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1、非抗心律失常药物致心律失常作用本讲稿第一页，共二十九页病例女性女性8888岁，因阵发性房颤、支气管炎及轻度心衰入院，心电岁，因阵发性房颤、支气管炎及轻度心衰入院，心电图示图示QTc450msQTc450ms，遂吸入沙丁胺醇及静脉应用皮质类固醇并给，遂吸入沙丁胺醇及静脉应用皮质类固醇并给予左氧氟沙星予左氧氟沙星500mg500mg每日每日iv iv及呋塞米口服及呋塞米口服次日因阵发房颤，单剂静脉注射普鲁卡因酰胺次日因阵发房颤，单剂静脉注射普鲁卡因酰胺500mg500mg第第3 3天时患者天时患者QTc464msQTc464ms，血浆普鲁卡因酚胺浓度为，血浆普鲁卡因酚胺浓度为1.8mg/L1.8m
2、g/L，N-N-乙酷基普鲁卡因酚胺浓度为乙酷基普鲁卡因酚胺浓度为1.1mg/L1.1mg/L。（治疗范围（治疗范围410mg/L)410mg/L)第第4 4天天QTc568ms,QTc568ms,下午出现一阵多形性室性心动过速，心室率下午出现一阵多形性室性心动过速，心室率250250次次/min/min，此后又发作二次多形性室性心动过速。但患者无症状，此后又发作二次多形性室性心动过速。但患者无症状，亦无血液动力学障碍，血清电解质正常亦无血液动力学障碍，血清电解质正常,当晚当晚QTc577msQTc577ms本讲稿第二页，共二十九页第第5 5天停用左氧氟沙星天停用左氧氟沙星iv iv其它药物未改
3、变其它药物未改变第第6 6天减至天减至QTc469msQTc469ms第第7 7大减至大减至437ms437ms，此后未再发作室性心动过速，此后未再发作室性心动过速Samaha,Am J MedSamaha,Am J Med，19991999，107107（5 5）:528:528 本讲稿第三页，共二十九页药物致心律失常由于使用某种药物导致病人出现心律失常或者使原有心律失常加重（频率增加、持续时间延长、恶化），两者之间存在确定因果关系，称为药物的致心律失常作用本讲稿第四页，共二十九页药物致心律失常临床上常见的药物致心律失常由抗心律失常药物引起，发生率约6%37%非抗心律失常药物也可引起致心律失
4、常作用，发生率低于抗心律失常药物，但也应引起重视。本讲稿第五页，共二十九页本讲稿第六页，共二十九页药物致心律失常的机制促折返形成促折返形成促折返形成促折返形成减慢了传导速度，而不影响减慢了传导速度，而不影响ERPERP促心肌电学不均一性增加促心肌电学不均一性增加促心肌电学不均一性增加促心肌电学不均一性增加不均一增加各层心肌的不均一增加各层心肌的APDAPD促自律性增加促自律性增加促自律性增加促自律性增加破坏了细胞内钙离子平衡，致破坏了细胞内钙离子平衡，致EAD/DADEAD/DAD本讲稿第七页，共二十九页本讲稿第八页，共二十九页本讲稿第九页，共二十九页本讲稿第十页，共二十九页后除极在一个动作电
5、位（在一个动作电位（APAP）过程中继）过程中继0 0相除相除极后再次出现的除极电活动称为后除极极后再次出现的除极电活动称为后除极早期后除极（早期后除极（early afterdepolalization,early afterdepolalization,EADEAD)在在AP 2,3AP 2,3相发生的后除极，由钙离子过相发生的后除极，由钙离子过量内流引起（钙超载）量内流引起（钙超载）晚期后除极（晚期后除极（delayed afterdepolalization,delayed afterdepolalization,DADDAD)在在AP 4AP 4相发生的后除极，由钠相发生的后除极，由
6、钠/钙交换代钙交换代偿性偿性 增加引起增加引起本讲稿第十一页，共二十九页药物种类抗生素类药物抗生素类药物抗抑郁类药物抗抑郁类药物胃肠道药物胃肠道药物抗组胺类药物抗组胺类药物抗精神病药物抗精神病药物抗肿瘤类药物抗肿瘤类药物抗惊厥类药物抗惊厥类药物抗疟疾类药物抗疟疾类药物。本讲稿第十二页，共二十九页抗生素类红霉素类 包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中红霉素相对包括红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中红霉素相对多见多见 ECGECG改变包括早搏、改变包括早搏、AVBAVB、QTQT延长、延长、TdPTdP、ST-TST-T改变改变 可能机制：直接损伤心肌、影响心肌细胞电生理，延迟可能机制：直接损伤
7、心肌、影响心肌细胞电生理，延迟复极、复极不均、增加自律性复极、复极不均、增加自律性本讲稿第十三页，共二十九页抗生素类喹诺酮类 可引起QT延长、TdP、AVB和室性心律失常 引起TdP严重程度依次为司帕沙星格帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星 （格帕沙星已停用）本讲稿第十四页，共二十九页 可能机制：（1 1）抑制心室肌细胞膜快速延迟整流钾通道）抑制心室肌细胞膜快速延迟整流钾通道 I IKrKr，使得心肌细胞复极化延长，使得心肌细胞复极化延长，QTQT延长，引延长，引 起多形性室早，甚至起多形性室早，甚至TdPTdP 该作用与喹诺酮母核第五位基团结构密切相关该作用与喹诺酮母核第五位基团结构密
8、切相关 （2 2）干扰哺乳动物拓扑异构酶）干扰哺乳动物拓扑异构酶II II功能，致细胞损害功能，致细胞损害 （3 3）与）与MgMg2+2+结合形成螯合物，使血镁浓度降低结合形成螯合物，使血镁浓度降低本讲稿第十五页，共二十九页抗抑郁药物主要包括三环类药物：主要包括三环类药物：丙米嗪、多塞平、阿替米林丙米嗪、多塞平、阿替米林等等非三环类药物致心律失常作用小于三环类，非三环类药物致心律失常作用小于三环类，包括包括帕罗西汀、舍曲林、文法拉辛帕罗西汀、舍曲林、文法拉辛机制各不相同，可引起心动过速、心动过缓，少数可导致机制各不相同，可引起心动过速、心动过缓，少数可导致TdPTdP文法拉辛抑制快文法拉辛抑
9、制快NaNa通道，引起通道，引起QTQT延长和多源室早延长和多源室早丙米嗪阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素，延长丙米嗪阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素，延长QTQT，诱发，诱发TdPTdP阿替米林、氟西汀阻断快阿替米林、氟西汀阻断快NaNa通道，引起短暂通道，引起短暂K K外流，大剂量用外流，大剂量用药可导致药可导致ECGECG表现表现BrugadaBrugada现象现象本讲稿第十六页，共二十九页胃肠道药物西沙比利：西沙比利：（1 1）较大剂量使用时可以释放较多的乙酰胆碱，刺激窦）较大剂量使用时可以释放较多的乙酰胆碱，刺激窦房结、传导系统引起心率减慢房结、传导系统引起心率减慢（2 2）抑制）抑
10、制IKrIKr，促发早期后除极，引起室早室速，促发早期后除极，引起室早室速（3 3）与联合应用）与联合应用CYP3A4CYP3A4抑制剂有关抑制剂有关 （如克拉霉素、西咪替丁、雷尼替丁、氟伏沙明（如克拉霉素、西咪替丁、雷尼替丁、氟伏沙明、葡萄柚汁等）、葡萄柚汁等）注：注：莫沙必利莫沙必利不不与大脑多巴胺与大脑多巴胺D2D2受体、肾上腺素受体、肾上腺素11受体、受体、5-HT15-HT1及及5-HT25-HT2受体结合，故不会引起锥体外系综合受体结合，故不会引起锥体外系综合征及征及心血管不良反应心血管不良反应。本讲稿第十七页，共二十九页胃肠道药物奥美拉唑：抑制IKs，可引起AVB甲氧氯普胺（胃复
11、安）：通过中枢和外周抗多巴胺作用，使得乙酰胆碱递质功能相对亢进，迷走神经兴奋，引起窦房结和房室结功能抑制多潘立酮也有引起室早和TdP的报道，可能与抑制IKr有关本讲稿第十八页，共二十九页抗组胺类药物主要有阿司米唑、苯海拉明、特非那啶、依巴司汀等药物以阿司米唑最多见，主要以窦缓、窦停、窦房阻止、AVB等缓慢性心律失常多见，也可发生TdP、室早主要通过抑制慢纤维0相钙离子内流而抑制窦房结、房室结兴奋性。本讲稿第十九页，共二十九页抗精神病药物包括包括氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等一批治等一批治疗躁狂症、伴躁狂的精神分裂症药物疗躁狂症、伴躁狂的精神分裂症药物以窦
12、性心律失常最多见，占以窦性心律失常最多见，占60%60%，ST-TST-T改变占改变占40%40%，其，其他心律失常少见他心律失常少见机制：氯氮平阻断迷走神经致心动过速，抑制机制：氯氮平阻断迷走神经致心动过速，抑制 受体反射性增加心率受体反射性增加心率 大剂量吩噻嗪降低冠脉血流、缺血大剂量吩噻嗪降低冠脉血流、缺血 抑制心肌细胞膜抑制心肌细胞膜ATPATP酶酶 抑制抑制IKrIKr电流，延长电流，延长QTQT、致、致TdPTdP本讲稿第二十页，共二十九页抗精神病药物国外报道：服用抗精神病药物病人有8%会出现QT间期延长，与服药剂量、年龄均呈正相关国内报道与之相仿Reilly JG,Lancer,
13、2000,355:1048-1052.Reilly JG,Lancer,2000,355:1048-1052.本讲稿第二十一页，共二十九页抗惊厥类药物主要包括卡马西平、磷苯妥英、非尔氨酯卡马西平抑制窦房结细胞自动去极化以及延长心室传导纤维APD，引起窦停、AVB磷苯妥英、非尔氨酯抑制IKr，引起QT延长、TdP本讲稿第二十二页，共二十九页抗疟疾类药物药物包括奎宁、氯奎、喷他脒主要引起QT延长、TdP、室性心律失常机制：抑制心肌细胞IKr，喷他脒可能还通过干扰HERG-K通道转录后蛋白的加工而影响心肌电生理本讲稿第二十三页，共二十九页抗肿瘤类药物三氧化二砷:(1)增加动作电位2相Ca离子内流 (
14、2)干扰HERG通道转录后蛋白加工过程，减少IKr表达 使得QRS波增宽、QT延长,导致出现多形性室速或者TdP他莫昔芬：抑制IKr外向电流，引起QT延长，诱发TdP本讲稿第二十四页，共二十九页促进药物致心律失常的伴随因素个体异质性个体异质性年龄（老年人易发年龄（老年人易发)性别（女性易发）性别（女性易发）电解质紊乱（低钾、低镁、低钙）电解质紊乱（低钾、低镁、低钙）心肌肥大和心力衰竭（减少通道蛋白表达，心肌肥大和心力衰竭（减少通道蛋白表达，使使IKr,IKsIKr,IKs密度减低，延长密度减低，延长APDAPD）禁食禁食交感神经兴奋交感神经兴奋甲状腺功能减退甲状腺功能减退联合用药联合用药本讲稿
15、第二十五页，共二十九页预防措施要保持警惕性：要保持警惕性：（1 1）了解病人既往用药反应）了解病人既往用药反应（2 2）了解药物致心律失常副作用）了解药物致心律失常副作用（3 3）了解合并用药情况）了解合并用药情况（4 4）了解病人是否合并促发心律失常的诱因）了解病人是否合并促发心律失常的诱因（5 5）注意观察病人心律失常，必要时心电监护）注意观察病人心律失常，必要时心电监护本讲稿第二十六页，共二十九页治疗措施及时停药及时停药纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱心电监护心电监护严重心动过缓或严重心动过缓或AVBAVB时可使用异丙肾上腺素时可使用异丙肾上腺素TdPTdP时，可用异丙肾上腺素时，可用异丙肾
16、上腺素硫酸镁：稳定膜电位，降低后除极活动，对硫酸镁：稳定膜电位，降低后除极活动，对TdPTdP有效有效磷酸氢钠：通过改变蛋白结合和磷酸氢钠：通过改变蛋白结合和PHPH值，稳定膜去极化，值，稳定膜去极化，能有效治疗三环类药物引起的心律失常能有效治疗三环类药物引起的心律失常对于多发早搏，心动过速可以使用利多卡因、美西对于多发早搏，心动过速可以使用利多卡因、美西律、胺碘酮等合适的药物律、胺碘酮等合适的药物本讲稿第二十七页，共二十九页小结许多非抗心律失常药物可引起心律失常，包括常用的抗生素、抗抑郁药许多非抗心律失常药物可引起心律失常，包括常用的抗生素、抗抑郁药物、胃肠道药物、抗过敏药物等物、胃肠道药物
17、、抗过敏药物等这些药物主要通过影响心肌细胞膜离子通道的功能而改变心肌细胞电生这些药物主要通过影响心肌细胞膜离子通道的功能而改变心肌细胞电生理特征，从而引发心律失常理特征，从而引发心律失常药物相互作用、电解质紊乱、心衰、缺血等是重要促发因素药物相互作用、电解质紊乱、心衰、缺血等是重要促发因素预防是关键，了解病人既往用药史，了解药物副作用和药物相互作用，预防是关键，了解病人既往用药史，了解药物副作用和药物相互作用，关注合并诱发因素关注合并诱发因素发生心律失常后及时停药、纠正电解质紊乱、恰当应用抗心律失常药发生心律失常后及时停药、纠正电解质紊乱、恰当应用抗心律失常药本讲稿第二十八页，共二十九页 谢谢！本讲稿第二十九页，共二十九页