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1、肾上腺素能受体阻滞剂 肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE探讨，以及瑞典学者Lindholm等2005年发表 的荟萃分析，对肾上腺素能受体阻滞剂（阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长 期运用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化探讨所（NICE ）和英国高血压学会（BHS）共同发布了成人高血压治疗指南的更新版（以下简称英国 指南），提出了“阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物”，并将阻滞剂 作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。鉴于阻滞剂目前在高血压临床 治疗中应用特别广泛，而且在冠心
2、病、心力衰竭的治疗中占有特别重要的地位，国内众多专 家对英国指南有关阻滞剂的修订赐予了高度关注，并通过广泛探讨达成以下共识。 1 从高血压的发病机制看阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压上升的重要机制之一。表现为中 枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经 末梢对去甲肾上腺素的再摄取削减。交感神经系统的激活首先通过增加肾血管阻力，促进 肾素释放，后者进一步激活肾素血管惊慌素系统（RAS）；促进抗利尿激素分泌导致水 钠潴留；使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加， 从而增高外周血管阻力；产生对心脏
3、的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。 阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经 张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心 血管爱护作用，包括改善心肌重构、削减心律失常、提高心室抖动阈值，预防猝死等。因此 ，阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。 2 关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑 2.1 2006年英国成人高血压治疗指南关于阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南举荐 ：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪
4、类利尿剂治疗，而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；假如单药治疗不满足，第 二步应采纳CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合运用； 假如三药联合治疗仍旧不能限制，考虑采纳第四步治疗，详细措施包括增加利尿剂剂量、换 用其它利尿剂、阻滞剂或阻滞剂。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析 ，五类药物的价-效分析在临床结果方面虽未显示出统计学差异，但阻滞剂对卒中事务的 影响与其他降压药物相比处于明显劣势。由此，不举荐阻滞剂作为高血压的初始治疗药物 。然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系 统
5、活性明显上升或怀孕的患者，应考虑运用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝 大部分探讨数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的探讨资料很少，所以将从 阿替洛尔得到的结论推广至全部的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，须要设计良好的应 用其他阻滞剂治疗高血压的临床探讨来更新目前的指南。 2.2 阻滞剂与糖、脂代谢 阻滞剂影响糖、脂代谢的准确机制并未被完全阐明。既往探讨显示，阻滞剂通过阻断 2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并削减肌肉组织对葡萄 糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，上升血糖、胆固醇和甘油三酯；但许多探讨显示， 阻滞剂长期治疗对基线和刺激后的血浆胰岛素的水平并
6、无显著影响。从理论上讲，阻滞 剂对1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择 性阻滞剂仍旧存在剂量依靠性的2受体阻断作用。 3 阻滞剂临床应用的循证医学证据 英国指南对阻滞剂治疗高血压的举荐主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟 萃分析。该文收集了阻滞剂治疗高血压的20项临床探讨，结果显示，与其它降血压药 物相比，阻滞剂治疗使卒中的相对危急性增加16%，使2型糖尿病的发病也显著增加。分析 此荟萃结果，有以下几点应予以留意：所入选的20项探讨中17项为阿替洛尔的临床探讨， 仅3项为非阿替洛尔的临床探讨，部分探讨（如MRC及MRC_O）为单盲
7、探讨；不合理地剔除 了MAPHY探讨，这是一项包括了3234例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动 脉粥样硬化的探讨，与利尿剂相比较，美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死 及冠心病事务的发生率。对荟萃分析中17项阿替洛尔临床探讨的分析显示，与其它降压药 物相比，阿替洛尔使卒中的相对危急性显著增加达26%，全部缘由死亡增加8%；由于非阿替 洛尔的阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相 比，并没有显著差别。事实上，Carlberg等2004年对阿替洛尔与劝慰剂或其它降血压药物比 较的荟萃分析已经显示，阿替洛尔在降血压的同时，并不能削减心血管事务
8、的发生率和 病死率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压探讨的活性参照药物。因此，从阿替洛尔临床 探讨得到的结论，不能类推至其它的阻滞剂。荟萃分析中入选的ASCOTBPLA探讨是 阻滞剂利尿剂与ACEI+CCB两种治疗方案之间的比较。探讨结束时仅有14.3%和8.8%的患 者 分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此该探讨并非是阻滞剂与其它降压药之间的直 接比较。 3.1 阻滞剂用于治疗高血压 阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病 率。很多大规模临床治疗试验，如STOP_H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP_2探讨，已经供应了 充分的证据。国际高
9、血压学会组织的第一与其次轮的前瞻性BPLTTC荟萃分析均显示，阻滞 剂在降低血压和降低心血管危急方面与CCB或ACEI无显著差别。在MAPHY探讨中，对3234例轻 中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡 率、心原性死亡和心原性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组(P均0.05)。基于 阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压治疗指南均将阻滞剂 举荐作为治疗高血压的有效药物。 3.2 心肌梗死后阻滞剂的应用 阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床探讨所证明。来自PAMI、S tent_PAMI、Air_PAMI及
10、CADILLAC探讨的资料提示，阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著 降低病死率。因此，各个国家或地区的指南均将阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一 线用药。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，假如没有禁忌证，无论患者是否接 受溶栓治疗或干脆PCI，均应马上赐予口服阻滞剂（I，A）；对于ST段抬高的AMI患者，特 别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以快速赐予静脉阻滞剂（II，B）。2004 年ESC专家共识也赐予了同样的举荐，并指出阻滞剂可以缩小梗死面积，削减威逼生命的 心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。 阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。1998年
11、美国心血管协作安排对包括201 752例心肌梗死后患者进行长达2年的随访发觉，应用阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病 死率。对包括3.5万例心肌梗死后存活者的一系列大型、长期探讨进行分析发觉，在心 肌梗死后患者，阻滞剂通过降低心原性死亡、心原性猝死和再发心肌梗死，可使患者的存 活率提高2025%。对82项随机临床探讨（其中31项经过长期随访）的荟萃分析发觉，长期 使 用阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事务发生率，即使是在同时运用阿司匹林、溶栓药 物及ACEI的状况下，获益依旧存在。深化分析这些探讨可以发觉阳性结果仅出现于普萘洛尔 、美托洛尔等脂溶性阻滞剂治疗时，而水溶性阻滞剂如阿替洛尔则未见此作
12、用。 3.3 阻滞剂治疗心力衰竭 阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺的心脏毒性，在数项 收缩性心力衰竭的临床试验中（CIBISII、COPERNICUS和MERIT_HF），均显 示阻滞剂的治疗可使患者的病死率降低35%。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受 损的患者，阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中，阻滞剂 与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案 中的重要组成部分。 国内外的心力衰竭指南一样举荐，对于无禁忌证的全部缺血性或非缺血性心肌病引起的 、NYHA II_IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭
13、患者均应运用阻滞剂治疗（I，A）。对AMI 后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期运用阻滞剂，以降低病死率 （I，A）。 3.4 预防心原性猝死 动物试验提示阻滞剂预防心室抖动的作用取决于进入中枢神经系统的阻滞剂的量，故脂 溶性阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能优于水溶性阻滞 剂（阿替洛尔）。而脂溶性的阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性 心力衰竭等大规模临床探讨中被证明能显著降低患病率和病死率。并且阻滞剂是唯一被证 明能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。 阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝
14、死发生率的降低。 Framingham长达26年的前瞻性探讨表明，心原性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性 猝死中，80%与室性快速性心律失常相关。阻滞剂抗心室抖动、降低猝死的机制包括 ：使心室抖动阈值上升60%80%；阻断中枢交感神经，使外周交感神经兴奋性减弱，迷 走神经兴奋性增加；降低心率，稳定心电活动。 在各种临床指南及治疗原则中都将阻滞剂作为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于AM I、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，阻滞剂是首选的预防心原性猝死的 药物。 从上述阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性阻滞剂具有 全面的心血管爱护作用，尤其是预防心
15、原性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的。抗 高血压治疗的目标不仅是限制血压水平，降低患者心血管事务发生率和长期的病死率是降血 压治疗的最终目的，阻滞剂（尤其是脂溶性阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死 、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争事实。药物的疗效和平安性须要经验循证医学 的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异；即使同一药物不同剂型 ，治疗作用也有不同。单纯因为阿替洛尔被证明无心血管爱护作用而取消全部的阻滞剂抗 高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。 4 中国专家的共识与举荐 通过对既往阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床探讨的回顾，对近年来临床 试
16、验和荟萃分析的解读，以及对英国NICE/BHS成人高血压指南的分析，中国专家对阻滞剂 用于治疗高血压达成以下共识： 4.1 阻滞剂仍旧是临床上治疗高血压有效、平安的药物，是临床上常用的降血压药物之 一。 4.2 鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特别人群（飞机驾驶员）,一般不 建议将其作为降血压治疗的首选用药。 4.3 目前运用阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定限制，应当接着运用，不宜换药。 4.4 阻滞剂对合并以下状况的患者具有不行替代的地位，应当首选：快速性的心律失常 （如窦性心动过速、心房抖动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰 竭合并高血压患者；交感神经活性增
17、高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激 者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)； 禁忌运用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者 4.5 在临床用药中，留意尽量选用无内在拟交感活性、对1受体选择性较高、或兼有受体阻断作用的阻滞剂，以削减长期用药的不良反应。选择性1受体阻滞剂和兼有 受体阻断作用的阻滞剂不同于传统非选择性阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对 外周血管的影响相对较小，可以较平安、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。 4.6 阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。阻滞剂与长效二氢吡啶 类CCB或阻滞剂的联合，不仅能获得
18、协同降压作用，可以抑制CCB或阻滞剂引起的反射性 交感神经兴奋；从靶器官爱护的角度来讲，阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前举荐用于高 血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消阻滞剂 潜在的对糖代谢的不利影响。 4.7 在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避开大剂量阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单 独联合，以削减引起糖、脂代谢紊乱的可能性。 4.8 对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性 心动过速、心房抖动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及 的状况），不举荐阻滞剂作为初始治疗的用药选择。 5 小结
19、 交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明阻滞剂具有明确的降 压疗效和心血管爱护作用。荟萃分析显示，阿替洛尔在降低血压的同时，对心血管事务患病 率和病死率的影响不如其他降压药物，因此，一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。 武断地将阿替洛尔的探讨结论推广到全部的阻滞剂是缺乏科学证据的。鉴于阻滞剂对心 血管系统明确的爱护作用，在获得进一步探讨证据之前，阻滞剂仍可作为高血压患者药物 治疗的选择，尤其适用于有心肌梗死病史、心绞痛、快速心律失常（如心房抖动）及心力衰 竭的患者。 参考文献(略) (本刊编辑部摘自心血管网https:/www.省略) (本刊欢迎广阔读者就此专家共识发表自己的看法或谈谈目前临床医生在运用受体阻滞剂 治疗中存在哪些问题)