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1、临床检验项目的生物学变异,钱 净昆明市第一人民医院检验科昆明医科大学附属甘美医院E-mail金山快盘:,提 纲,一、生物学变异的基本概念二、生物学变异的测定方法三、临床检验项目生物学变异数据库四、生物学变异的应用五、疾病状态下的生物学变异,一位病人住院期间的ALB的检验结果,请思考下列问题？,1、给定的血清ALB的参考区间（35.0-56.0g/L）是否合适？2、影响病人血清ALB结果变化的因素有哪些？3、为什么实验室报告的ALB结果会随时间有变化？4、病人的ALB结果的变化是否有临床意义？5、血清ALB结果数值上的变化是否反映出早期或可能的病理迹象？6、病人血清ALB结果的变化能不能满足临床
2、的需求？,分析前因素,分析中因素,生物学变异,个体内生物学变异,影响临床检验项目结果变化因素,患者准备（进食、饥饿、运动、海拔、刺激、药物、体位等）,标本的采集、标识、运送、前处理和储存等,方法的随机变异（精密度）,方法的系统变异（偏倚）,群体参考区间,个体参考变值,生物学变异,个体间生物学变异,影响临床检验结果应用因素,参考变化值（RCV),个体化指数（II),疾病的筛查、诊断、疗效观察、病情评估、预后判断,参考个体,参考人群,生物学变异的概念,分析前变异（CVP）是指自抽血开始至样品分析期间各环节造成的变异，包括抽血及有关条件、运输、离心、储存等可能环节或因素造成的变异。采用标准的分析前检
3、验流程包括检验前的患者准备标准化，特别是标本采集时问和姿势；对标本采集程序标准化，包括标本类型、容器和止血带使用时问；对标本运送、处理和保存标准化可以控制CVP ，使分析前变异最小化。,个体内生物学变异（CVI）： 指个体内环境稳态点附近的随机波动造成的随机变异。个体间生物学变异（CVG）： 指不同个体的内环境稳态点会不同，个体间内环境稳态点的差异称为个体间生物学变异。,生物学变异的基本概念,个体内生物学变异是指在稳定机体状态下，排除已知可能影响因素(例如，对于某些检验项目，疾病、用药、禁食、运动等因素)，以及除外已知节律性变化(例如，对于某些检验项目，昼夜或季节性变化等)，依然存在着的随机变
4、异。 个体间生物学变异则是指不同个体间结果的均值随时间变化会有不同而存在的变异。,生物学变异的来源,（一）寿命期内的生物学变异： 随年龄发生变化，特别是生命的不同时期，许多项目如血脂、肾功能等,生物学变异的来源,（二）每日生物学节律：昼夜变化 体位变化 食物摄入 激烈运动,生物学节律对临床检验结果的影响,1、要研究出给定的周期每个点的参考区间是很困难的，且是一个复杂且耗时的过程。2、理想情况下，所有的检测样品都应该早晨采集，以便将每日节律影响降到最低。3、某些检验项目，如ACTH，CROL等应在重要的时间（8:00,16:00,24:00)，进行样本采集。4、生物学节律的消失可能提示疾病。,生
5、物学变异的来源,（三）每月周期： 生殖周期（性激素）,生物学变异的来源,（四）季节性节律： 25-OH-D3 钙代谢,生物学变异的特点,所有检测结果都随时间而变化没有个体的检测值范围贯穿整个参考区间同一个体值得范围仅占参考区间的一小部分大多数个体值位于参考区间内所有个体的均值位于参考区间内且各自不同许多个体都有异常的值，但是在参考区间内个体可以有明显的垮越参考下限和上限的值,生物学变异的表现,由图可知血清肌酐和血清铁的每个个体的均值及数据范围。即肌酐具有较大的个体间生物变异、较小的个体内变异；铁具有较大的个体内生物变异、较小的个体内的变异。,提 纲,一、生物学变异的基本概念二、生物学变异的测定
6、方法三、临床检验项目生物学变异数据库四、生物学变异的应用五、疾病状态下的生物学变异,生物学变异的测定,一、研究对象的选择 研究对象的选取标准: 愿意在一段时问内提供多份样本的健康人群； 看起来健康以及不服用任何可能影响到研究期间分析物的药物(包括避孕药和非处方药物)； 没有不良生活方式或习惯； 不饮用超过推荐单位剂量的酒精(使用烟草制品同样也该排除),国际临床化学和检验医学联合会(IFCC)推荐的入组标准方法,生物学变异的测定,二、标本采集、处理以及储存一天中同一时问采集样本(常为早晨)，除非试验的目的是观察一天内的生物学变异；在相同的条件下采集样本：采样前不要有剧烈运动，标准用餐，或最好空腹
7、，采样前静坐30 mini使用标准的采血技术采集血样，由一名熟练的采血员操作更佳，血样采集到有相同批号的采集管内在相同的温度和耗时下运送样本到实验室；如有要求离心应在相同的速度和温度以及相同的时间内进行。 实验室样本处理可以采用两种途径：冰冻所有样本(为理想的选择，保证分析物在储存条件下能稳定；采集后快速分析样本(假如分析物不稳定时)。,研究对象的选择 53名符合入选标准的健康个体（男14例，女39例），年龄24-45岁，研究期间保存平时生活习惯标本的采集、处理及储存 样本类型：晨尿、随机尿、24小时尿，周期1-10周，标准化的防腐要求，样本储存要求,生物学变异的测定,三、研究样本分析 同一台
8、仪器 同一个操作员 同一套校准物 同一批试剂 同一批次的任何辅助试剂及消耗品。,最佳条件下的精密度(OCV),检测系统,生物学变异的测定,三、研究样本分析 最佳的试验设计是在单一分析批中随机重复分析样本两次 消除了批间分析变异 分析的变异组分来源于样本的重复分析，确保了分析变异是在相同水平进行估计的，是随机的，且基质是相同的。,生物学变异的测定,四、原始数据的初始检查和统计学处理（一）原始数据： 每个样本重复数据； 研究对象队伍中每个个体的一系列重复样本结果； 群获得的重复结果 （二）对上述三个水平数据进行离群值检查 Cochran检验；Reed标准。,生物学变异的测定,五、估计生物学变异的组
9、成 重复测量分析的平均分析变异(批内精密度)； 平均个体内生物学变异(研究个体围绕内环境稳态点的变异)； 样本中真正均值(多个研究个体内环境稳态点的变异) ，即个体间生物学变异 使用的统计检验方法采用方差分析(ANOVA),生物学变异的测定,对数据进行估算： 分析精密度(s或CV)通常用符号sA或CVA表示(理想试验，其为最优条件下批内精密度的估算) 平均个体内生物学变异(s或CV)常用符号是sI或CVI表示； 个体间变异(s或CV)，常用符号sG或CVG表示。,生物学变异的测定,六、研究结果,表明研究的时间，方法学以及研究进行所在的国家，通常情况下个体内生物学变异的估算是相当一致的。,年龄超
10、过70岁的健康人和年轻人一些常规要求的血清分析物的生物学变异，没有证据证明生物学变异在年轻人和老年人个体中是不同的。,生物学变异的测定,生物学变异的测定,24 h尿液中一些分析物有关个体内生物学变异的研究，同样也说明了生物学变异是相当稳定的。,24 h尿液中一些分析物有关个体内生物学变异的研究，同样也说明了生物学变异是相当稳定的。,24 h尿液中一些分析物有关个体内生物学变异的研究，同样也说明了生物学变异是相当稳定的。,不同尿液中NAG的有关个体内生物学变异的研究，同样也说明了生物学变异是相当稳定的。,提 纲,一、生物学变异的基本概念二、生物学变异的测定方法三、临床检验项目生物学变异数据库四、
11、生物学变异的应用五、疾病状态下的生物学变异,生物学变异数据库（2014年版）,http:/,http:/,http:/,http:/,http:/,提 纲,一、生物学变异的基本概念二、生物学变异的测定方法三、临床检验项目生物学变异数据库四、生物学变异的应用五、疾病状态下的生物学变异,生物学变异的在临床检验结果中的应用,To set analytical quality specificationsTo evaluate the significance of changes in serial results (the reference change value)To assess the
12、utility of population-based reference valuesTo assess the number of specimens required to estimate the homeostatic set pointTo assess the best way for reporting resultsTo select the best specimen (the one with lowest variability)To compare available testsTo assess the clinical utility of tests,设定分析质
13、量指标 评价系列结果变化的显著性（参考变化值） 评估运用群体的参考值 评估估计自我平衡设定点要求的样品数 评估报告结果的最佳方式 选择最佳样品（具有最低变异的个体） 比较可用的检测项目 评估项目的临床应用,临床检验检测结果中的变异来源,CVT=(CVP2+CVA2+CVI2)1/2,总变异,标准化分析前的影响因素，使CVP控制到最小,CVT=(CVA2+CVI2)1/2,CVT=(CVA2/n1+CVI2/n2)1/2,对一份标本重复检测（n1）一个研究对象采多份标本（n2）,分析前变异、分析变异和个体内变异平方和,临床检验结果应用中的生物学变异,生物学变异,BCV=(CVI2+CVG2)1/
14、2,个体参考变化值,RCV=21/2*Z*(CVI2+CVG2)1/2,99%概率时Z=2.5895%概率时Z=1.96,个体内变异和个体间变异的平方和,个体化指数,II=(CVI2+CVG2)1/2/CVG,临床检验项目的个体性，II越小，检验项目个体性越显著,检验结果分析变异与生物学变异的关系,检验结果对各个病人病情监视变化时要考虑分析（精密度）变异（CVA）对临床需求影响的程度，其中生物变异是必须考虑的，个体内生物学变异（CVI）很重要。当CVA0.75 CVI时，则几乎有25的变异量被外加到检测结果的变异量；当CVA 0.50 CVI 时，则仅小于12的变异量被外加给检测结果变异量；当
15、CVA 0.25 CVI时，最大也仅3的变异量被外加到检测结果的变异量中。,检验结果分析变异与生物学变异的关系,合适性能(Desirable )，定义为： CVA 0.5 CVI，形成的质量指标应被视为广泛可应用的；最适性能(Optimal) ，定义为： CVA 0.25 CVI ，这是较严格的质量指标。采用现有的技术和方法学可很容易地实现合适性能标准的项目，应使用本公式。最低性能(minimum )，定义为： CVA 0.75 CVI ，是较宽松的质量指标。对于采用现有的技术和方法学无法满足合适性能的那些项目，可使用本公式。,生物学变异在制定质量指标中的应用,TEa=bias+1.65不精密
16、度（s or CV),不精密度的质量规范的设定,偏倚的质量规范的设定,允许总误差规范的设定,临床检验结果应用与生物学变异的关系,临床检验结果的应用应满足临床的需求，包括筛查、诊断、疗效观察、病情评估和预后判断：在筛查、诊断和发现病例时， 将分析变异保持于个体内生物学变异的一半以下。在疗效观察、病情评估和预后判断时，将分析变异保持于个体内生物学变异的一半以下。依据以群体为基础的参考区间，筛查、诊断、疗效观察病人状态时，分析偏倚必须保持在个体内与个体间变异之和的四分之一。,提 纲,一、生物学变异的基本概念二、生物学变异的测定方法三、临床检验项目生物学变异数据库四、生物学变异的应用五、疾病状态下的生物学变异,疾病状态下的生物学变异,http:/,http:/,疾病状态下的生物学变异,http:/,疾病状态下的生物学变异,疾病状态下的生物学变异,疾病状态下的生物学变异,THANK YOU FORATTENTION!,TEL/FAX:0871-63171513MT:15877990178 E-mail:HTTP:/,