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1、制制药药用水系用水系统统微生微生物学控制物学控制现在学习的是第1页，共47页本次培训的内容本次培训的内容制药用工艺用水制药用工艺用水 定义定义?用途用途?GMP的要求的要求?水系统基本构造水系统基本构造水系统微生物污染的来源及控制水系统微生物污染的来源及控制水系统验证水系统验证2现在学习的是第2页，共47页制药用水的分类与定义制药用水的分类与定义中国药典中国药典2010年版附录年版附录水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。及药物制剂的制备。广义分类广义分类原料水与产品水原料水与产品水3现在学习的是第3页，共47
2、页制药用水的种类制药用水的种类饮用水饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准标准民共和国国家标准标准生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准。纯化水纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。项下的规定。4现在学习的是第4页，共47页制药用水的种类制药用水的种类注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
3、注射为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。其为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。其质量符合灭菌注射用水项下的规定。质量符合灭菌注射用水项下的规定。5现在学习的是第5页，共47页制水系统的构成制水系统的构成按照前后工序，由两部分组成按照前后工序，由两部分组成制备系统，即水机储存和分配系统去除杂质，水质达标储存
4、输送，维持水质预处理纯净化后处理贮罐输配系统6现在学习的是第6页，共47页制药用水系统的组成制药用水系统的组成7现在学习的是第7页，共47页典型纯化水系统示例典型纯化水系统示例8现在学习的是第8页，共47页典型注射用水系统示例典型注射用水系统示例9现在学习的是第9页，共47页制药用水的质量构成制药用水的质量构成化学质量化学质量纯化阶段决定纯化阶段决定微生物学质量微生物学质量更注重从设计到运行和监测的整个过程更注重从设计到运行和监测的整个过程10现在学习的是第10页，共47页制药用水的制药用水的CQA关键质量属性（制药用水的质量标准）关键质量属性（制药用水的质量标准）电导率电导率总有机碳总有机碳
5、微生物数量微生物数量细菌内毒素浓度细菌内毒素浓度11现在学习的是第11页，共47页水中的杂质水中的杂质影响水质的主要因素影响水质的主要因素 颗粒物，胶体，颗粒物，胶体，SDI-TSSS SS悬浮物、三价铁离子悬浮物、三价铁离子 COD/BOD 细菌，有机物（细菌，有机物（TOC）金属离子钙，镁，二价铁，钡，铜等等金属离子钙，镁，二价铁，钡，铜等等 Si硅硅 氯（游离氯，氯离子）氯（游离氯，氯离子）其它其它12现在学习的是第12页，共47页水系统微生物污染的来源水系统微生物污染的来源原料水原料水外源性污染外源性污染内源性污染内源性污染13现在学习的是第13页，共47页外源性污染外源性污染外源性污
6、染主要指来自于水系统外部的原因外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，对系统造成的污染，系统未与外界空气隔绝系统未与外界空气隔绝l管道的连接泄漏管道的连接泄漏l储罐上的呼吸口未使用过滤器储罐上的呼吸口未使用过滤器l过滤器泄漏过滤器泄漏倒流污染，如出水口污染后发生倒流倒流污染，如出水口污染后发生倒流维护和维修后，如更换活性炭和树脂的颗粒残留维护和维修后，如更换活性炭和树脂的颗粒残留14现在学习的是第14页，共47页内源性污染内源性污染内源性污染是指水系统的各设备单元本身造内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染成的微生物污染设备对微生物的吸附并形成生物膜，如活性炭，设
7、备对微生物的吸附并形成生物膜，如活性炭，离子交换树脂，过滤器膜等离子交换树脂，过滤器膜等配水管道的内表面、阀门等附着微生物配水管道的内表面、阀门等附着微生物15现在学习的是第15页，共47页生物膜的形成生物膜的形成1、水系统中的浮游生物、水系统中的浮游生物 自由游动自由游动通常可以被检测到通常可以被检测到2、水系统深部的微生物、水系统深部的微生物附着在管壁或罐壁上附着在管壁或罐壁上不易被检测到不易被检测到16现在学习的是第16页，共47页生物膜的形成生物膜的形成水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其管壁或罐壁上。附着在
8、管壁或罐壁上时称其为生物膜，它能持续脱落微生物为生物膜，它能持续脱落微生物自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖繁殖17现在学习的是第17页，共47页FDA：“高纯水系统检查指南高纯水系统检查指南”水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其为生物膜，它能持续脱落微生物。为生物膜，它能持续脱落微生物。因此，系统污染呈不均匀性，样品也就有可因此，系统污染呈不均匀性，样品也就有可能不能代表污染的类型或数量。能不能代表污染的类型或数量。一个样品中细菌数
9、为一个样品中细菌数为10 CFU/mL，而另一个，而另一个样品为样品为100甚至甚至 1000CFU/mL，这样的结果，这样的结果是没有实际意义的。是没有实际意义的。18现在学习的是第18页，共47页细菌性热原污染细菌性热原污染热原是指可能致热的微生物的代谢产物热原是指可能致热的微生物的代谢产物外源性和内源性污染都可能导致热原污染外源性和内源性污染都可能导致热原污染革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒素磷脂多糖与蛋白质的复合物是热原毒素磷脂多糖与蛋白质的复合物是热原反应的主要因素反应的主要因素19现在学习的是第19页，共47页水系统微生物控制的手段水系
10、统微生物控制的手段杀灭杀灭物理消毒法物理消毒法 热消毒法（巴氏消毒，蒸汽灭菌），紫外辐照热消毒法（巴氏消毒，蒸汽灭菌），紫外辐照化学消毒法化学消毒法 一般采用氧化剂一般采用氧化剂 次氯酸钠，二氧化氯次氯酸钠，二氧化氯 臭氧，过氧化氢，高锰酸钾，过氧乙酸臭氧，过氧化氢，高锰酸钾，过氧乙酸预防预防设计建造设计建造日常运行日常运行20现在学习的是第20页，共47页利于微生物生长的条件利于微生物生长的条件存在停滞状态或低流速区域存在停滞状态或低流速区域利于微生物生长的温度（利于微生物生长的温度（15-55）21现在学习的是第21页，共47页水系统的微生物污染控制水系统的微生物污染控制 水系统的微生物污
11、染控制水系统的微生物污染控制 设计要素设计要素循环方式循环方式循环流速和压力循环流速和压力运行温度运行温度灭菌灭菌/消毒方式消毒方式材料材质和抛光材料材质和抛光组件卫生型设计组件卫生型设计避免死角避免死角通气过滤器通气过滤器焊接工艺焊接工艺管道坡度管道坡度清洗和钝化清洗和钝化自控系统自控系统22现在学习的是第22页，共47页巴氏消毒巴氏消毒80处理处理1小时小时适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路23现在学习的是第23页，共47页蒸汽灭菌蒸汽灭菌杀灭所有存活的微生物体杀灭所有存活的微生物体高温、高压（如高温、高压（如121，0.2 MPa）适用于耐压
12、容器和管道，如适用于耐压容器和管道，如WFI储存分配系统储存分配系统24现在学习的是第24页，共47页紫外线消毒紫外线消毒200nm300nm的紫外线有较强的杀菌能力的紫外线有较强的杀菌能力可与热消毒法或化学消毒法配合使用可与热消毒法或化学消毒法配合使用有利于过氧化氢和臭氧的降解有利于过氧化氢和臭氧的降解25现在学习的是第25页，共47页臭氧消毒臭氧消毒臭氧（臭氧（O3）是强氧化剂）是强氧化剂不产生副产品和残留物不产生副产品和残留物适用于纯化水管道的消毒适用于纯化水管道的消毒26现在学习的是第26页，共47页储存分配系统的微生物控制储存分配系统的微生物控制以预防为主，消毒、灭菌为辅以预防为主，
13、消毒、灭菌为辅强调设计、材质、建造和日常监控强调设计、材质、建造和日常监控微生物控制是储存分配的核心问题微生物控制是储存分配的核心问题27现在学习的是第27页，共47页贮罐贮罐基本设计原则基本设计原则能完全排空，高且窄能完全排空，高且窄通气口可灭菌通气口可灭菌所有表面都能由流水冲洗所有表面都能由流水冲洗28现在学习的是第28页，共47页分配管路分配管路水泵水泵热交换器热交换器阀门阀门管道连接设计管道连接设计管道内表面流速管道内表面流速能完全放空能完全放空无过滤器无过滤器29现在学习的是第29页，共47页其它关注点其它关注点零死水段零死水段滞流点长度滞流点长度30现在学习的是第30页，共47页其
14、它关注点其它关注点隔膜阀的原理及应用隔膜阀的原理及应用阀盖阀盖横隔膜横隔膜阀体隔膜31现在学习的是第31页，共47页水系统微生物控制要点水系统微生物控制要点回顾回顾材质材质流速流速温度温度死角死角卫生管道和连接卫生管道和连接表面光滑度表面光滑度消毒消毒/灭菌措施灭菌措施32现在学习的是第32页，共47页水系统微生物控制要点水系统微生物控制要点注意注意在系统设计时，尽可能应用这些原则在系统设计时，尽可能应用这些原则现有设备缺少一个或几个要素时，仍有可能较好现有设备缺少一个或几个要素时，仍有可能较好地控制系统的微生物地控制系统的微生物日常运行也是关键因素日常运行也是关键因素33现在学习的是第33页
15、，共47页水系统验证水系统验证原则上与其它设备原则上与其它设备/系统的验证相同系统的验证相同 (URS,DQ,IQ,OQ,PQ,etc)需要将水系统看作是一整体需要将水系统看作是一整体进水进水,预处理预处理,纯化纯化,贮存贮存,分配分配,使用等使用等验证程序分成几个阶段验证程序分成几个阶段应包括季节变动应包括季节变动(最少最少12个月个月)建立行动或警戒限度建立行动或警戒限度,消毒频率消毒频率,日常取样点日常取样点建立日常监控规程建立日常监控规程,随后进行维护随后进行维护,变更控制变更控制34现在学习的是第34页，共47页安装确认的测试项目安装确认的测试项目制备系统制备系统组件检查组件检查信号
16、回路测试信号回路测试压力测试压力测试转向测试转向测试管道标示管道标示文件检查，校验，材质证明文件检查，校验，材质证明35现在学习的是第35页，共47页运行确认的测试项目运行确认的测试项目制备系统制备系统组件测试组件测试报警功能，过程测试报警功能，过程测试操作面板操作面板删除和装载软件删除和装载软件校验校验36现在学习的是第36页，共47页运行确认的测试项目运行确认的测试项目分配系统分配系统组件测试组件测试报警功能，过程测试报警功能，过程测试操作面板操作面板删除和装载软件删除和装载软件校验校验37现在学习的是第37页，共47页水系统的性能确认水系统的性能确认三阶段法三阶段法 第一阶段（密集取样测
17、试）第一阶段（密集取样测试）持续持续2-4周，按固定计划进行化学和微生物检测周，按固定计划进行化学和微生物检测每日检验：原水、各纯化步骤后的水、各个使用点以及其每日检验：原水、各纯化步骤后的水、各个使用点以及其他必要的取样点水样他必要的取样点水样确定合适的操作范围确定合适的操作范围确定操作、清洁、消毒和维护规程确定操作、清洁、消毒和维护规程证明产水、供水质量和数量符合要求证明产水、供水质量和数量符合要求使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP确认暂定的警戒水平和纠偏水平适用性确认暂定的警戒水平和纠偏水平适用性制订并完善产水质量不合格处理程序制订并完
18、善产水质量不合格处理程序38现在学习的是第38页，共47页水系统的性能确认水系统的性能确认三阶段法三阶段法 第二阶段（进一步密集取样测试）第二阶段（进一步密集取样测试）取样方案与第一阶段一致取样方案与第一阶段一致证明在确定的范围内系统持续稳定的运行证明在确定的范围内系统持续稳定的运行证明系统按照证明系统按照SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。续稳定地符合要求。39现在学习的是第39页，共47页水系统的性能确认水系统的性能确认三阶段法三阶段法 第三阶段第三阶段持续持续50周周证明系统长期可靠性，评估季节性变化证明系统长期可靠性，评估季节性变
19、化根据通过第一、第二阶段所建立的根据通过第一、第二阶段所建立的SOP，可将取样点、，可将取样点、取样频率和检验项目调整降低至日常监控模式取样频率和检验项目调整降低至日常监控模式40现在学习的是第40页，共47页已有水系统的验证已有水系统的验证回顾性验证回顾性验证回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控回顾的主要内容：回顾的主要内容：整个系统的设计和构造整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒、维护）运行规程（运行、清洁、消毒、维护）偏差处理偏差处理取样计划取样计划培训培训文件的完整性文件的完整性41现在学习的是第41页，共47页水系统的日常监控水系统的日常监控
20、取样环节取样环节基本要点基本要点应该制订取样规程应该制订取样规程应确保样品的完整性应确保样品的完整性取样培训取样培训取样点取样点取样量取样量42现在学习的是第42页，共47页水系统的日常监控水系统的日常监控取样取样频率频率频率设计（来自频率设计（来自PDA第第13号技术报告）号技术报告）纯化水纯化水注射用水注射用水生产时，每天监测分配系统生产时，每天监测分配系统每周所有使用点轮流监测微每周所有使用点轮流监测微生物数量生物数量每日监测回路内毒素每日监测回路内毒素对蒸馏水供水点每日监测对蒸馏水供水点每日监测43现在学习的是第43页，共47页水系统的日常监控水系统的日常监控检测环节检测环节USP34
21、的水质微生物限度检测通用要求的水质微生物限度检测通用要求类型检测方法检测量培养基培养时间培养温度饮用水平皿法或膜过滤法最低1ml平皿计数琼脂最少4872小时3035纯化水平皿法或膜过滤法最低1ml平皿计数琼脂最少4872小时3035注射用水膜过滤法最低100ml 平皿计数琼脂最少4872小时303544现在学习的是第44页，共47页水系统的日常监控水系统的日常监控检测环节检测环节EP7的水质微生物限度检测通用要求的水质微生物限度检测通用要求类型类型检测方法检测方法 检测量检测量培养基培养基培养时间培养时间培养温度培养温度纯化水纯化水膜过滤法膜过滤法 未规定未规定R2A不少于不少于5天天 303
22、5注射用水注射用水 膜过滤法膜过滤法 最低最低200ml R2A不少于不少于5天天 303545现在学习的是第45页，共47页水系统的日常监控评价水系统的日常监控评价环节环节USP 34建议的限度标准建议的限度标准类型类型 限度值限度值饮用水饮用水总菌落数：总菌落数：500 CFU/ml纯化水纯化水总菌落数：总菌落数：100 CFU/ml注射用水注射用水总菌落数：总菌落数：10 CFU/100ml细菌内毒素：细菌内毒素：0.25EU/ml46现在学习的是第46页，共47页水系统的日常监控评价水系统的日常监控评价环节环节EP 7建议的限度标准建议的限度标准类型类型 限度值限度值纯化水纯化水总菌落数：总菌落数：100 CFU/ml，细菌内毒素：细菌内毒素：0.25EU/ml（特殊情况）（特殊情况）注射用水注射用水 总菌落数：总菌落数：10 CFU/100ml 细菌内毒素：细菌内毒素：0.25EU/ml47现在学习的是第47页，共47页