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1、儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)：激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南一、前言肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增 高、大量血浆蛋白自尿中丧失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量蛋白 尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿为其主要临床特点，可分为原发性、继发性和先天性 Ns 3种类型，而原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome, PNS)约占小儿时期 Ns总数的90%卬，是儿童常见的肾小球疾病。国外报道儿童NS年发病率约2-4/10万， 患病率为16/10万23,我国局部省、市医院住院患儿统
2、计资料显示，施约占儿科住院 泌尿系疾病患儿的21%-31%4。自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glueocorticos teroid, GC)一直是PNS公认的一线治疗方法。由于85%甚至更多儿童PNS的肾脏病理改 变为微小病变，因此对GC治疗敏感，80%-90%的PNS患儿初始激素治疗可获完全缓解， 但有76%-93%的患儿复发，其中45%-50%为频复发(FD)或激素依赖(SD)5-6。由于长期或反复使用GC会导致肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内 障等副作用，临床常加用或改用免疫抑制剂。然而免疫抑制剂又会带来更多、更严重的副 作用。故探索合理和有效的治疗方法甚为重要。
3、近十余年来国内外就GC和免疫抑制剂进 行了大量的临床应用观察，并进行了循证医学分析。中华医学会儿科学分会肾脏病学组为 此对有关PNS诊治的文献进行了收集和分析整理，在2000年11月珠海会议制定的小儿 肾小球疾病临床分类诊断发治疗的基础上，制定了本循证指南试行稿，以期为我国儿 科临床医生提供符合我国国情的、可操作性的中国儿童PNS规范化诊断和治疗的参考。指 南并不排除经验治疗，且认为治疗应注意个体化。二、证据来源本指南以检索关键词 nephrodc syndrome, diagnosis, therapy or treatment, guideline, systemic review, me
4、laanalysis, randomized clinical trials(RC T), child or childhood,截至 2008 年 6 月收录在 Embase、Medline、PubMed 循证 医学数据库(包括 CDSR、DARE、CCTR 及 ACP Journal Club)、OVID 平台数据库、Sprin ger-Link、Elsevier ScieneeDireet电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国 期刊网全文数据库（CNIQ）、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库（V1P）的相关文 献，通过阅读题目、摘要以及全文，共检索到儿童PNS（激素敏感、
5、复发/依赖）相关的指南 5篇，系统评价3篇，Meta分析2篇，2006年10月以后发表的RCTs或quasi-RCTs共 5篇，回顾性研究6篇。三、证据水平及推荐等级本指南中的证据水平及推荐等级根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组的统一规定， 参照欧洲心血管病学会提出的证据和推荐建议分级网，其中推荐的意见分为I、Ha、IIb 和HI共4个等级，所依据的证据分A、B、C 3个级别，见表1。在本指南中以证据水平/ 推荐等级表示。表1证据水平及推荐等级证据研究设计状况水平A证据来源于多个随机临床试验（RCTs）或荟萃分析B证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临床研究C证据来源于专家共识和（或）小
6、样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料推荐等级I级证据和（或）共识对于诊断程序或治疗是有确定疗敛的、可实施的和平安的II a对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证据II b对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据级m级对治疗是无效的甚至是有害的证据四、PNS的诊断（一）诊断标准1 .大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性(+)-(+),或随机或晨尿尿蛋白/肌醉 (mg/mg)2.0； 24h 尿蛋白定量250mg/kg。2,低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L。3 .高脂血症：血浆胆固醇高于5.7mmol/L。4 .不同程度的水肿。以上4项中以1和2为诊断的必要条件。(二)临床分型1 .依据
7、临床表现可分为以下两型：(1)单纯型NS(simple type NS)：只有上述表现者。(2)肾炎型NS(nephritic type NS)：除以上表现外。尚具有以下4项之1或多项 者：2周内分别3次以上离心尿检查RBC210个/高倍镜视野(HPF),并证实为肾小球源 性血尿者；反复或持续高血压(学龄儿童2130/90mmHg,学龄前儿童2120/80mmHg； ImmH g=0.133 kPa),并除外使用GC等原因所致；肾功能不全。并排除由于血容量缺乏等所 致；持续低补体血症。2 .按糖皮质激素(简称激素)反响可分以下3型：(1)激素敏感型 NS(Steroid-sensitive N
8、S, SSNS)：以泼尼松足量2mg/(kgd)或 60mg/(m2.d)治疗44周尿蛋白转阴者。(2)激素耐药型Ns(Steroid-resistant NS, SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋 白仍阳性者。(3)激素依赖型NS(Steroid-dependent NS, SONS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。(三)NS复发与频复发1 .复发(Relaps)：连续3d,晨尿蛋白由阴性转为(+)或(+).或24h尿蛋白定 量250mg/kg或尿蛋白/肌醉(mg/mg)22.0。2 .频复发(Frequently relaps, Fit)：指肾病病程中半年内复发22次，
9、或1年内 复发23次。(四)NS的转归判定1 .临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发。2 .完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常。3 .局部缓解(PR)：尿蛋白阳性(+)。4 .未缓解：尿蛋白2(+)。五、SSNS的治疗(一)初发NS的治疗1 .激素治疗：可分以下两个阶段9T2A/ I ：(工)诱导缓解阶段：足量泼尼松(泼尼松龙)60 mg/(m2d)或2mg/(kgd)(按身高的标 准体重计算)，最大剂量80mg/d,先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程6周。(2)巩固维持阶段：隔日晨顿服l.5mg/kg或40mg/m2(最大剂量60mg/d),共6周， 然后逐渐减量。应用激素时
10、注意以下几方面：(1)初发NS的激素治疗须足量和足够疗程，足量和足够的疗程是初治的关键，可降低 发病后1-2年复发率口3a/I 。激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药的 12-24个月内，复发的危险度降低11%,可减少复发发生率7.5%,此效应维持至7个月， 同时不增加激素副作用。而延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率14，因此不建议 激素的疗程过长，国外研究建议不超过7个月B/Ha,我国2000年11月珠海会议制定 的小儿肾小球疾病临床分类、诊断及治疗主张9-12个月。(2)激素用量有性别和年龄的差异。初始的大剂量泼尼松对4岁的男孩更有效，男孩最大剂量可用至80mg/cp5B/
11、 I o(3)对V4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/m2 4周，然后改为隔日60mg/m2 4周， 以后每4周减工Omg/M至停药，此种长隔日疗法比每日60mg/m2 6周，然后改为隔日40m g/m2 6周的方法能减少患儿的复发率C6b/ I o(4)诱导缓解时采用甲泼尼龙冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比, 经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗MB/ I 。2 .激素加环抱素治疗：不推荐所有初发患儿采用激素加环抱索(CSA)的治疗方案泼尼松治疗12周(每日60mg/m2 6周，隔日40mg/m2 6周)，在尿蛋白转阴后3d加CsA 15 0m
12、g/(m2d)治疗8周,仅对局部年龄7岁、发病时血清总蛋白V44g/L的患儿可考虑 采用3个月泼尼松加2个月CsA的疗法而/Ha。(二)非频复发NS的治疗1 .积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解皿仁/12 .激素治疗：(1)重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60mg/m2或2mg/(kgd)(按身高的标准体 系计算)，最大剂量80mg/d,分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40mg/m2或1. 5mg/(kgd)隔日晨顿服4周,然后用4周以上的时间逐渐减量口9b/ I o(2)在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激 素治疗为同剂
13、量每日口服，可降低复发率20”b/ I o(H)FRNSZSDNS 的治疗1 .激素的使用:(1)拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mmg/kg,给予能维持缓解的最 小有效激素量(0.5-0.25mg/kg),隔日口服,连用9-18个月1C/IIa。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上呼吸道感 染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d,可降低2年后的复发率20B/I(3)改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高，对这局部患 儿可用氢化可的松7.5-15mg/d 口服或促肾上腺皮质激素(ACTH)静滴来预防复发 ao对
14、SDNS患儿可予ACTH 0.4U/(kgd)(总量不超过25U)静滴3-5d,然后激素减量， 再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素(4)更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比拟，能维持约66% 的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加3b/IIa。2 .免疫抑制剂治疗：(1)环磷酰胺(CTX)剂量：2-3mg/(kgd)分次口服8周,或8-12mg/(kgd)静脉冲击疗法，每2周连用 2d,总剂量S200mg/kg,或每月1次静注，500mg/(评次)，共6次。口服治疗8周，与单独应用激素治疗比拟，可明显减少6-12个月时的复发率，但无
15、证据说明进一步延长疗程至12周能再减少12-24个月时的肾病复发23 A/ I o口服大剂量CTX 3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果较小剂量2mg/(kgd)联合泼尼 松的效果好静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、 感染等不良反响较口服法轻23A/ I o治疗时患儿的年龄大于55岁效果较好，缓解率为34%,而5.5岁患儿的缓解率为 9%25c/IIa。FRNS治疗效果好于SDNS, FRNS 2年和5年的缓解率分别为72%和36%, SDNS 2年 和5年的缓解率分别为40%和24%23a/ I(2)环泡素A(CsA)剂量：3-7mg/(kgd)或
16、100-150mg/(m2d),调整剂量使血药谷浓度维持在80-120 mg/ml,疗程 1-2 年。DCsA治疗6个月时的疗效和CTX或苯丁酸氮芥(CHL)无差异，但后二者在2年时维 持的缓解率明显高于CsA26A/ I oCSA用药时能维持持续缓解，停药后即刻或90cl内90%患儿复发，30%的患儿重复使 用时无效27B/Ha。每日较小剂量单次服用CsA治疗，可增加药物的峰浓度，对谷浓度无影响，能到达 同样的治疗效果，同时可减少不良反响，并能增加患儿的依从性28c/II a。联合应用CsA和小剂量酮康哇(50mg/d),可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量， 不仅能到达同样的疗效，还可减
17、轻肾损害的发生率，降低治疗费用29b/ICsA治疗时间36个月、CsA治疗时患儿年龄5岁及大量蛋白尿的持续时间(30 d)是CsA肾毒性(CBAN)发生的独立危险因素，发生CSAN的患儿复发率明显高于无CsAN 的患儿Bl C/Ha。应对连续长时间使用CsA的患儿进行有规律监测，包括对使用2年以 上的患儿进行肾活检明确有无肾毒性的组织学证据，如果患儿血肌醉水平较基础值增高3 0%,即应减少CsA的用量A/ I 。(3)霉酚酸酯(MMF)剂量：20-30mg/(kgd)或800-1200mg/m2,分两次口服(最大剂量1g,每天2次)， 疗程12-24个月。长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复
18、发率，未见有明显的胃肠道反响和血液系 统副作用32733/ I o对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA 的用量B/I,可替代CsA作为激素的替代剂3句c/IIa。MMF停药后，68. 4%患儿出现频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗mi。(4)他克莫司(FK506)剂量：0.10-0.15mg/(kg-d),维持血药浓度5-10阳/L,疗程12-24个月。FK506的生物学效应是CsA的10-100倍，不良反响较CsA小。对严重SDNS治疗的效果与CsA效果相似36 c/II a。(5)利妥昔布(rituximab, RTX)剂量：375mg/(巾2
19、次)，每周1次，用1-4次。对上述治疗无反响、副作用严重的SD NS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更 长，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效B/ I o(6)长春新碱(VCR)剂量：lmg/m2,每周1次，连用4周，然后1.5mg/m2,每月1次，连用4个月。能 诱导80%SDNS缓解，对局部使用CTX后仍FR的患儿可减少复发次数小c/II a。(7)其他免疫抑制剂苯丁酸氮芥(CHL)： CHL可明显减少6个月、12个月时的复发，且与CTX的疗效相 似，但其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX。其性腺抑制剂量与治疗有 效剂量十分相近，故
20、目前已很少推荐用于临床23”A/ I o硫唾喋吟：与单纯激素治疗和抚慰剂治疗相比，硫唾喋吟治疗在6个月时的复发率无差异，现已不建议临床应用23A/ I o咪噬立宾：与抚慰剂相比，咪建立宾治疗的复发率无差异。现已不建议临床应用23 B/ I o3 .免疫调节剂左旋咪哩：一般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNSo 剂量：2.5mg/kg,隔日服用12-24个月。(工)与单纯激素治疗相比，加用左旋咪睫可降低SDNS和FRNS复发风险23 A/ I 。(2)寿旋咪哗治疗6个月以上，其降低复发效果相当于CTX 8-12周的效果，可降低6 个月、12个月、24个月复发风险39b/I(3)左
21、旋咪哇在治疗期间和治疗后均可降低复发率，减少激素的用量，在某些患儿可 诱导长期的缓解4。C/Ha。综上所述，经过近半个世纪的探索，FRNS和SDNS的治疗已取得长足进步。经循证医 学分析，CTX、CsA和左旋咪唾等有比拟充分的证据能延长缓解期和减少复发，可作为首 选的非激素治疗药。长达5年的随访显示，CTX治疗的患儿复发率较CSA更低，无复发时 间更长，但使用时需注意患儿的年龄，尤其对青春期应予高度的重视。从循证医学的证据 看MMF、FK506、RTX等在治疗方面也罹示出明显的效果，但国内尚缺乏相关研究证据。 因此，对SDNS和FRDS患儿用药时，应考虑免疫抑制剂的不良反响、治疗的时间和费用、 结合患儿的个体差异和对药物的耐受情况，由医生和患儿(或家属)共同选择，同时要防止 过度和不恰当的使用，以防止药物的滥用和不良反响。