep lesion theory)大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和（或）抑制基因的失活有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。第82页，共83页，编辑于2022年，星期三83癌发生的多阶段模式学说癌发生的多阶段模式学说 结肠癌发生演进分子模型结肠癌发生演进分子模型 突变突变 突变突变 突变突变 ras ras p p 转移转移 甲基化甲基化 突变突变 相关基因相关基因 （5q5q5q5q）（12p12p12p12p）（18q18q18q18q）（17p17p17p17p）结肠腺结肠腺 早期腺瘤中期腺瘤早期腺瘤中期腺瘤 晚期腺瘤晚期腺瘤 结肠癌结肠癌 转移转移 上皮增生上皮增生 1cm1cm1cm无灶无灶 1cm1cm有灶有灶 恶性肿瘤的发生过程中，恶性肿瘤的发生过程中，环境因素环境因素的作用也不可忽视。一的作用也不可忽视。一些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。第83页，共83页，编辑于2022年，星期三