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1、2015年中华医学会内分泌学分会性腺学组制定专家共识：特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic/isoated hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一种逐渐被认识的内分泌疾病。定义：因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。 临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔
2、曼综合征（Kallmann syndrome）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）。病因：基因突变，家族遗传临床表现：1第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2骨骺闭合延迟，上部量/下部量身高，易患骨质疏松症。3嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，4060IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。4其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像（连带）运动等。诊断：男性：骨龄12岁或生物年龄1
3、8岁。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平347nmol/L（100ng/dl），且促性腺激素 促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH） 水平低或“正常”；女性：生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。六、鉴别诊断1多种垂体前叶激素分泌障碍：除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，可同时存在一种
4、或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查PRL、GH-IGF-1轴、TSH-FT4轴、ACTH-皮质醇轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变均可致垂体前叶多种激分泌不足。2体质性青春发育延迟：为暂时性青春发育延迟。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现。少数男孩青春发育时间会延迟到14-18岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体形偏瘦或存在青春发育延迟家族史的遗传因素有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中60 min LH8 IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中60minLH12IU
5、/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3营养状态对青春发育的影响：过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或IHH。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4慢性系统性疾病对青春发育影响：肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等可致青春发育延迟，称为功能性青春发育延迟。处理或去除原发疾病后，青春发育可恢复正常。5
6、合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征：常见的有Prader-Willi综合征，表现为极度肥胖和IHH；DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl综合征，表现为极度肥胖、糖尿病和IHH。6部分性IHH：下丘脑一垂体一性腺轴受损程度存在个体差异。有些患者可有自主性部分性第二性征发育，睾丸体积增大到410 ml，有勃起和遗精，促性腺激素和睾酮水平低于正常值。这类患者的性腺轴功能将来可能会恢复到正常；对他们进行生精治疗，疗效优于完全性IHH患者。7儿童期IHH：男性儿童往往在18岁后才能确诊IHH。但一些儿童在幼年就呈现IHH特征性临床表现，
7、如缺乏微小青春期（新生儿0-12个月促性腺激素水平异常降低）、小睾丸（或隐睾）、小阴茎和嗅觉缺失。对这些儿童，可间断短期小剂量雄激素或HCG治疗，使阴茎发育始终接近同龄人，以减轻患儿和家长心理负担，同时应监测骨龄变化。8高促性腺激素性性腺功能减退症：各种原因导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。如女性Turner综合征（典型核型45，XO），以矮小、多痣、肘外翻等多种畸形和青春不发育为特征；男性Klinefelter综合征（典型核型47，XXY）以青春部分发育、男性乳腺发育和精子生成障碍为特征。七、治疗（一）男性IHH治疗目前治疗方案主要有3种
8、，包括睾酮替代、促性腺激素 生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。3种方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。1睾酮替代治疗：（1）IHH确诊后若患者暂元生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg 1次/d40mg 3次/d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80 mg 2次/d80
9、mg3次/d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。（2）12岁或生物年龄18岁，无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平3.47 nmol/L，且促性腺激素水平低或正常；女性到生物年龄14岁，无第二性征和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平低或正常；且找不到明确病因者。拟诊断本病。IHH的治疗男性的目前治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。3种方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴功能状态机患者年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。女性在无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。女性患者的治疗主要基于诱导女性化和增加成年身高，通常联合使用雌激素-黄体酮以改善内生殖器和子宫的功能。一旦女性化诱导成功，通过给予脉冲式的Gn RH或联合使用提取的促性腺激素或重组促性腺激素治疗后便可以获得排卵和妊娠。