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1、第九章其他结晶技术2022/9/221本讲稿第一页，共四十九页盐盐 析析 法法溶析结晶法溶析结晶法反应结晶法反应结晶法主要内容主要内容本讲稿第二页，共四十九页（一）（一）盐析在蛋白质提纯中的应用盐析在蛋白质提纯中的应用1.蛋白质在盐溶液中的特性蛋白质在盐溶液中的特性 盐溶盐溶蛋白质在纯水或低浓度盐溶液中，溶解度低，若稍加蛋白质在纯水或低浓度盐溶液中，溶解度低，若稍加一些无机盐则溶解度增加。一些无机盐则溶解度增加。盐析盐析当加入的无机盐浓度继续增加，蛋白质溶解度又当加入的无机盐浓度继续增加，蛋白质溶解度又反而减小，从而沉淀出来。反而减小，从而沉淀出来。9.1 盐析结晶盐析结晶本讲稿第三页，共四十
2、九页蛋白质的盐溶与盐析现象的解释蛋白质的盐溶与盐析现象的解释蛋白质是亲水胶体，带有羧基解离的负电荷和氨基成盐蛋白质是亲水胶体，带有羧基解离的负电荷和氨基成盐的正电荷，其极性基团使分子间排斥，同时与水分子形的正电荷，其极性基团使分子间排斥，同时与水分子形成水膜。这些成水膜。这些因素使蛋白质形成溶于水的溶胶状态。因素使蛋白质形成溶于水的溶胶状态。当加入少量无机盐时，当加入少量无机盐时，增加了蛋白质分子上的极性基团增加了蛋白质分子上的极性基团增加了蛋白质分子上的极性基团增加了蛋白质分子上的极性基团，因而增大了在水中的溶解度，出现因而增大了在水中的溶解度，出现盐溶现象盐溶现象盐溶现象盐溶现象。当盐浓度
3、到一定程度时，一方面盐同大量水分子结合，当盐浓度到一定程度时，一方面盐同大量水分子结合，使蛋白质没有足够的水维持溶解状态，使蛋白质没有足够的水维持溶解状态，破坏了水膜破坏了水膜，容易沉淀出来。一方面加入的离子中和了蛋白质的电荷，容易沉淀出来。一方面加入的离子中和了蛋白质的电荷，使相互聚集沉淀出来，出现使相互聚集沉淀出来，出现盐析现象盐析现象盐析现象盐析现象。本讲稿第四页，共四十九页盐析现象图示盐析现象图示盐析现象图示盐析现象图示本讲稿第五页，共四十九页2.2.蛋白质盐析原理蛋白质盐析原理蛋白质盐析原理蛋白质盐析原理蛋白质在高浓度盐的溶液中，随着盐浓度的逐渐增加，蛋白质在高浓度盐的溶液中，随着盐
4、浓度的逐渐增加，由于蛋白质水化膜被破坏、溶解度下降而从溶液中沉由于蛋白质水化膜被破坏、溶解度下降而从溶液中沉淀出来。淀出来。各种蛋白质的溶解度不同，因而可利用不同浓度的盐溶液各种蛋白质的溶解度不同，因而可利用不同浓度的盐溶液来沉淀分离各种蛋白质。来沉淀分离各种蛋白质。优点优点：简单、经济、较少变性。：简单、经济、较少变性。缺点缺点：分辨率不高，要除盐。：分辨率不高，要除盐。球蛋白的选择性沉淀球蛋白的选择性沉淀本讲稿第六页，共四十九页3.影响盐析的因素影响盐析的因素盐析能力盐析能力：半径小的高价离子在盐析时的作用较强，阴半径小的高价离子在盐析时的作用较强，阴离子的盐析效果比阳离子好，尤其以高价阴
5、离子更为离子的盐析效果比阳离子好，尤其以高价阴离子更为明显。明显。PO4 3-SO42-CH3COO-Cl-NO3-I-NH4+K+Na+Li+盐析用盐要考虑几个因素盐析用盐要考虑几个因素：常用氯化钠、：常用氯化钠、硫酸铵硫酸铵 无机盐的无机盐的无机盐的无机盐的种类种类种类种类本讲稿第七页，共四十九页硫酸铵优点硫酸铵优点硫酸铵优点硫酸铵优点溶解度大：每升水可溶解溶解度大：每升水可溶解767克之多。在这一高溶解克之多。在这一高溶解度范围内，许多蛋白质和酶都可以被盐析沉淀出来。度范围内，许多蛋白质和酶都可以被盐析沉淀出来。温度系数小：硫酸铵的溶解度受温度影响不大。对于需温度系数小：硫酸铵的溶解度受
6、温度影响不大。对于需要在低温条件下进行酶的纯化来说，应用硫酸铵是有利要在低温条件下进行酶的纯化来说，应用硫酸铵是有利的。的。硫酸铵不易引起蛋白质变性，对于很多种酶还有保硫酸铵不易引起蛋白质变性，对于很多种酶还有保护作用，且价格低廉，容易获得。护作用，且价格低廉，容易获得。本讲稿第八页，共四十九页 蛋白质种类的影响蛋白质种类的影响不同的蛋白质分子，离子强度对蛋白质的溶解度影响的不同的蛋白质分子，离子强度对蛋白质的溶解度影响的程度不同，表现为斜率的不同。程度不同，表现为斜率的不同。本讲稿第九页，共四十九页 蛋白质浓度的影响蛋白质浓度的影响蛋白质浓度的影响蛋白质浓度的影响蛋白质浓度提高，盐用量减少。
7、蛋白质浓度提高，盐用量减少。本讲稿第十页，共四十九页 温度的影响温度的影响在无盐或稀盐溶液中，大在无盐或稀盐溶液中，大多数蛋白质溶解度是随温多数蛋白质溶解度是随温度升高而增大的。度升高而增大的。在高盐溶液中随温度升高，在高盐溶液中随温度升高，溶解度减小。因此在高温下，溶解度减小。因此在高温下，同浓度的蛋白质所需的盐量同浓度的蛋白质所需的盐量小。小。本讲稿第十一页，共四十九页 pH的影响的影响当溶液的当溶液的pH在蛋白质等电在蛋白质等电点附近时，由于其净电荷点附近时，由于其净电荷为零，在水中溶解度减小，为零，在水中溶解度减小，可以可以用来分级沉淀蛋白质用来分级沉淀蛋白质。但但等电点时析出的沉淀，
8、等电点时析出的沉淀，由于颗粒较细，难于过滤，由于颗粒较细，难于过滤，只能用离心机分离。只能用离心机分离。本讲稿第十二页，共四十九页4.蛋白质盐析方法蛋白质盐析方法分步盐析法分步盐析法：通过改变盐的浓度达到分离目的，将盐的通过改变盐的浓度达到分离目的，将盐的浓度准确地分步提高到各种蛋白质所需的浓度。浓度准确地分步提高到各种蛋白质所需的浓度。一般情况下，加入沉淀剂，分子量大的首先沉淀出来，随一般情况下，加入沉淀剂，分子量大的首先沉淀出来，随着沉淀剂用量的增加，各个大分子化合物按分子量由大到着沉淀剂用量的增加，各个大分子化合物按分子量由大到小的顺序陆续沉淀出来。小的顺序陆续沉淀出来。重复盐析法重复盐
9、析法反抽提法：反抽提法：一定的盐浓度下将目的蛋白夹带一定量一定的盐浓度下将目的蛋白夹带一定量的杂蛋白一同沉淀。将沉淀用较低浓度盐溶液平衡，的杂蛋白一同沉淀。将沉淀用较低浓度盐溶液平衡，溶解其中的杂蛋白。溶解其中的杂蛋白。本讲稿第十三页，共四十九页（二）（二）有机中间体生产中盐析过程的探讨有机中间体生产中盐析过程的探讨盐析方法盐析方法盐析方法盐析方法有机中间体含硫化合物中的磺酸及其盐类，大多是固有机中间体含硫化合物中的磺酸及其盐类，大多是固体，易溶于水，且没有特定的熔点，加热至高温时易体，易溶于水，且没有特定的熔点，加热至高温时易于分解。于分解。这类产品在生产过程中，要想得到它，就不能采用精馏、
10、这类产品在生产过程中，要想得到它，就不能采用精馏、结晶等方法来实现；结晶等方法来实现；要依靠酸析法、直接盐析法、中和盐析法、脱硫酸要依靠酸析法、直接盐析法、中和盐析法、脱硫酸钙法、萃取分离等方法来完成。钙法、萃取分离等方法来完成。本讲稿第十四页，共四十九页（1）酸析法）酸析法依靠某些芳磺酸在一定浓度的稀硫酸中的溶解度很小依靠某些芳磺酸在一定浓度的稀硫酸中的溶解度很小这个特性，而将磺化物料加水稀释，磺酸即可析出。这个特性，而将磺化物料加水稀释，磺酸即可析出。例如例如4-硝基硝基-2-氯氯-苯磺酸、苯磺酸、4-硝基硝基-2-甲基甲基-苯磺酸，苯磺酸，1，5-蒽醌二磺酸等均可用此法分离。蒽醌二磺酸等
11、均可用此法分离。本讲稿第十五页，共四十九页（2 2）直接盐析法）直接盐析法）直接盐析法）直接盐析法向稀释后的磺化物中直接加人食盐、氯化钾或硫酸钠向稀释后的磺化物中直接加人食盐、氯化钾或硫酸钠等无机盐类，可使某些磺酸成盐析出；等无机盐类，可使某些磺酸成盐析出；也可利用其盐类在不同的无机盐溶液中的溶解度不同也可利用其盐类在不同的无机盐溶液中的溶解度不同的特性，而将他们的各种同分异构体分离。的特性，而将他们的各种同分异构体分离。本讲稿第十六页，共四十九页由由2-萘酚用萘酚用20%发烟硫酸在约发烟硫酸在约80二磺化制取二磺化制取G酸（酸（7-羟基羟基-1,3-萘二磺酸萘二磺酸）时。向稀释的磺化物中先加
12、入）时。向稀释的磺化物中先加入KCl溶液，使溶液，使G酸以钾盐形式析出，滤出酸以钾盐形式析出，滤出G盐后，再向盐后，再向滤液中加入滤液中加入NaCl溶液，即可获得其副产溶液，即可获得其副产R盐盐(钠盐，钠盐，2-萘酚萘酚-3,6-二磺酸二钠盐二磺酸二钠盐)。用氯化钾、氯化钠直接盐析。用氯化钾、氯化钠直接盐析时，有氯化氢气体放出，对设备腐蚀性强，因此这种时，有氯化氢气体放出，对设备腐蚀性强，因此这种方法的应用受到一定的限制。方法的应用受到一定的限制。本讲稿第十七页，共四十九页（3）中和盐析法）中和盐析法利用芳磺酸在中和时生成的硫酸钠或其他无机盐，而由于芳利用芳磺酸在中和时生成的硫酸钠或其他无机盐
13、，而由于芳磺酸盐类在上述无机盐水溶液中的溶解度大大小于在水中的磺酸盐类在上述无机盐水溶液中的溶解度大大小于在水中的溶解度，因而促使芳磺酸盐析出来。溶解度，因而促使芳磺酸盐析出来。例如例如-萘酚生产过程中的萘酚生产过程中的-磺酸钠的盐析就用氢氧化钠中和。磺酸钠的盐析就用氢氧化钠中和。本讲稿第十八页，共四十九页（4 4）脱硫酸钙法）脱硫酸钙法）脱硫酸钙法）脱硫酸钙法利用氢氧化钙中和，使生成的硫酸钙沉淀与可溶性的磺酸利用氢氧化钙中和，使生成的硫酸钙沉淀与可溶性的磺酸钙分离，此法适于某些多磺酸。钙分离，此法适于某些多磺酸。此法操作复杂，三废多，且生成的大量石膏要妥善处此法操作复杂，三废多，且生成的大量
14、石膏要妥善处理等原因，故工业化受到限制。理等原因，故工业化受到限制。本讲稿第十九页，共四十九页9.2 9.2 盐析法过程中的一些因素盐析法过程中的一些因素盐析法过程中的一些因素盐析法过程中的一些因素1.1.过饱和度的控制过饱和度的控制过饱和度的控制过饱和度的控制中间体的盐析过程大多通过测定溶液密度，直接控制溶液中间体的盐析过程大多通过测定溶液密度，直接控制溶液过饱和度。过饱和度。起始溶液密度一般较高，通常都需要用水稀释调整到规定起始溶液密度一般较高，通常都需要用水稀释调整到规定密度。密度。如果溶液密度低，需用密度高的溶液进行混配，否则如果溶液密度低，需用密度高的溶液进行混配，否则就必须在盐析时
15、多加盐，以保证晶浆总体密度。就必须在盐析时多加盐，以保证晶浆总体密度。如间接法生产如间接法生产R盐是用盐是用R盐滤液盐析而得。盐滤液盐析而得。本讲稿第二十页，共四十九页盐析加盐过少，溶液密度低，盐析得率低；盐析加盐过少，溶液密度低，盐析得率低；加盐过多，溶液密度高，析出速度快，晶细且易形成晶簇，加盐过多，溶液密度高，析出速度快，晶细且易形成晶簇，增加了洗涤等后道工序的操作难度，同时带入过多无机盐增加了洗涤等后道工序的操作难度，同时带入过多无机盐杂质，影响产品纯度和使用质量。杂质，影响产品纯度和使用质量。加盐量通常为溶液体积百分之几的比例。加盐量通常为溶液体积百分之几的比例。本讲稿第二十一页，共
16、四十九页工业生产中：工业生产中：盐析采取搅拌条件下长时间缓慢加盐或分步加盐的方盐析采取搅拌条件下长时间缓慢加盐或分步加盐的方法法，以防止在局部范围产生过饱和度的波动，维持稳，以防止在局部范围产生过饱和度的波动，维持稳定的过饱和度；定的过饱和度；料液稀释时通常用盐析母液料液稀释时通常用盐析母液，利用母液中已有的产品，利用母液中已有的产品细晶的诱导作用，晶核逐渐长大并诱导产生新的晶核，细晶的诱导作用，晶核逐渐长大并诱导产生新的晶核，使结晶过程持续不断，同时在接近饱和状态时，一些使结晶过程持续不断，同时在接近饱和状态时，一些极其微小的晶体将自动地溶解，而已形成的一些较大极其微小的晶体将自动地溶解，而
17、已形成的一些较大晶体则自动地长大。晶体则自动地长大。本讲稿第二十二页，共四十九页结晶未开始时搅拌强度大，开始析出时搅拌强度适当小些。生结晶未开始时搅拌强度大，开始析出时搅拌强度适当小些。生产中通常根据不同形式搅拌器，控制不同的搅拌速度、时间来产中通常根据不同形式搅拌器，控制不同的搅拌速度、时间来达到预期的搅拌效果。达到预期的搅拌效果。一般来说，盐析时适当延长搅拌时间，一般来说，盐析时适当延长搅拌时间，可使盐析过程完成得较好。可使盐析过程完成得较好。直接法生产直接法生产R盐，国内一些厂家只搅拌盐，国内一些厂家只搅拌15-30min结束盐析过程；结束盐析过程；德国拜耳公司搅拌德国拜耳公司搅拌15h
18、，盐析收率能达到，盐析收率能达到67-68%，国内只达到，国内只达到45-50%。在搅拌中因磨损而产生的细晶，可通过适当提高盐析温度重在搅拌中因磨损而产生的细晶，可通过适当提高盐析温度重新溶解加以消除。新溶解加以消除。2.搅拌对盐析结晶的影响搅拌对盐析结晶的影响本讲稿第二十三页，共四十九页 有机中间体一般均具正溶解度，温度对产品盐析影响较有机中间体一般均具正溶解度，温度对产品盐析影响较大。大。通常高温有助于消除细晶，有助于产品溶解，低温通常高温有助于消除细晶，有助于产品溶解，低温有助于溶质在晶面上长大（生成粗晶）有助于溶质在晶面上长大（生成粗晶）,有助于产品析有助于产品析出。出。例如中间体例如
19、中间体DSD酸（酸（4，4-二氨基二苯乙烯二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸），二磺酸），盐析温度急冷至盐析温度急冷至50时，溶液变浊开始析出，再慢冷到时，溶液变浊开始析出，再慢冷到25，析出量明显增加。析出量明显增加。3.3.盐析温度对结晶的影响盐析温度对结晶的影响盐析温度对结晶的影响盐析温度对结晶的影响本讲稿第二十四页，共四十九页 温差过大或冷却速度过快会发生温度的激荡，而在局温差过大或冷却速度过快会发生温度的激荡，而在局部区域产生高度的过饱和，引起过量的成核。因此，部区域产生高度的过饱和，引起过量的成核。因此，盐盐析结晶应适当控制冷却速率和盐析前后温度差。析结晶应适当控制冷却速率和盐析前后温
20、度差。通常将热溶液充分搅匀后，快速冷却到过饱和状态通常将热溶液充分搅匀后，快速冷却到过饱和状态,然然后放慢冷却速率，结晶开始后，后放慢冷却速率，结晶开始后，溶液温度由于结晶热的放溶液温度由于结晶热的放出而有所上升，出而有所上升，此时则控制较慢的冷却速度匀速降温，此时则控制较慢的冷却速度匀速降温，待大部分溶质在晶种表面上成长以后，再增加冷却速率待大部分溶质在晶种表面上成长以后，再增加冷却速率以达到最终温度，让溶液饱和度始终处于介稳状态，从以达到最终温度，让溶液饱和度始终处于介稳状态，从而控制产品结晶。而控制产品结晶。本讲稿第二十五页，共四十九页 利用一定温度下各种异构体钠盐或镁盐等溶解度的利用一
21、定温度下各种异构体钠盐或镁盐等溶解度的差异，通过盐析温度的控制，达到异构体分离的目的差异，通过盐析温度的控制，达到异构体分离的目的。综上所述，盐析在中间体工业生产中是较为重要的操综上所述，盐析在中间体工业生产中是较为重要的操作工序。但盐析也同时带来了大量无机盐母液，除一作工序。但盐析也同时带来了大量无机盐母液，除一部分在生产中循环套用之外，大部分母液还有待于进部分在生产中循环套用之外，大部分母液还有待于进一步处理和综合利用。一步处理和综合利用。本讲稿第二十六页，共四十九页9.2 9.2 溶析结晶溶析结晶溶析结晶溶析结晶1.概念概念溶析结晶溶析结晶：是利用被分离物质与溶剂分子间相互作用力的差是利
22、用被分离物质与溶剂分子间相互作用力的差异，通过改变溶剂的性质来选择性地溶解杂质，而使目标异，通过改变溶剂的性质来选择性地溶解杂质，而使目标组分最大限度地从溶剂中晶析出来的过程组分最大限度地从溶剂中晶析出来的过程。过程特点过程特点：是溶质首先被溶解于一种溶剂中（主溶剂）形成饱：是溶质首先被溶解于一种溶剂中（主溶剂）形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂完全互溶而与溶质不和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂完全互溶而与溶质不互溶的第二溶剂（反溶剂），来显著降低溶质的溶解度，使溶互溶的第二溶剂（反溶剂），来显著降低溶质的溶解度，使溶质晶析出来达到分离的目的。质晶析出来达到分离的目的。本讲稿第二十
23、七页，共四十九页主溶剂的作用主溶剂的作用：是选择性的溶解杂质，以提高产品的纯是选择性的溶解杂质，以提高产品的纯度；反溶剂的作用则是降低溶质溶解度，形成过饱和度；反溶剂的作用则是降低溶质溶解度，形成过饱和溶液，提高收率。溶液，提高收率。利用溶析结晶可以生产超微细无定形药物，也可以用来利用溶析结晶可以生产超微细无定形药物，也可以用来分离盐溶液，以降低能耗。分离盐溶液，以降低能耗。本讲稿第二十八页，共四十九页2.2.影响溶析结晶的因素影响溶析结晶的因素影响溶析结晶的因素影响溶析结晶的因素 反溶剂的选择反溶剂的选择反溶剂的选择反溶剂的选择：对溶质的溶解性差；对溶质的溶解性差；与溶解溶质的溶剂能够互溶。
24、与溶解溶质的溶剂能够互溶。常用的溶剂有乙醇、丙酮、甲醇、水等。常用的溶剂有乙醇、丙酮、甲醇、水等。加料方式加料方式加料方式加料方式：将反溶剂加入到溶液中，即正加法；将反溶剂加入到溶液中，即正加法；另一种是将溶液加入到反溶剂中，即反加法。另一种是将溶液加入到反溶剂中，即反加法。本讲稿第二十九页，共四十九页（3）过饱和度控制）过饱和度控制溶析结晶的过饱和度是通过溶析剂的加入产生的溶析结晶的过饱和度是通过溶析剂的加入产生的。溶析结晶特别是间歇溶析结晶，溶析剂加入点处的过饱和溶析结晶特别是间歇溶析结晶，溶析剂加入点处的过饱和度很高，容易在瞬间产生大量初级晶核并形成聚集体。度很高，容易在瞬间产生大量初级
25、晶核并形成聚集体。这这是溶析结晶有别于其它结晶方式的一个显著特点是溶析结晶有别于其它结晶方式的一个显著特点。由于高。由于高过饱和度下快速的成核与生长以及聚集体的形成，很容过饱和度下快速的成核与生长以及聚集体的形成，很容易大量包藏母液，影响晶体产品的质量。易大量包藏母液，影响晶体产品的质量。在某些场合聚集体的发生有明显的负面作用，因此也在某些场合聚集体的发生有明显的负面作用，因此也构成溶析结晶的一个研究焦点。构成溶析结晶的一个研究焦点。本讲稿第三十页，共四十九页产生上述问题的原因在于溶析剂入口处的混合产生上述问题的原因在于溶析剂入口处的混合。为改善混合状况，新型喷射进料装置已成功应用于为改善混合
26、状况，新型喷射进料装置已成功应用于溶析结晶的工业生产中，主要有两种操作模式：一溶析结晶的工业生产中，主要有两种操作模式：一是带外循环的喷射进料模式，另一种是直接喷射进是带外循环的喷射进料模式，另一种是直接喷射进料模式，如图料模式，如图1 和图和图2 所示。所示。直接喷射模式形成的晶体结构缺陷较多；外循环喷射模直接喷射模式形成的晶体结构缺陷较多；外循环喷射模式提供的湍动强度大，晶体生长速率小，成核多。式提供的湍动强度大，晶体生长速率小，成核多。本讲稿第三十一页，共四十九页本讲稿第三十二页，共四十九页3.3.溶析结晶分离无机盐水溶液溶析结晶分离无机盐水溶液溶析结晶分离无机盐水溶液溶析结晶分离无机盐
27、水溶液加盐精馏、加盐萃取等盐效分离是分离有机溶剂与水形成的共加盐精馏、加盐萃取等盐效分离是分离有机溶剂与水形成的共沸物、近沸物的有效方法。但得到高纯有机溶剂的同时会产生沸物、近沸物的有效方法。但得到高纯有机溶剂的同时会产生浓盐水溶液，如何从中回收利用盐是一个亟待解决的问题。浓盐水溶液，如何从中回收利用盐是一个亟待解决的问题。溶析结晶是回收浓盐水溶液中的无机盐的有效方法溶析结晶是回收浓盐水溶液中的无机盐的有效方法。具有广阔。具有广阔的应用前景。的应用前景。回收盐的通常方法是将盐水溶液蒸发得到盐的结晶。但回收盐的通常方法是将盐水溶液蒸发得到盐的结晶。但一些盐的结晶水与固体结合得比较牢固，需要很高的
28、温一些盐的结晶水与固体结合得比较牢固，需要很高的温度才能完全除去结晶水，常压下难以实现。即使能够实度才能完全除去结晶水，常压下难以实现。即使能够实现，蒸发过程的能耗也非常大，而且不适用于热稳定性现，蒸发过程的能耗也非常大，而且不适用于热稳定性差的盐。差的盐。本讲稿第三十三页，共四十九页溶析结晶脱盐过程溶析结晶脱盐过程：在溶析结晶温度下，反溶剂与水完全互溶，而在另一温度下在溶析结晶温度下，反溶剂与水完全互溶，而在另一温度下（如常温）反溶剂与水部分互溶、甚至完全不互溶，可改变（如常温）反溶剂与水部分互溶、甚至完全不互溶，可改变温度以产生液液分相来回收萃取剂温度以产生液液分相来回收萃取剂。2 个设备
29、个设备：即溶析结晶器和反溶剂再生器。：即溶析结晶器和反溶剂再生器。溶析结晶器在结晶温度下工作，加入的反溶剂与水互溶，溶析结晶器在结晶温度下工作，加入的反溶剂与水互溶，使盐形成晶体，而反溶剂携带大量水进入反溶剂再生器，使盐形成晶体，而反溶剂携带大量水进入反溶剂再生器，在再生温度下产生液液分相。将两液相分离，除掉水。再在再生温度下产生液液分相。将两液相分离，除掉水。再生的反溶剂回到结晶器后可循环使用。生的反溶剂回到结晶器后可循环使用。本讲稿第三十四页，共四十九页本讲稿第三十五页，共四十九页反溶剂选择反溶剂选择与水有高临界互溶温度，即在常温下与水部分互溶，与水有高临界互溶温度，即在常温下与水部分互溶
30、，而在某个较高温度下与水完全互溶。在较高温度下进行而在某个较高温度下与水完全互溶。在较高温度下进行结晶操作，在低温下再生反溶剂。结晶操作，在低温下再生反溶剂。另一种是与水有低临界互溶温度的反溶剂，如在常温另一种是与水有低临界互溶温度的反溶剂，如在常温下与水部分互溶，而在某个较低温度下与水完全互溶。下与水部分互溶，而在某个较低温度下与水完全互溶。在较低温度下进行结晶，在常温下再生反溶剂。在较低温度下进行结晶，在常温下再生反溶剂。溶析结晶脱盐的反溶剂必须具备以下基本条件溶析结晶脱盐的反溶剂必须具备以下基本条件：在盐结晶温度下反溶剂的亲水性要强，且大大降低盐在水中在盐结晶温度下反溶剂的亲水性要强，且
31、大大降低盐在水中的溶解度。的溶解度。再生温度下反溶剂具有较强的憎水性。再生温度下反溶剂具有较强的憎水性。本讲稿第三十六页，共四十九页用来提纯分离有机中间体和制备纳米颗粒药物用来提纯分离有机中间体和制备纳米颗粒药物。原理原理：将药物溶于易溶溶剂中，以不能溶解药物的溶剂为将药物溶于易溶溶剂中，以不能溶解药物的溶剂为反溶剂，且两种溶剂互溶；将溶液与反溶剂迅速混合形成反溶剂，且两种溶剂互溶；将溶液与反溶剂迅速混合形成高的过饱和度，药物颗粒瞬间结晶出来高的过饱和度，药物颗粒瞬间结晶出来。反溶剂沉淀法制备纳微药物颗粒的影响因素反溶剂沉淀法制备纳微药物颗粒的影响因素：溶剂与反溶剂体溶剂与反溶剂体系的选取、溶
32、剂与反溶剂的体积比、药物溶液的浓度、体系系的选取、溶剂与反溶剂的体积比、药物溶液的浓度、体系温度等。温度等。溶剂与反溶剂体系的选取需要遵循以下原则：药物在溶剂中的溶剂与反溶剂体系的选取需要遵循以下原则：药物在溶剂中的溶解度尽可能大，而在反溶剂中几乎不溶，或溶解度很小，溶剂溶解度尽可能大，而在反溶剂中几乎不溶，或溶解度很小，溶剂与反溶剂互溶或部分互溶，且溶剂和反溶剂是无毒或低毒的。与反溶剂互溶或部分互溶，且溶剂和反溶剂是无毒或低毒的。4.4.溶析结晶分离有机物溶析结晶分离有机物溶析结晶分离有机物溶析结晶分离有机物本讲稿第三十七页，共四十九页优点优点：该方法制备纳米药物时，得到的粉体颗粒粒度小，：
33、该方法制备纳米药物时，得到的粉体颗粒粒度小，粒度分布比较均匀，设备投资小，有很好的应用前景。粒度分布比较均匀，设备投资小，有很好的应用前景。缺点：缺点：可互溶的溶剂可互溶的溶剂-反溶剂体系比较难选，特别是反溶剂体系比较难选，特别是对于某些在水中和有机溶剂中溶解度都很小或都很对于某些在水中和有机溶剂中溶解度都很小或都很大的药物；此外，该技术还会产生大量的溶剂与反大的药物；此外，该技术还会产生大量的溶剂与反溶剂的混合体系，需要回收设备对溶剂和反溶剂进溶剂的混合体系，需要回收设备对溶剂和反溶剂进行回收，这将增加生产成本。行回收，这将增加生产成本。本讲稿第三十八页，共四十九页溶析结晶法分离提纯对二氯苯
34、的研究溶析结晶法分离提纯对二氯苯的研究溶析结晶法分离提纯对二氯苯的研究溶析结晶法分离提纯对二氯苯的研究溶析结晶法从邻对位二氯苯混合物中分离提纯对二氯溶析结晶法从邻对位二氯苯混合物中分离提纯对二氯苯的苯的新工艺新工艺：选用乙醇作为主溶剂，水作为析出剂，测定了物系的选用乙醇作为主溶剂，水作为析出剂，测定了物系的溶解度关系，研究了溶剂配比、结晶温度、投料比等溶解度关系，研究了溶剂配比、结晶温度、投料比等工艺操作条件对产品收率和纯度的影响。工艺操作条件对产品收率和纯度的影响。实验证明实验证明：在温度为：在温度为510，溶剂体积比，溶剂体积比(水水/乙醇乙醇)为为0.250.35 的条件下，采用溶析结晶
35、法可从对二氯苯含量的条件下，采用溶析结晶法可从对二氯苯含量为为77%85%的原料中，分离出纯度为的原料中，分离出纯度为99.7%以上的对二以上的对二氯苯产品，收率可达氯苯产品，收率可达75%90%。本讲稿第三十九页，共四十九页本讲稿第四十页，共四十九页例：有机溶剂沉淀法制备无定形头孢唑肟酯例：有机溶剂沉淀法制备无定形头孢唑肟酯溶剂为水溶性的溶剂为水溶性的DMF本讲稿第四十一页，共四十九页反应结束的后处理中，反应结束的后处理中，文献报道的方法文献报道的方法一般为加水终止反一般为加水终止反应，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂提取，将提取后的应，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂提取，将提取后的溶剂干燥浓缩得到油
36、状物粗品，柱层析进行纯化，得溶剂干燥浓缩得到油状物粗品，柱层析进行纯化，得到的精品，产品损失比较大，难用于工业化生产。到的精品，产品损失比较大，难用于工业化生产。反应结束后将反应液倾入大量水中，等固体完全析出后反应结束后将反应液倾入大量水中，等固体完全析出后抽滤，得到白色固体真空干燥，粗品纯度可到抽滤，得到白色固体真空干燥，粗品纯度可到80%以上。以上。进一步纯化含量可达进一步纯化含量可达90%以上，满足头孢菌素原料药的以上，满足头孢菌素原料药的要求，收率达到要求，收率达到70%以上。该处理方法简单、价廉，适以上。该处理方法简单、价廉，适合于工业化大生产。合于工业化大生产。本讲稿第四十二页，共
37、四十九页9.3 反应结晶法反应结晶法反应结晶法：反应结晶法：利用药物的独特分子结构，通过快速的反利用药物的独特分子结构，通过快速的反应，形成高的过饱和度，从而生成不溶的沉淀产物。应，形成高的过饱和度，从而生成不溶的沉淀产物。实用的快速反应：实用的快速反应：（1）氨基化合物与羧基化合物进行的酸碱中和反应；）氨基化合物与羧基化合物进行的酸碱中和反应；（2）醛与胺形成亚胺的反应，醛与肼形成腙的反应；）醛与胺形成亚胺的反应，醛与肼形成腙的反应；（3）有些反应很慢，随着反应的进行，结晶随时出来。也属）有些反应很慢，随着反应的进行，结晶随时出来。也属于反应结晶。于反应结晶。工艺适用于纳微药物颗粒的制备。工
38、艺适用于纳微药物颗粒的制备。作为中间体，由于颗粒较细，有时很难固液分离。作为中间体，由于颗粒较细，有时很难固液分离。本讲稿第四十三页，共四十九页用药物的水溶性盐与酸或碱溶液反应制备水难溶用药物的水溶性盐与酸或碱溶液反应制备水难溶性药物；性药物；在有机溶剂中与酸或碱反应制备以盐形式存在的水溶在有机溶剂中与酸或碱反应制备以盐形式存在的水溶性药物；性药物；药物先与酸药物先与酸(或碱或碱)反应生成盐，然后生成的盐再与碱反应生成盐，然后生成的盐再与碱(或酸或酸)反应结晶生成药物，此类药物通常不溶于大多数反应结晶生成药物，此类药物通常不溶于大多数水溶液或有机溶剂，但可以盐的形式溶于碱性或酸性溶水溶液或有机
39、溶剂，但可以盐的形式溶于碱性或酸性溶液的酸性或碱性药物。液的酸性或碱性药物。本讲稿第四十四页，共四十九页例例例例1 1 反应结晶法制备阿奇霉素药物超微粉体反应结晶法制备阿奇霉素药物超微粉体反应结晶法制备阿奇霉素药物超微粉体反应结晶法制备阿奇霉素药物超微粉体利用阿奇霉素在酸性条件下溶解、中性或碱性条件下析利用阿奇霉素在酸性条件下溶解、中性或碱性条件下析出的特点，通过反应沉淀法制备无定型阿奇霉素超微粉出的特点，通过反应沉淀法制备无定型阿奇霉素超微粉体体。此过程未添加任何表面活性剂，工艺简单，成本低，有。此过程未添加任何表面活性剂，工艺简单，成本低，有望实现工业放大生产。望实现工业放大生产。取阿奇霉
40、素原料药溶于稀取阿奇霉素原料药溶于稀HCl中，配成中，配成0.02 mol/L 的阿奇霉素的阿奇霉素HCl 溶液，用溶液，用0.45 m 的滤膜过滤除去存在的不溶物，在搅的滤膜过滤除去存在的不溶物，在搅拌转速为拌转速为800 1000 r/min 的条件下，将此溶液迅速倒入盛有的条件下，将此溶液迅速倒入盛有0.08 mol/L NaOH 溶液中，进行反应沉淀，控制反应温度为溶液中，进行反应沉淀，控制反应温度为20，搅拌，搅拌2 min 后过滤。将所得固体用去离子水洗涤，后过滤。将所得固体用去离子水洗涤，60烘箱中干燥，得到阿奇霉素超微粉体。烘箱中干燥，得到阿奇霉素超微粉体。本讲稿第四十五页，共
41、四十九页反应反应反应反应-溶析耦合结晶法提纯溶析耦合结晶法提纯溶析耦合结晶法提纯溶析耦合结晶法提纯(5-(5-噻唑基噻唑基噻唑基噻唑基)甲基甲基甲基甲基-(4-(4-硝基苯基硝基苯基硝基苯基硝基苯基)碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯本讲稿第四十六页，共四十九页苯甲醛反应沉淀分离苯甲醛反应沉淀分离LL精氨酸精氨酸反应沉淀过程：将配制好的反应沉淀过程：将配制好的L精氨酸溶液置于冰浴中，搅拌精氨酸溶液置于冰浴中，搅拌下缓慢滴加苯甲醛，反应过程中用下缓慢滴加苯甲醛，反应过程中用pH 计测量反应体系的计测量反应体系的pH，并用少量固体氢氧化钠中和因反应而产生的氢离子，使整，并用少量固体氢氧化钠中和因反应而产生的
42、氢离子，使整个反应过程个反应过程pH 的变化范围内维持在的变化范围内维持在0.2，完全滴加苯甲醛后，完全滴加苯甲醛后继续搅拌至继续搅拌至pH 不再变化，于冰箱中静置不再变化，于冰箱中静置24 h以上。过滤，取以上。过滤，取滤液测定其中的滤液测定其中的L精氨酸浓度，用差量法确定精氨酸浓度，用差量法确定L精氨酸的沉精氨酸的沉淀率。淀率。本讲稿第四十七页，共四十九页反应结晶制备高质量的舒巴坦钠反应结晶制备高质量的舒巴坦钠反应结晶制备高质量的舒巴坦钠反应结晶制备高质量的舒巴坦钠以舒巴坦酸为原料，以舒巴坦酸为原料，醋酸钠醋酸钠作成盐剂，乙醇作为结晶溶剂，作成盐剂，乙醇作为结晶溶剂，通过反应结晶制备舒巴坦
43、钠。通过反应结晶制备舒巴坦钠。常用的有机成盐剂常用的有机成盐剂：有机溶剂中溶解度大，但醋酸钠溶解：有机溶剂中溶解度大，但醋酸钠溶解度小。产品中的有机碱可通过溶剂洗掉。例如醋酸钠、度小。产品中的有机碱可通过溶剂洗掉。例如醋酸钠、异辛异辛酸钠酸钠、三乙胺等。、三乙胺等。常用的无机成盐剂：有机溶剂中无溶解度。例如碳酸氢钠、常用的无机成盐剂：有机溶剂中无溶解度。例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠。结晶中经常混有无机碱，使产品纯度碳酸钠、氢氧化钠。结晶中经常混有无机碱，使产品纯度不够。不够。本讲稿第四十八页，共四十九页吡蚜酮的合成吡蚜酮的合成吡蚜酮的合成吡蚜酮的合成在醇溶剂中，慢慢滴加在醇溶剂中，慢慢滴加3-吡啶甲醛，逐渐析出吡蚜酮结吡啶甲醛，逐渐析出吡蚜酮结晶，冷却，离心过滤，很难过滤。晶，冷却，离心过滤，很难过滤。这也属于反应结晶。这也属于反应结晶。注意：与反应完毕后，再冷却结晶的方法区别。注意：与反应完毕后，再冷却结晶的方法区别。本讲稿第四十九页，共四十九页