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1、第六章主要相容性复合体第1页，共33页，编辑于2022年，星期三基本内容基本内容一、基本概念一、基本概念二、二、HLA的基因结构的基因结构三、三、HLA抗原的结构与功能抗原的结构与功能四、四、HLA的生物学功能的生物学功能第2页，共33页，编辑于2022年，星期三二、基本概念二、基本概念1、组织相容性：组织相容性：指不同个体间进行组织或器官移植时，受方能够接受指不同个体间进行组织或器官移植时，受方能够接受 （容纳）供方的组织或器官的现象。（容纳）供方的组织或器官的现象。2、组织相容性抗原、组织相容性抗原（histocompatibility antigen）：）：指决定不同个体间组织或器官移植
2、是否成功的指决定不同个体间组织或器官移植是否成功的细胞表面细胞表面 的特异性抗原的特异性抗原，又称，又称移植抗原移植抗原。3、主要组织相容性抗原、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起快而强烈快而强烈 的排斥反应的排斥反应的组织相容性抗原。的组织相容性抗原。4、次要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）：）：引起引起弱而慢弱而慢的移植排斥反应的组织相容性抗原。的移植排斥反应的组织相容性抗原。第3页，共3
3、3页，编辑于2022年，星期三6、MHC分子分子/MHC抗原：抗原：由由MHC基因编码的、在不同个体间进行组织或器官移植基因编码的、在不同个体间进行组织或器官移植 时，能引起时，能引起快而强烈快而强烈的排斥反应的一类的排斥反应的一类膜结合蛋白膜结合蛋白，其主其主 要作用为要作用为提呈抗原肽进而激活提呈抗原肽进而激活T 淋巴细胞引起免疫应答淋巴细胞引起免疫应答。5、MHC（复合体（复合体/基因）：基因）：脊椎动物某一染色体上脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原编码主要组织相容性抗原，控制控制 免疫细胞免疫细胞间相互间相互识别识别、调节免疫应答调节免疫应答的一组的一组紧密连锁紧密连锁的的 基
4、因群基因群。7、不同的动物的不同的动物的MHC的名称不同的名称不同第4页，共33页，编辑于2022年，星期三人类主要组织相容性抗原：人类主要组织相容性抗原：HLA 人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigen)第5页，共33页，编辑于2022年，星期三8、概念区分：、概念区分：MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体 编码编码MHC的基因的基因MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子 MHC基因产物蛋白基因产物蛋白 分子（抗原）分子（抗原）科研论文及文献中提到的科研论文及文献中提到的MHC有两种含义，可根据上下文有两种含义，可根据上下文确定其具
5、体代表意义：确定其具体代表意义：人类人类MHC HLA复合体复合体 编码的编码的蛋白产物蛋白产物=HLA分子分子 小鼠小鼠MHC H-2复合体复合体 编码的编码的蛋白产物蛋白产物=H-2抗原抗原第6页，共33页，编辑于2022年，星期三三、三、MHC的基因构成的基因构成（一）小鼠（一）小鼠H-2复合体复合体 1、定位：第、定位：第17号染色体号染色体 2、分类及构成：、分类及构成：I 类基因：类基因：K、D、L位点位点-编码编码类分子的类分子的链链 类基因类基因：又称：又称I区区（immune，免疫应答免疫应答）基因）基因 类基因：类基因：S区（区（I区与区与D区之间）区之间）-编码编码C4、
6、C2、B因子因子 及及TNF等等 （I区）区）第7页，共33页，编辑于2022年，星期三 人的人的MHC又称又称HLA基因基因，位于第，位于第6号染色体短臂上，长号染色体短臂上，长 约约4cM。按结构功能和组织分布情况不同分为三类：。按结构功能和组织分布情况不同分为三类：HLA类、类、类、类、类基因类基因 （二）人（二）人MHC基因（基因（HLA基因）基因）1、HLA基因构成基因构成第8页，共33页，编辑于2022年，星期三 1）HLAI 类基因类基因 经典经典I类基因（类基因（Ia基因）：基因）：A、B、C座位座位，多态性，编码，多态性，编码HLA-I类分子重链（类分子重链（链）。链）。非经
7、典非经典I类基因（类基因（Ib基因）：基因）：E、F、G座位座位，非多态性，编码与，非多态性，编码与 HLA-I类分子结构同类分子结构同 源的多肽，与母胎免疫有关。源的多肽，与母胎免疫有关。2）HLA类基因类基因 经典经典II类基因：类基因：DP、DQ、DR亚区亚区，各含，各含A、B两个基因座位，分别编两个基因座位，分别编 码码HLA-II类分子的类分子的和和链。链。非经典非经典II类基因：类基因：DM、DN、DO：编码的分子参与：编码的分子参与HLA-II类分子与外类分子与外 源性抗原的结合。源性抗原的结合。第9页，共33页，编辑于2022年，星期三3）III类基因区类基因区：A、补体相关基
8、因：、补体相关基因：编码补体编码补体C2、C4、B因子因子 B、炎症相关基因：、炎症相关基因：编码编码TNF、HSP70等成分等成分人类人类HLA复合体的复合体的类、类、类、类、类基因均由类基因均由多个基因座多个基因座位位构成，每个基因座位又含有构成，每个基因座位又含有多个等位基因多个等位基因。第10页，共33页，编辑于2022年，星期三2、HLA抗原的结构与功能抗原的结构与功能1）HLA抗原的分类抗原的分类HLA 类分子（类分子（MHC-，MHC class ）HLA 类分子（类分子（MHC-，MHC class ）2）HLA 类分子类分子 HLA 类分子类分子分布（广泛分布）分布（广泛分布
9、）分布（广泛分布）分布（广泛分布）A A、存在于、存在于、存在于、存在于有核细胞有核细胞有核细胞有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面。（含血小板和网织红细胞）表面。（含血小板和网织红细胞）表面。（含血小板和网织红细胞）表面。B B、淋巴细胞、淋巴细胞、淋巴细胞、淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋神经组织、成熟的滋神经组织、成熟的滋神经组织、成熟的滋 养细胞养细胞养细胞养细胞 HLA 类分子类分子存在形式存在形式存在形式存在形式 A A、膜结合：所有有核细胞表面、膜结合：所有有核细胞表面、膜结合：所有有核细胞表面、膜结合：所有有核细胞表面 B
10、B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。第11页，共33页，编辑于2022年，星期三 HLA 分子结构组成分子结构组成v 二条多肽链由非共价键连接组成的异二聚体：二条多肽链由非共价键连接组成的异二聚体：链链（6号染色体编码，号染色体编码，跨膜跨膜）和）和2m（2微球蛋白微球蛋白，15号染色体基因编码）号染色体基因编码）v 分为分为胞外区胞外区（抗原肽结合区和免疫球蛋白样区）、（抗原肽结合区和免疫球蛋白样区）、跨膜跨膜 区区和和胞内区胞内区v 链的胞外区有链的胞外区有
11、1、2、3三个结构域三个结构域v 1 和和2组成肽结合区（结合抗原肽），决定组成肽结合区（结合抗原肽），决定HLA的的 多态性（多态区）多态性（多态区）v 3 和和2m组成免疫球蛋白样区（单态区）组成免疫球蛋白样区（单态区）v 2m 能能稳定稳定HLA 类分子的类分子的空间结构空间结构v 3 和和T细胞（细胞（Tc/CTL）表面的）表面的CD8分子结合分子结合第12页，共33页，编辑于2022年，星期三HLA类分子结构示意图类分子结构示意图 肽结合区肽结合区 Ig样区样区 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区胞胞外外区区第13页，共33页，编辑于2022年，星期三HLA-I 类分子结构类分子结构链：链：
12、43KDa2m：12KDa3 是是MHC-I 与与T 细胞细胞CD8 分分子结合的部位子结合的部位第14页，共33页，编辑于2022年，星期三第15页，共33页，编辑于2022年，星期三 HLA空间结构空间结构结合槽结合槽 结合槽可与抗原肽结合槽可与抗原肽 结合，呈闭合状结合，呈闭合状 （结合、递呈（结合、递呈内源性内源性抗原肽）抗原肽）8个反向个反向片层和片层和2个个螺旋组成螺旋组成 1和和2的的螺旋与螺旋与T细胞受体细胞受体（TCR）结合）结合 3与与T细细胞的胞的CD8结合结合 第16页，共33页，编辑于2022年，星期三3）HLA分子分子 HLA分子分布（有限分布）分子分布（有限分布）
13、A A、APCAPC表面表面表面表面 -B-B细胞、单核细胞、单核细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞；B B、激活的、激活的、激活的、激活的T T细胞，精子和血管内皮细胞表面细胞，精子和血管内皮细胞表面细胞，精子和血管内皮细胞表面细胞，精子和血管内皮细胞表面 HLA分子结构组成分子结构组成v由由链和链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）链组成的异源二聚体（糖蛋白）v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）v1 和和1 组成肽结合区（结合抗原肽），决定组成
14、肽结合区（结合抗原肽），决定HLA多态性多态性（多态（多态区）区）v2 和和2 组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区（单态区）（单态区）v2 与与T细胞（细胞（Th）表面的）表面的CD4分子分子结合结合第17页，共33页，编辑于2022年，星期三 肽结合区肽结合区 Ig样区样区 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区HLA类分子结构示意图类分子结构示意图胞胞外外区区第18页，共33页，编辑于2022年，星期三HLA II 类分子结构类分子结构链：链：34KDa链：链：29KDa2 是是MHC-II与与T细胞的细胞的CD4分子结合部位分子结合部位第19页，共33页，编辑于2022年，星期三4）HLA和和HL
15、A分子的结构比较分子的结构比较第20页，共33页，编辑于2022年，星期三 HLA I 类与类与II 类分子的特征比较类分子的特征比较 特特 征征 HLA I 类分子类分子 HLA II 类分子类分子 多肽链组成多肽链组成 链（链（44-47kD）链（链（32-34kD)2m链链(12kD)链（链（29-32kD)与与T细胞结合位置细胞结合位置 1和和2 结构域结构域 1和和1结构域结构域 共受体结合共受体结合 3区结合区结合CD8 2区结合区结合CD4 肽结合槽肽结合槽 容纳容纳8-12残基的肽残基的肽 容纳容纳10-30残基的肽残基的肽编码的经典成分编码的经典成分 HLA-A、B、C HL
16、A-DP、DQ、DR 第21页，共33页，编辑于2022年，星期三5）HLA的生物学功能的生物学功能 加工、递呈抗原加工、递呈抗原A、HLA-I 类分子类分子 内源性内源性抗原的递呈分子抗原的递呈分子 内源性抗原内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细（病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细 胞合成的蛋白和胞内某些正常成分等）胞合成的蛋白和胞内某些正常成分等）在靶细胞内降在靶细胞内降 解形成抗原肽，与解形成抗原肽，与HLA-I 类分子结合递呈给类分子结合递呈给CD8+T细细 胞（胞（Tc/CTL）B、HLA-II 类分子类分子 外源性外源性抗原的递呈分子抗原的递呈分子 外源性抗原外源性抗原（
17、被吞噬的细胞、细菌和某些自身成分等）（被吞噬的细胞、细菌和某些自身成分等）经经APC处理形成抗原肽，与处理形成抗原肽，与HLA-II 类分子结合递呈给类分子结合递呈给 CD4+T细胞（细胞（Th）。）。第22页，共33页，编辑于2022年，星期三医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室内源性内源性外源性外源性第23页，共33页，编辑于2022年，星期三 启动、调节免疫应答启动、调节免疫应答A、形成、形成MHC-抗原肽抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答复合物，启动免疫应答 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物（二元复合物）抗
18、原肽复合物（二元复合物）供供T细胞识别细胞识别 形成形成MHC 抗原肽抗原肽-TCR 三元复合体三元复合体 启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答B、非经典的、非经典的类基因（类基因（E、G、F）及）及类基因中补体及炎类基因中补体及炎 症相关基因可调节免疫应答症相关基因可调节免疫应答C、MHC分子是分子是T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子 CD4-MHC CD8-MHCD、MHC限制性：限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决 定簇外，细胞间还必须识别相应的定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子。分子。第24页，共33页，
19、编辑于2022年，星期三第25页，共33页，编辑于2022年，星期三 诱导诱导T细胞的成熟细胞的成熟 胸腺上皮细胞、胸腺上皮细胞、DC等的等的MHC I类与类与II类分子，参与胸腺类分子，参与胸腺 细胞的细胞的阳性选择（双阳性细胞）与阴性选择阳性选择（双阳性细胞）与阴性选择，在，在CD4+和和 CD8+T 细胞的分化、消除自身反应性细胞的分化、消除自身反应性T细胞、建立中枢细胞、建立中枢 性免疫耐受过程中均起重要作用。性免疫耐受过程中均起重要作用。诱导同种异体免疫排斥反应诱导同种异体免疫排斥反应 宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应。宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应。6）MHC分子和抗原肽的相
20、互作用分子和抗原肽的相互作用MHC类分子凹槽两端类分子凹槽两端封闭封闭，接纳抗原肽长度有限，为，接纳抗原肽长度有限，为8-10（9-11）aa，类分子凹槽两端类分子凹槽两端开放开放，进入槽内的抗，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为原肽长度变化较大，为13-17（10-18）aa。两者为非共价。两者为非共价结合（结合慢，解离更慢），并具有竞争抑制。结合（结合慢，解离更慢），并具有竞争抑制。第26页，共33页，编辑于2022年，星期三第27页，共33页，编辑于2022年，星期三7）MHC的多态性的多态性多态性概念：多态性概念：指一个基因座位上存在指一个基因座位上存在多个等位基因多个等位基因（复等位基
21、因复等位基因）。）。即指即指群体群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。人类人类MHC基因复合体是基因复合体是多位点多位点、共显性共显性的复等位基因系统。的复等位基因系统。第28页，共33页，编辑于2022年，星期三 MHC命名原则命名原则 星号星号*前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因 的结构常分为若干主型，如：的结构常分为若干主型，如：HLA-DRB1*1102，表示，表示 HLA类基因类基因DRB1座位第座位第11主型，第主型，第2号等位基因。号等位基因。MHC基因的连锁不平衡和单元型基因的连
22、锁不平衡和单元型A、连锁不平衡：、连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现 在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。人群人群HLA基因基因基因频率基因频率连锁出现频率连锁出现频率理论值理论值实际值实际值北方汉族北方汉族DRB1*0901DQB1*070115.6%21.9%3.4%11.3%北欧白人北欧白人A1B817%11%1.9%8.8%第29页，共33页，编辑于2022年，星期三HLAHLA的单元型遗传的单元型遗传B、单元型及单元型遗传：、单元型及单元型遗传：染色体上染色体
23、上MHC不同座位等位基因的特定组合（不同座位等位基因的特定组合（单元型单元型）作为一个整体遗传给子代（作为一个整体遗传给子代（单元型遗传单元型遗传）。）。MHC多态性意义：多态性意义：在基因储备上造就了对抗原反应性和易在基因储备上造就了对抗原反应性和易 感性不同的个体；遗传上决定对某抗原是否应答及应答强度。感性不同的个体；遗传上决定对某抗原是否应答及应答强度。HLA单单 元元型型 遗遗传传 示示意意 图图第30页，共33页，编辑于2022年，星期三8）HLA在医学上的意义在医学上的意义 器官移植器官移植 移植成败的关键是供、受者间移植成败的关键是供、受者间MHC抗原的相容程度。抗原的相容程度。
24、HLA配型：组织相容性试验对供、受者配型：组织相容性试验对供、受者HLA基因型基因型进行进行 鉴定。鉴定。同卵双生同胞间同卵双生同胞间-HLA单倍型完全匹配；单倍型完全匹配；家庭成员间家庭成员间-两条两条HLA单倍型完全相同者移植成功率单倍型完全相同者移植成功率 仅仅仅仅1条单倍型相同者的移植。条单倍型相同者的移植。HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病 Tumor HLA分子分子；自身免疫病；自身免疫病 HLA分子异常分子异常 HLA与疾病的关联（自身免疫病）与疾病的关联（自身免疫病）某些特定某些特定HLA型别的人易患（阳性关联）或不易患（阴型别的人易患（阳性关联）或不易患（
25、阴 性关联）某一疾病。性关联）某一疾病。第31页，共33页，编辑于2022年，星期三第32页，共33页，编辑于2022年，星期三强直性脊柱炎患者强直性脊柱炎患者 HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 无亲缘关系的人之间无亲缘关系的人之间HLA等等 位基因相同的机率小于十亿位基因相同的机率小于十亿 分之一，且分之一，且HLA型别终身不型别终身不 变变 亲子鉴定、破案等亲子鉴定、破案等典型症状：典型症状：外周关节（髋、腕、肩、膝、外周关节（髋、腕、肩、膝、踝、足跟）活动受限；脊柱强踝、足跟）活动受限；脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走直和纤维化，造成弯腰、行走活动困难。活动困难。第33页，共33页，编辑于2022年，星期三