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1、关于人类疾病动物模型关于人类疾病动物模型第一页，讲稿共九十页哦第四章 人类疾病动物模型n n 培训内容培训内容 1 1动物模型概述、分类动物模型概述、分类2 2遗传型动物疾病模型及其品系介绍遗传型动物疾病模型及其品系介绍3 3常用动物模型的复制方法常用动物模型的复制方法4 4动物模型的评价动物模型的评价n n 培训目标培训目标 n n1 1掌握人类疾病动物模型的概念、意义、复制原则，选择遗传型动物疾病模型的掌握人类疾病动物模型的概念、意义、复制原则，选择遗传型动物疾病模型的方法方法n n2 2熟悉自发性疾病动物模型和诱发性疾病动物模型的概念、复制方法和熟悉自发性疾病动物模型和诱发性疾病动物模型
2、的概念、复制方法和特点；转基因动物的基本原理、基本方法特点；转基因动物的基本原理、基本方法n n3 3了解人类疾病动物模型的分类；自发性疾病动物模型、诱发性疾病动物模了解人类疾病动物模型的分类；自发性疾病动物模型、诱发性疾病动物模型的主要特征和主要用途；中医证候动物模型研究内容、研究概况、研究方型的主要特征和主要用途；中医证候动物模型研究内容、研究概况、研究方法；转基因动物在医学研究中的应用法；转基因动物在医学研究中的应用第二页，讲稿共九十页哦第一节 概述n n一、一、人类疾病动物模型定义（定义（12题）题）n n 人类疾病动物模型人类疾病动物模型(Animal models of human
3、 diseases）是指）是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。第三页，讲稿共九十页哦二二.人类疾病动物模型意义（人类疾病动物模型意义（12题）题）n n1.避免人体实验造成的危害。n n2.可研究平时不易见到的疾病.n n3.可提供发病率低,潜伏期和病程长的疾病动物模型.n n4.克服复杂因素，增加方法学上的可比性。n n5.简化实验操作，样品收集方便，结果易于分析。n n6.有利于更全面地认识疾病的本质。第四页，讲稿共九十页哦二、模型的设计原则二、模型的设计原则 n n1.相似性n n2.重复性n n3.可靠性n n4.适用性和可控性n n5.易行性和经济性 第
4、五页，讲稿共九十页哦三、动物模型的分类三、动物模型的分类n n按产生原因分 n n按模型种类分 n n按系统范围分 n n按中医药体系分类 第六页，讲稿共九十页哦1.按产生原因分按产生原因分(13题）题）n n(1)(1)诱发性动物模型诱发性动物模型（experimental animal modelexperimental animal model）n n通通过过使使用用物物理理、化化学学、生生物物因因素素，复复合合致致病病因因素素作作用用于于动动物物，造造成成动动物物组组织织，器器官官或或全全身身一一定定的的损损害害出出现现某某些些类类似似人人类类疾疾病病时时而而出出现现的的功功能能，代代
5、谢谢或或形形态态结结构构方方面面的的病变。病变。n n 优优点点：制制作作方方法法简简便便，实实验验条条件件比比较较简简单单，其其他他因因素素容容易易控控制制，短短时间内可大量复制。时间内可大量复制。n n缺缺点点：诱诱发发的的疾疾病病模模型型与与自自然然产产生生的的疾疾病病在在某某些些方方面面有有所所不不同同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。n n近交系、突变系。近交系、突变系。n n(3)(3)抗疾病动物模型抗疾病动物模型n n(4)(4)生物医学动物模型生物医学动物模型第七页，讲稿共九十页哦(2)自发性动物模型自发性动物模型（spontan
6、eous spontaneous animal modelanimal model）n n实实验验动动物物未未经经任任何何人人工工处处置置,在在自自然然条条件件下下自自发发产产生生或或由由于于基基因因突变的异常表现通过遗传育种手段保留下来的动物模型突变的异常表现通过遗传育种手段保留下来的动物模型.优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病
7、机制自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。有差异。自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型的开发。研究上得到了广泛应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型的开发。如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童碳水化合物、氨基酸代谢失调相如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童碳水化合物、氨基酸代谢失调相似的猫；自发性高血压和脑中风大鼠；青光眼兔；自发性糖尿病地鼠；肥胖症小似的猫；自发性高血压和脑中风大鼠；青
8、光眼兔；自发性糖尿病地鼠；肥胖症小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。第八页，讲稿共九十页哦3 3、抗疾病型动物模型（、抗疾病型动物模型（negative animal negative animal modelmodel）是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方地鼠东方地鼠东方地鼠东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染却不能
9、复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究和抗病的研究。第九页，讲稿共九十页哦4 4、生物医学动物模型（、生物医学动物模型（biomedical biomedical animal modelanimal model）是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾病相似是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的脑基底如沙鼠缺乏完整的脑基底WillisWillis动脉环，动脉环后动脉环，动脉环后交通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血交通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型模型 鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用鹿的正常
10、红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰刀形红细胞贫血研究。于镰刀形红细胞贫血研究。第十页，讲稿共九十页哦2.按模型种类分按模型种类分n n(1)整体动物n n(2)离体器官和组织n n(3)细胞株n n(4)数学模型 第十一页，讲稿共九十页哦3.按系统范围分按系统范围分 n n(1)(1)疾病的基本病理过程动物模型疾病的基本病理过程动物模型 各种疾病共同性的一些病理变化过程模型各种疾病共同性的一些病理变化过程模型 是是指指致致病病因因素素在在一一定定条条件件下下作作用用于于动动物物后后，所所出出现现的的共共同同性性的的功功能能、代代谢谢和和形形态态结结构构某某些些改改变变的的动动物物模模型型。这这
11、种种动动物物模模型型的的致致病病因因素素不不是是某某种种疾疾病病所所特特有有的的，而而是各种疾病都可能共同发生的。是各种疾病都可能共同发生的。如炎症、发热、休克等如炎症、发热、休克等是研究疾病机理和药物筛选理想的方法。是研究疾病机理和药物筛选理想的方法。n n(2)(2)各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型 与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型第十二页，讲稿共九十页哦.按中医药体系分类按中医药体系分类 n n中医证候动物模型中医证候动物模型n n阴虚、阳虚，气虚、血虚，脾虚、肾虚、厥脱症 等n已形成独特的较完整的体系。如独特的理论体系“辨证论治”；独特的
12、评价标准：证、病、症；独特的认识特色：审证求因。第十三页，讲稿共九十页哦第二节第二节 医学实验中常用自发性疾病动物模型医学实验中常用自发性疾病动物模型1 1、自发性高血压动物模型、自发性高血压动物模型2 2、自发性糖尿病动物模型、自发性糖尿病动物模型 3 3、自发性肿瘤动物模型、自发性肿瘤动物模型 4 4、免疫缺陷动物、免疫缺陷动物5 5、自发性小鼠系统性红斑狼疮模型、自发性小鼠系统性红斑狼疮模型第十四页，讲稿共九十页哦一、自发性高血压动物模型（14题）题）有有8 8个品系的遗传性高血压大鼠个品系的遗传性高血压大鼠:遗传性高血压品系（遗传性高血压品系（GHGH）自发性高血压品系（自发性高血压品
13、系（SHRSHR）中风型高血压品系（中风型高血压品系（SHR/SPSHR/SP）盐敏感品系（盐敏感品系（DSDS）米兰种高血压品系（米兰种高血压品系（MHSMHS）MunsterMunster品系（品系（SHMSHM）SabraSabra高血压品系（高血压品系（SBHSBH）LyonLyon高血压品系（高血压品系（LH）第十五页，讲稿共九十页哦n n此类动物模型与人类高血压的相似之处：此类动物模型与人类高血压的相似之处：n n由遗传因素产生；由遗传因素产生；n n高血压早期无明显器官病变；高血压早期无明显器官病变；n n血压随鼠龄增长而增加；血压随鼠龄增长而增加；n n血管总外周阻力明显升高；
14、血管总外周阻力明显升高；n n随着疾病发展可出现心、脑、肾等并发症，使用降随着疾病发展可出现心、脑、肾等并发症，使用降压药等治疗措施可以预防和减轻疾病进展和并发症的压药等治疗措施可以预防和减轻疾病进展和并发症的发生；发生；n n应激和高盐饮食等因素可加速高血压的发展并加重并应激和高盐饮食等因素可加速高血压的发展并加重并发症。发症。第十六页，讲稿共九十页哦n n主要差异在于：n n1 1、它是通过选择性繁殖得到的，与人类发病有一、它是通过选择性繁殖得到的，与人类发病有一定区别；定区别；n n2 2、甲状腺和免疫功能存在异常。、甲状腺和免疫功能存在异常。n n3 3、目前国内品系不全，使用多、目前
15、国内品系不全，使用多SHRSHR、DSDS和和MHSMHS已有多已有多家单位进行饲养繁殖。家单位进行饲养繁殖。第十七页，讲稿共九十页哦高血压高血压:SHR,WKYn n症状:有许多亚系,生育,寿命均正常.体重增长率较WKY差,老龄前外观无差异.寿命:430d,550d血压早期即有差异,并引发各种临床症状.SHR:2月前:150mmHg以上,45月180210WKY:成年135mmHg,123mmHg第十八页，讲稿共九十页哦n n发病时,末梢动脉变狭窄,弯曲,心脏渐渐肥大.以心重与体重比率增加为显著(以左心房为显著).n n肼酞嗪或甲基多巴加入饮水,可预防高血压发生.n n应用:病态与人原发性高
16、血压极为相似.发病率近100%.常用于发病机制,预防,治疗和诊断等.与其它特性大鼠杂交:第十九页，讲稿共九十页哦二、自发性糖尿病动物模型二、自发性糖尿病动物模型 n n自发性糖尿病模型自发性糖尿病模型自发性糖尿病模型自发性糖尿病模型n nNODNODNODNOD小鼠小鼠小鼠小鼠:1:1:1:1型型型型n nBBBBBBBB大鼠：大鼠：大鼠：大鼠：1 1 1 1型型型型n nob/obob/obob/obob/ob小鼠：小鼠：小鼠：小鼠：2 2 2 2型型型型n nKKKKKKKK糖尿病小鼠：糖尿病小鼠：糖尿病小鼠：糖尿病小鼠：2 2 2 2型型型型n ndbdbdbdb小鼠：小鼠：小鼠：小鼠：
17、2 2 2 2型型型型n nGKGKGKGK大鼠：大鼠：大鼠：大鼠：2 2 2 2型型型型第二十页，讲稿共九十页哦1 1、原发性糖尿病原发性糖尿病BB Wistar大鼠大鼠n n是是I I型糖尿病的良好模型。其发病与自身免疫性毁坏胰岛型糖尿病的良好模型。其发病与自身免疫性毁坏胰岛细胞引发胰腺炎和胰岛素缺细胞引发胰腺炎和胰岛素缺乏有关。大鼠通常在乏有关。大鼠通常在6060120120日龄时发病，数天后就出现严重的高血糖、低胰岛素日龄时发病，数天后就出现严重的高血糖、低胰岛素和酮血症。给予免疫抑制剂、切除新生鼠胸腺等方法可预防糖尿病的发生，说明和酮血症。给予免疫抑制剂、切除新生鼠胸腺等方法可预防糖
18、尿病的发生，说明自身免疫参与发病过程。自身免疫参与发病过程。n n类似年轻型（类似年轻型（I I型）糖尿病型）糖尿病.n n多基因遗传多基因遗传,起病突然起病突然,58123,58123日龄发病日龄发病.体重减轻，高血糖，胰体重减轻，高血糖，胰岛素缺乏岛素缺乏n n尸检尸检:胰岛区有淋巴细胞浸润胰岛炎，胰岛区有淋巴细胞浸润胰岛炎，-细胞颗粒丧失与坏死，细胞颗粒丧失与坏死，胰岛变小，基本由胰岛变小，基本由-细胞组成。细胞组成。n n慢性非胰岛素依赖性慢性非胰岛素依赖性:n n应用应用:研究发病的遗传研究发病的遗传,环境因素环境因素,-C-C损害免疫学因素，病态损害免疫学因素，病态,治疗等治疗等.
19、第二十一页，讲稿共九十页哦2 2、NODNOD小鼠小鼠n n小鼠是小鼠是I I型糖尿病的良好模型。发病初期就表现出高血型糖尿病的良好模型。发病初期就表现出高血糖、尿糖，多饮、多尿，消瘦，胰岛素低下等症状。如糖、尿糖，多饮、多尿，消瘦，胰岛素低下等症状。如果没有外源胰岛素治疗，果没有外源胰岛素治疗，1 12 2个月死亡，通常死于酮个月死亡，通常死于酮血症。免疫系统在糖尿病的发生和发展中起重要作血症。免疫系统在糖尿病的发生和发展中起重要作用，用，细胞损伤继发于自身免疫过程，引起低胰岛细胞损伤继发于自身免疫过程，引起低胰岛素血症。雌性素血症。雌性NODNOD小鼠的发病率小鼠的发病率显著高于雄性，且发
20、显著高于雄性，且发病早病早。第二十二页，讲稿共九十页哦3.KK3.KK小鼠小鼠n n是糖尿病典型的多基因疾病动物模型。表现是糖尿病典型的多基因疾病动物模型。表现型糖尿型糖尿病特征。具有高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等病特征。具有高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等症状。如果将黄色肥胖基因导入症状。如果将黄色肥胖基因导入KKKK小鼠，其肥胖和糖尿小鼠，其肥胖和糖尿病症状更为明显。病症状更为明显。n n病理病理:正常饲养正常饲养,很少出现尿糖或高血糖症很少出现尿糖或高血糖症.n n耐糖试验耐糖试验:糖尿性状糖尿性状(非肥胖型非肥胖型)n n喂高能饲料喂高能饲料,或给予金硫葡萄糖或给予金硫葡萄糖
21、,或导入肥胖基因或导入肥胖基因,则出现肥则出现肥胖症胖症.常伴有高胰岛素血症的高血糖症常伴有高胰岛素血症的高血糖症(肥胖肥胖KKKK小鼠小鼠).).糖糖尿病变化与成年人相似尿病变化与成年人相似.n n肾小球系膜细胞増生肾小球系膜细胞増生,基底膜肥厚基底膜肥厚.第二十三页，讲稿共九十页哦4 4、dbdb小鼠小鼠n n是近交系是近交系C57BL/KSC57BL/KS小鼠单隐性基因突变后培育出来。小鼠单隐性基因突变后培育出来。具有肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、具有肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等特征，其表现类似于人类的高甘油三酯血症等特征，其表现类似于人类的型型糖尿
22、病。糖尿病。第二十四页，讲稿共九十页哦5 5、ob/obob/ob小鼠小鼠n n为为型糖尿病模型。纯合子动物表现肥胖、高血糖和型糖尿病模型。纯合子动物表现肥胖、高血糖和高胰岛素血症。该小鼠因高胰岛素血症。该小鼠因Leptin(obLeptin(ob基因产物基因产物)缺乏而缺乏而引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。第二十五页，讲稿共九十页哦6.GK6.GK大鼠大鼠n n该鼠由该鼠由GotoGoto等等19751975年通过对年通过对WistarWistar进行口服葡萄糖耐进行口
23、服葡萄糖耐量试验并筛选高血糖的个体进行培育而来。表现为胰量试验并筛选高血糖的个体进行培育而来。表现为胰岛素分泌不全、胰岛素抵抗、胰岛纤维化、非肥胖等岛素分泌不全、胰岛素抵抗、胰岛纤维化、非肥胖等典型典型型糖尿病特征。大鼠在长期糖尿病后会出现型糖尿病特征。大鼠在长期糖尿病后会出现各种并发症，如肾病和神经系统疾病各种并发症，如肾病和神经系统疾病第二十六页，讲稿共九十页哦三、自发性肿瘤动物模型n n1、自发性乳腺肿瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺肿瘤发生率最高，达99100；A系经产雌鼠乳腺肿瘤发生率约为6080n n参照Dunn分类，小鼠乳腺肿瘤分为A、B、C三型：A型为典型乳腺腺瘤。B型
24、包括乳头状囊腺瘤、单纯瘤及导管内瘤等。C型又称纤维瘤和腺纤维瘤。第二十七页，讲稿共九十页哦n n2、自发性肺肿瘤：小鼠自发性肺肿瘤主要见于18月龄以上的A系、SWR系小鼠其肺自发瘤发生率分别达90和80。经产PRA小鼠发生率也很高（77）。n n病理学类型主要是腺瘤，有良性和恶性之分。第二十八页，讲稿共九十页哦n n3 3、自发性肝肿瘤、自发性肝肿瘤 ：自发性肝肿瘤多见于小鼠小鼠自发性：自发性肝肿瘤多见于小鼠小鼠自发性肝肿瘤常见于肝细胞，胆管细胞肿瘤罕见。肝肿瘤常见于肝细胞，胆管细胞肿瘤罕见。1414月龄以上雄月龄以上雄性性C3HfC3Hf系、系、C3HC3H系及系及C3H/HeC3H/He小
25、鼠发生率分别为小鼠发生率分别为72%72%、85%85%和和80%80%左右，左右，CBA/JCBA/J雄鼠发病率为雄鼠发病率为65%65%，而，而C57BL/6JC57BL/6J、A/JA/J等品系则等品系则为肝脏肿瘤低发病系。为肝脏肿瘤低发病系。n n4 4、小鼠白血病：、小鼠白血病：C C5858、AKR AKR、AfbAfb等品系小鼠的白血病多发，等品系小鼠的白血病多发，8 89 9月龄的月龄的AKRAKR小鼠白血病发生率高达小鼠白血病发生率高达80809090。形成的。形成的白血病以淋巴细胞性白血病为主。白血病以淋巴细胞性白血病为主。n n5 5、自发性卵巢肿瘤、自发性卵巢肿瘤 ：B
26、ALB/cBALB/c、C3HC3H系小鼠均为卵巢瘤高发品系小鼠均为卵巢瘤高发品系，其中系，其中BALB/cBALB/c生产雌鼠发病率为生产雌鼠发病率为75.8%75.8%；C3HC3H系中系中 C3HeB/Fe 19C3HeB/Fe 19月龄生产雌鼠发病率为月龄生产雌鼠发病率为64%64%，育成雌鼠为，育成雌鼠为22%22%；C3HeB/DeC3HeB/De亚系亚系2424月龄未生育雌鼠发病率为月龄未生育雌鼠发病率为47%47%，2121月龄生育雌月龄生育雌鼠为鼠为37%37%，多产者为，多产者为29%29%。第二十九页，讲稿共九十页哦n n（2）其它动物自发瘤n n1、大鼠内分泌肿瘤和恶性
27、淋巴瘤，跟品系和年龄有关。n n2、金黄仓鼠是实验性肿瘤研究中常用的一种动物，自发瘤发生率的（0.517），主要发生于神经系统和膀胱以外的组织和器官。n n3、兔类自发瘤发生率很低，仅为0.82.6，以乳头状瘤和子宫腺瘤最为常见。第三十页，讲稿共九十页哦n n4、两栖类自发瘤：以蛙的实验性肿瘤最常用。如豹蛙肾肿瘤（发生率约2.7）n n5、鸟类的自发性肿瘤也比较常见，特别是鸡肿瘤最常见，发身率约1020，且多属恶性，以肌原性肉瘤和白血病为多。如发生上皮源性肿瘤，则几乎均为鳞状上皮瘤。第三十一页，讲稿共九十页哦四四.免疫缺陷动物免疫缺陷动物n n1.概念：由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或
28、多种免疫系统组成成分缺陷的动物。n n2.分类：淋巴细胞、淋巴细胞、细胞功能缺陷动物，联合免疫缺陷动物，获得性免疫缺陷动物。第三十二页，讲稿共九十页哦(一一).裸小鼠裸小鼠:n n先天性无胸腺,无毛n n隐性突变基因在11号染色体上n n一个基因两种表现n n已导入到不同的遗传背景n n体液免疫正常第三十三页，讲稿共九十页哦第三十四页，讲稿共九十页哦1.生物遗传特点生物遗传特点n n(1)无毛：毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛n n(2)寿命短,死亡率高n n(3)发育不良,新生鼠生长明显迟缓n n(4)繁殖能力差:nu/+nu/nun n(5)有肝脏疾病第三十五页，讲稿共九十页哦2.免疫学
29、特征免疫学特征n n(1)先天性胸腺缺失：仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮。故不能分泌胸腺素，不能使T细胞正常分化n n(2)胸腺依存免疫功能(T细胞)丧失n n(3)B细胞生理功能正常,T细胞依存性B细胞功能底下.n n(4)巨噬细胞活性比对照组(nu/+)高n n(5)NK细胞在弱阳性细胞中可能有T前驱细胞第三十六页，讲稿共九十页哦3.应用应用n n(1)微生物n n(2)免疫学n n(3)寄生虫n n(4)遗传学n n(5)临床医学:肿瘤学,皮肤病,异种移植第三十七页，讲稿共九十页哦(二二).裸大鼠裸大鼠n n一般特征与裸小鼠相似n n躯干部仍有稀少被毛n n易患呼吸道疾病第三十八页，讲稿共
30、九十页哦（三）（三）B B淋巴细胞缺陷动物（淋巴细胞缺陷动物（性连锁免疫缺陷性连锁免疫缺陷小鼠小鼠(XID）n nB淋巴细胞缺陷,xid基因位于X性染色体上n n起源于CBA/N品系n n临床表现:免疫球蛋白缺失,无丙种球蛋白,细胞免疫正常,体液免疫异常n n血清中IgM,IgG3 3底下n nxid/xid,xid/Y对II型抗原无体液免疫反应,对B细胞分裂素缺乏反应（非胸腺依赖性抗原如葡聚糖、肺炎非胸腺依赖性抗原如葡聚糖、肺炎球菌脂多糖以及双链球菌脂多糖以及双链DNADNA等没有反应）。等没有反应）。第三十九页，讲稿共九十页哦(四四)Beige小鼠小鼠 n nNK细胞活性缺陷（由于细胞溶解
31、作用的识别过程受损由于细胞溶解作用的识别过程受损伤所致。伤所致。）n n隐性突变基因bg位于第13号染色体上n n纯合体小鼠bg/bg:被毛完整,毛色变浅.粒细胞趋化性和杀菌活性降低,溶酶体功能缺陷,对各种病原因子较敏感n n繁殖方式:纯合子第四十页，讲稿共九十页哦(五五)严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠小鼠n n1.SCID1.SCID小鼠小鼠n nC.BC.B-1717近交系小鼠近交系小鼠n n隐性突变基因隐性突变基因scidscid在在1616号染色体上号染色体上.n n所有所有T T和和B B淋巴细胞功能测试均为阴性，对外源性抗原无细胞免疫及抗体反应，体内缺淋巴细胞功能
32、测试均为阴性，对外源性抗原无细胞免疫及抗体反应，体内缺乏携带前乏携带前B B细胞、细胞、B B细胞和细胞和T T细胞表面标志的细胞。但是，其非淋巴性造血细胞分化不受细胞表面标志的细胞。但是，其非淋巴性造血细胞分化不受突变基因的影响，巨噬细胞、粒细胞、巨核细胞、红细胞等呈正常状态。突变基因的影响，巨噬细胞、粒细胞、巨核细胞、红细胞等呈正常状态。n nT,BT,B细胞大大减少细胞大大减少.临床表现为低球蛋白血症临床表现为低球蛋白血症,低淋巴细胞血症低淋巴细胞血症.n n细胞和体液免疫功能均缺失细胞和体液免疫功能均缺失,但巨噬细胞和但巨噬细胞和NKNK细胞功能未受影响细胞功能未受影响.n n有渗漏现
33、象有渗漏现象:主要与主要与DNADNA修复修复,抗原刺激抗原刺激,年龄品系年龄品系,饲养环境有关饲养环境有关.n n饲养繁殖饲养繁殖:SPF:SPF环境环境,两性均可生育两性均可生育,每胎产子每胎产子3535只只第四十一页，讲稿共九十页哦2.Motheaten2.Motheaten小鼠小鼠MotheatenMotheaten小鼠突变基因（小鼠突变基因（meme）位于第）位于第6 6对染色体上，出生后对染色体上，出生后2 h2 h内内即可出现皮肤脓肿，有严重联合免疫缺陷，表现为对胸腺依赖和不依即可出现皮肤脓肿，有严重联合免疫缺陷，表现为对胸腺依赖和不依赖抗原均无反应。对赖抗原均无反应。对T T、
34、B B细胞分裂素的增殖反应严重受损，细胞毒细胞分裂素的增殖反应严重受损，细胞毒和和NKNK细胞活性减低。细胞活性减低。第四十二页，讲稿共九十页哦（六）（六）T T、B B、NKNK细胞功能三联免疫缺陷小鼠细胞功能三联免疫缺陷小鼠n n国外将分布于国外将分布于3 3种小鼠的种小鼠的3 3个隐性突变基因即个隐性突变基因即NKNK细胞缺陷的细胞缺陷的beigebeige基基因、因、T T细胞缺陷的细胞缺陷的nunu基因以及基因以及B B细胞缺陷的细胞缺陷的xidxid基因经过杂交、筛基因经过杂交、筛选并导入，育成了选并导入，育成了T T、B B、NKNK细胞三联免疫缺陷的细胞三联免疫缺陷的beige
35、-nude-beige-nude-xidxid小鼠（小鼠（BNXBNX小鼠）。小鼠）。第四十三页，讲稿共九十页哦第四十四页，讲稿共九十页哦五、自发性小鼠系统性红斑狼疮（五、自发性小鼠系统性红斑狼疮（SLESLE）模型）模型n n现国内常用的自发性小鼠系统性红斑狼疮（现国内常用的自发性小鼠系统性红斑狼疮（SLESLE）有）有NZB/WNZB/W（杂（杂交交1 1代）小鼠、代）小鼠、BXSBBXSB小鼠及小鼠及MRL/lprMRL/lpr小鼠三个品系。小鼠三个品系。1 1、NZB/WNZB/W小鼠是由黑色的小鼠是由黑色的NZBNZB小鼠与白色小鼠与白色NZWNZW小鼠杂交产生的杂交小鼠杂交产生的杂
36、交1 1代鼠，代鼠，NZB/WNZB/W小鼠雌性发生小鼠雌性发生SLESLE样表现较早，半数病死率月龄为样表现较早，半数病死率月龄为8 8个月，雄性发病晚，为个月，雄性发病晚，为1515个月。个月。2 2、BXSBBXSB小鼠是由米黄色雄性小鼠是由米黄色雄性SB/LeSB/Le小鼠与黑色雌性小鼠与黑色雌性C57BL/6JC57BL/6J小鼠小鼠杂交而来，因为杂交而来，因为Y Y染色体上有加重自身免疫的基因位点，故雄鼠染色体上有加重自身免疫的基因位点，故雄鼠发病早且重，其半数病死率为发病早且重，其半数病死率为5.55.5个月，雌鼠发病晚，半数病个月，雌鼠发病晚，半数病死率为死率为2020个月。个
37、月。3 3、MRL/lprMRL/lpr小鼠的遗传背景较复杂，其基因组成小鼠的遗传背景较复杂，其基因组成75%75%来源于来源于LGLG小鼠，小鼠，13%13%来源于来源于AKPAKP小鼠，小鼠，12%12%来源于来源于 C3HC3H小鼠，小鼠，0.3%0.3%来源于来源于C57BL/6C57BL/6小小鼠，鼠，lprlpr为淋巴细胞增殖（为淋巴细胞增殖（1ymphoid proliferation1ymphoid proliferation）基因的）基因的缩写，本品系小鼠无论雌雄，均发病较早，半数病死率为缩写，本品系小鼠无论雌雄，均发病较早，半数病死率为4.54.5个月。个月。这些自发性小鼠
38、这些自发性小鼠SLESLE模型不足之处在于模型不足之处在于SlESlE发病均较晚，周期发病均较晚，周期长，不容易控制实验过程长，不容易控制实验过程 第四十五页，讲稿共九十页哦第三节第三节 医学实验中常用诱发性疾病动物模型医学实验中常用诱发性疾病动物模型一、心血管系统疾病动物模型一、心血管系统疾病动物模型一、心血管系统疾病动物模型一、心血管系统疾病动物模型二、消化系统疾动物模型性二、消化系统疾动物模型性二、消化系统疾动物模型性二、消化系统疾动物模型性三、呼吸系统疾病动物模型三、呼吸系统疾病动物模型三、呼吸系统疾病动物模型三、呼吸系统疾病动物模型四、泌尿系统疾病动物模型四、泌尿系统疾病动物模型四、
39、泌尿系统疾病动物模型四、泌尿系统疾病动物模型五、内分泌疾病动物模型五、内分泌疾病动物模型五、内分泌疾病动物模型五、内分泌疾病动物模型六、血液系统疾病动物模型六、血液系统疾病动物模型六、血液系统疾病动物模型六、血液系统疾病动物模型 七、神经系统疾病动物模型七、神经系统疾病动物模型七、神经系统疾病动物模型七、神经系统疾病动物模型八、诱发性肿瘤动物模型八、诱发性肿瘤动物模型八、诱发性肿瘤动物模型八、诱发性肿瘤动物模型 第四十六页，讲稿共九十页哦一、心血管系统疾病动物模型一、心血管系统疾病动物模型 n n1 1、心肌炎动物模型：柯萨奇病毒感染引起的小鼠心肌炎模型、心肌炎动物模型：柯萨奇病毒感染引起的小
40、鼠心肌炎模型 n n2 2、心肌梗死动物模型：结扎冠状动脉左前降支所致的急性心肌、心肌梗死动物模型：结扎冠状动脉左前降支所致的急性心肌梗塞模型梗塞模型n n3 3、高血压动物模型、高血压动物模型 （1 1）结扎肾动脉肾血管性高血压模型）结扎肾动脉肾血管性高血压模型 （2 2）应激性高血压模型）应激性高血压模型 n n4 4、动脉粥样硬化动物模型、动脉粥样硬化动物模型 （1 1）高脂高胆固醇饲料致兔动脉粥样硬化动物模型）高脂高胆固醇饲料致兔动脉粥样硬化动物模型（2 2）高脂）高脂+内皮损伤致小型猪颈动脉粥样硬化模型内皮损伤致小型猪颈动脉粥样硬化模型 第四十七页，讲稿共九十页哦二、消化系统疾动物模
41、型性二、消化系统疾动物模型性n n1 1、急性胃溃疡动物模型、急性胃溃疡动物模型 n n2 2、脂肪肝动物模型、脂肪肝动物模型（1 1）高脂饲料诱发脂肪肝模型）高脂饲料诱发脂肪肝模型 （2 2）乙醇性肝病动物模型）乙醇性肝病动物模型n n3 3、肝纤维化动物模型、肝纤维化动物模型（1 1）四氯化碳诱发肝纤维化动物模型）四氯化碳诱发肝纤维化动物模型 （2 2）硫代乙酰胺（）硫代乙酰胺（TAATAA）诱发肝纤维化模型）诱发肝纤维化模型n n4 4、肝硬化动物模型、肝硬化动物模型第四十八页，讲稿共九十页哦三、呼吸系统疾病动物模型三、呼吸系统疾病动物模型n n1 1、哮喘动物模型、哮喘动物模型（1 1
42、）卵白蛋白激发豚鼠哮喘动物模型卵白蛋白激发豚鼠哮喘动物模型（2 2）卵白蛋白激发大鼠哮喘动物模型）卵白蛋白激发大鼠哮喘动物模型n n 2 2、慢性阻塞性肺病动物模型、慢性阻塞性肺病动物模型n n3 3、肺纤维化动物模型、肺纤维化动物模型 第四十九页，讲稿共九十页哦四、泌尿系统疾病动物模型四、泌尿系统疾病动物模型n n1 1、肾小球肾炎动物模型、肾小球肾炎动物模型n n2 2、肾代谢紊乱动物模型、肾代谢紊乱动物模型（1 1）高血肌酐动物模型）高血肌酐动物模型（2 2）糖尿病肾病动物模型）糖尿病肾病动物模型n n3 3、肾功能衰竭动物模型、肾功能衰竭动物模型 第五十页，讲稿共九十页哦五、内分泌疾病
43、动物模型五、内分泌疾病动物模型n n1 1诱发性糖尿病动物模型诱发性糖尿病动物模型（1 1）脂肪乳加四氧嘧啶诱发大鼠糖尿病模型）脂肪乳加四氧嘧啶诱发大鼠糖尿病模型（2 2）链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病模型）链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病模型 ：1 1型为主，采用微量加型为主，采用微量加高脂可诱发高脂可诱发2 2型型n n2 2甲状腺疾病动物模型甲状腺疾病动物模型n n3 3银屑病动物模型银屑病动物模型第五十一页，讲稿共九十页哦六、血液系统疾病动物模型六、血液系统疾病动物模型n n1 1再生障碍性贫血动物模型再生障碍性贫血动物模型免疫介导法免疫介导法 、射线损伤法等、射线损伤法等n n2 2急性白血病动物
44、模型急性白血病动物模型第五十二页，讲稿共九十页哦七、神经系统疾病动物模型七、神经系统疾病动物模型n n1 1脑缺血动物模型脑缺血动物模型n n（1 1）大鼠局灶性脑缺血动物模型：线栓法）大鼠局灶性脑缺血动物模型：线栓法 n n（2 2）全脑缺血动物模型）全脑缺血动物模型 n n2 2老年痴呆症动物模型：老年痴呆症动物模型：D-D-半乳糖损害模型半乳糖损害模型 n n3 3癫痫动物模型癫痫动物模型n n4 4帕金森病动物模型帕金森病动物模型第五十三页，讲稿共九十页哦八、诱发性肿瘤模型八、诱发性肿瘤模型八、诱发性肿瘤模型八、诱发性肿瘤模型 诱发性肿瘤模型是使用致癌因素诱发性肿瘤模型是使用致癌因素(
45、Carcinogens)(Carcinogens)在实验条件下在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性致癌因诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高增殖活性，素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高增殖活性，形成肿瘤。形成肿瘤。外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌物，其外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌物，其中化学性致癌物中化学性致癌物(Chemical carcinogens)(Chemical carcinogens)，最常见化学性致癌物，最常见化学性致癌物(Chemical carcinogens
46、)(Chemical carcinogens)苯并芘（苯并芘（benzpy renebenzpy rene）甲基胆蒽（甲基胆蒽（MCMC）联苯胺（联苯胺（benzidine benzidine）亚硝胺类（亚硝胺类（nitrosamine nitrosamine）黄曲霉素类（黄曲霉素类（aflatoxinaflatoxin第五十四页，讲稿共九十页哦 物理性方法主要是放射性物质致瘤，用放射线照射或局物理性方法主要是放射性物质致瘤，用放射线照射或局部注射放射性同位素。部注射放射性同位素。生物学方法是用能诱发动物肿瘤的病毒致癌，如：小鼠生物学方法是用能诱发动物肿瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（白血病
47、病毒（Murine leukovirusMurine leukovirus，MLVMLV），），RousRous鸡肉瘤病毒，鸡肉瘤病毒，SV40SV40病毒。以及用转基因的方法诱发动物产生肿瘤，可根据病毒。以及用转基因的方法诱发动物产生肿瘤，可根据启动子类型的不同选择不同的发瘤器官，如用乳球蛋白启动启动子类型的不同选择不同的发瘤器官，如用乳球蛋白启动子的子的SV40TSV40T抗原的转基因小鼠，可诱发乳腺癌或胰腺癌。抗原的转基因小鼠，可诱发乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1MMTV-Wnt-1转基因小鼠高发乳腺癌转基因小鼠高发乳腺癌第五十五页，讲稿共九十页哦n n用于诱发实验性肿瘤的动物种类
48、很多，用于诱发实验性肿瘤的动物种类很多，以啮齿动物的使用最多、应用最广，以啮齿动物的使用最多、应用最广，包括各种大鼠、小鼠、豚鼠等包括各种大鼠、小鼠、豚鼠等第五十六页，讲稿共九十页哦n n诱发方法诱发方法 诱发性动物肿瘤的诱发方式包括原位诱发和异位诱发。诱发性动物肿瘤的诱发方式包括原位诱发和异位诱发。原位诱发是指将致癌物直接与动物靶组织或靶器官接原位诱发是指将致癌物直接与动物靶组织或靶器官接触而诱发该组织或器官发生肿瘤。触而诱发该组织或器官发生肿瘤。异位诱发是将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该异位诱发是将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿
49、瘤。动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。n n1.1.涂抹法（皮肤癌）涂抹法（皮肤癌）n n2.2.经口给药法（消化道或消化腺经口给药法（消化道或消化腺)n n3.3.注射法注射法n n4.4.气管灌注法（肺癌）气管灌注法（肺癌）n n5.5.穿线法穿线法n n6.6.埋藏法埋藏法第五十七页，讲稿共九十页哦（二）（二）（二）（二）常见的诱发性肿瘤动物模型常见的诱发性肿瘤动物模型常见的诱发性肿瘤动物模型常见的诱发性肿瘤动物模型n n1 1食管癌模型食管癌模型 n n2 2肝癌模型肝癌模型 n n3 3胃癌模型胃癌模型 n n4 4大肠癌模型大肠癌模型 n n5 5肺癌模型肺癌模型
50、n n6 6鼻咽癌模型鼻咽癌模型 n n7 7脑肿癌模型脑肿癌模型 n n8 8胰腺癌模型胰腺癌模型 n n9 9白血病模型白血病模型 第五十八页，讲稿共九十页哦第四节第四节 中医证候动物模型中医证候动物模型 1 1 1 1、中医证候动物模型的研究内容、中医证候动物模型的研究内容、中医证候动物模型的研究内容、中医证候动物模型的研究内容2 2 2 2、中医证候动物模型的分类、中医证候动物模型的分类、中医证候动物模型的分类、中医证候动物模型的分类3 3 3 3、建立中医证候动物模型的目的和意义、建立中医证候动物模型的目的和意义、建立中医证候动物模型的目的和意义、建立中医证候动物模型的目的和意义4