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1、昆虫系统学研究进展 眼后段给药系统研究进展 摘要：由于眼部生理结构的困难和诸多屏障的影响，很多药物治疗眼后段疾病的作用甚微。滴眼剂治疗眼前段疾病有效，而治疗引起视力损伤的眼后段疾病几乎无效。玻璃体内注射可使药物干脆到达眼后段，但却有给药不便及引发严峻副作用的风险。因此，一种平安有效的给药途径对治疗眼后段疾病极为重要。 关键词：眼后段；植入剂；微粒：靶向；离子电渗 中图分类号：R988.1 文献标识码：A 文献编号：1672-979X(2010)03-0121-05 眼球在解剖学上可分为眼前段和眼后段两部分。眼前段主要包括角膜、前房、虹膜、晶状体和睫状体；眼后段主要包括玻璃体、视网膜和脉络膜。老
2、年黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)、增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)、脉络膜新生血管(choroidal neovaseularization，CNV)、巨细胞病毒(cytomegalovirs，CMV)视网膜炎等眼后段疾病是引起视力损伤的主要缘由。市场上的眼用制剂以滴眼剂、眼用凝胶剂和眼膏剂为主。滴眼剂滴入结膜囊内，首先与泪液结合，才能透过角膜向眼内转运。正常人结膜囊容积为2030L，除约10L正常泪液外，最多能容纳20L药物，多余药液在与泪液混合前已排出眼外。此外由于泪液稀释
3、及鼻泪管流失等缘由，只有不到5给药量的药物能到达眼内。由于较长的扩散距离和房水从睫状体到Schlemms管的对流，药物进入眼内后几乎不能到达眼后段组织。 全身给药是治疗眼部疾病的另一途径。然而，由于血一房水屏障和血-视网膜屏障的影响，药物很难进入视网膜组织和玻璃体腔内。大剂量和频繁给药还会引起全身副作用。玻璃体内注射可使药物到达眼后段组织，但一般药物在玻璃体内的半衰期较短，需反复注射才能达到治疗目的，不但增加患者苦痛，而且增加了感染、晶状体损伤、视网膜损伤、视网膜脱离、玻璃体出血等并发症的发生。 由于眼部独特的解剖学特点，限制了很多眼部给药剂型的临床应用，眼后段给药系统的探讨进展也非常缓慢。现
4、将国内外文献中眼后段给药系统的探讨进展作一简介。 1缓控释给药系统 1980年起广泛开展了各种缓释控释药物的探讨。目前，用于眼后段的缓释控释给药系统主要有植入剂、脂质体、纳米粒等。 1.1植入剂 植入剂一般须要手术植入，可在眼内长期保持药物的有效治疗浓度，可以绕过血一眼屏障干脆到达作用部位，避开全身给药和玻璃体内注射的副作用，且所需剂量较小。依据所用聚合物材料的不同，植入剂分为非生物降解型和生物降解型。前者可更精确地限制药物释放和维持更长的作用时间，但须要二次手术取出。 1.1.1非生物降解型植入剂常用的聚合物材料包括聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)和乙烯-醋酸乙烯酯(e
5、thylene-vinyl acetate，EVA)。药物用一层可渗透的PVA膜包被，再用不行渗透的EVA膜部分包被，药物可从未包被的区域缓慢释放。该装置的释药过程符合零级速率，没有药物最终的突释，是志向的释放模型。由于此装置较大，植入时须要在平坦部行。45mm巩膜切开术，并且须要二次手术取出。约12的患者植入此装置后发生玻璃体出血、孔源性视网膜脱离、眼内炎、囊样黄斑水肿等并发症。 美国Bausch & Lomb公司的Vitrasert和Retisen是临床上应用的非生物降解植入剂。Vitrasert是第一个更昔洛韦植入剂(1996年通过FDA批准)，EVA和PVA限制更昔洛韦释放，可有效限制
6、艾滋病引起的CMV视网膜炎达8个月，但可增加视网膜脱落的概率和引起短暂性视网膜炎。Retisert是进入市场的第一个治疗非感染性眼葡萄膜炎的醋酸氟轻松植入剂，PVA和二甲硅油限制其释放达3年，可有效限制眼葡萄膜炎的发展，但有引起白内障和上升眼内压等副作用的风险。 1.1.2生物降解型植入剂常用的材料包括聚乳酸(poly-lactic acid。PLA)、聚羟乙酸(poly-glycolic acid，PGA)，它们的共聚物聚乳酸-羟乙酸(poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA)，以及亲水性白蛋白、明胶、胶原及壳聚糖等。 美国Allergan公司的Surodexl和P
7、osurdexl是进入期临床的可生物降解型植入剂。它们都是用PLGA包含不同剂量的地塞米松(Surodex1 60g，Posurdex1 700g)。Surodex1主要预防青光眼滤过手术后的炎症发生。Posurdex1主要用于治疗视网膜静脉闭塞引起的斑点型水肿、糖尿病性黄斑水肿以及眼葡萄膜炎，可以持续释放地塞米松1个月。 Kunou等用不同相对分子质量的聚合物制备植入剂。较高相对分子质量聚合物作为骨架，通过较低相对分子质量聚合物不断水解限制药物释放。此装置可提高药物释放率，有效避开药物突释。 明胶等亲水性聚合物可交联形成三维网状结构，它可通过聚离子而络合生物活性蛋白，避开化学结合破坏蛋白质的
8、生物活性。Yang等应用酸性明胶(等电点4.9)结合碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)制成植入剂，可引起角膜新生血管形成，比照组(单独应用bFGF组和明胶组)却没有明显的作用。此作用与所用bFGF的量和戊二醛交联剂的量相关。此装置可植入巩膜内或眼球周用以传递生物活性蛋白质。 1.2微粒给药系统 可生物降解的微球(纳米球)、脂质体等有可注射等优点，已用于传输药物到达眼后段。 1.2.1微球微球通过骨架溶蚀，最终形成小孔和裂缝限制药物释放。用溶剂蒸发法制备PLGA-塞来考昔微球(平均直径3.90.6m，载药量68.5)，在链脲霉素诱导的小鼠糖尿病模型中，将含75g塞来考昔的微球结膜下注射入眼内。分
9、别在1，7，14d用高效液相色谱法检测视网膜、玻璃体、晶状体和巩膜的药物浓度，发觉PLGA-塞来考昔微球结膜下注射后可持续释药，抑制糖尿病引起的视网膜氧化应激损伤。 微粒的粒径影响药动学特征。玻璃体内注射后在玻璃体和小梁网中发觉直径2m微球，在视网膜中发觉直径200nm纳米粒。纳米载体可以实现药物对视网膜、玻璃体和小梁网组织的靶向性。Merodio等将更昔洛韦制成牛血清白蛋白纳米粒，注射至大鼠玻璃体内，2周后发觉有大量纳米粒呈一薄层存在于视网膜或近血。房水屏障区域。组织学探讨显示，纳米粒主要分布在玻璃体和睫状体，在光感受器层及其旁边未发觉有组织形态改变或炎症反应。Bourges等发觉纳米粒通过
10、视网膜行为是渐渐发生的，并定位于视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，RPE)。 1.2.2脂质体依据大小和形态可分为小型单层脂质体(2080 nm)，大型单层脂质体(801000nm)和多层脂质体(1004 000nm)。脂质体主要有胆固醇、鞘氨醇、糖脂或其它两性分子物质组成。脂质体的制备和存储要求比微球高。引入聚乙二醇(PEG)可以增加脂质体结构的完整性，削减被网状内皮系统摄入的几率，增加在血清中的稳定性。玻璃体内注射脂质体可明显增加药物的半衰期，削减副作用。玻璃体内注射含有更昔洛韦前药的脂质体可有效抑制CMV视网膜炎。由于巨噬细胞吞噬和病变时眼血-视网
11、膜屏障被破坏，使脂质体在病变眼中的半衰期低于正常眼。但脂质体也存在一些问题，如可以引起短暂性视力模糊，高浓度时可以引发白内障等。 脂质双分子层修饰后，可在外部信号(如激光、电场或磁场)作用下，或特定抗原和抗体作用下到达靶器官，实现药物靶向性。维替泊芬脂质体(Visudyne)是应用光动力学治疗CNV。静脉注射维替泊芬脂质体，在红光激发器作用下到达脉络膜和视网膜。然而光动力疗法可引起局部产生血管内皮生长因子(VEGF)，导致局部脉络膜新生血管再生，因此须要重复治疗。罗他泊芬(Photrex)是另一种光敏脂质体给药系统，用以治疗CNV，给药次数少于Visudyne。 2靶向性给药 靶向性给药系统可
12、分为被动和主动靶向给药。被动靶向是依据大分子的物理化学特征调整药物的分布，通过削减与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用增加靶部位/非靶部位的药物水平比率，达到靶向给药的目的。主动靶向是利用抗原.抗体结合等生物特异性的相互作用实现药物的靶向传递。 2.1被动靶向给药 相对分子质量小于或等于30 000的药物很简单从血浆中清除，并且小分子药物很简单透过正常的毛细血管壁，导致广泛的全身汲取。因此应用小分子药物很难使视网膜和玻璃体达到和维持药物治疗浓度，而不对正常组织造成毒性。小分子药物与大分子载体结合后可延长半衰期，并可选择性地透过通透性高的血管(如血管损坏或发生炎症)，达到被动靶向的目的。 血
13、管生成抑制剂TNP-470为烟曲霉素类似物，抑制上皮细胞生长的作用高于其他类型的细胞，通过羟基和PVA(相对分子质量220 000)结合后生成TNP-470-PVA(见图1)，用于CNV抗血管生成作用。荧光素血管造影术检查显示，TNP-470-PVAP可明显抑制血管生成，并削减用药剂量和次数，削减对正常组织的副作用。 有生物活性的蛋白质可与高分子聚合物通过金属离子形成络合物(见图2)而传递，从而避开化学反应对蛋白质生物活性的影响。乙烯三胺五乙酸(DTPA)引入葡聚糖(dextran)，形成DTPA-dextran聚合物，在锌离子存在下，与干扰素(IFN)形成络合物IFN-DTPA-dextra
14、n。玻璃体内注射2周后，荧光素造影术检查证明IFN-DTPA-dextran可明显抑制CNV发展，酶联免疫分析显示其主要集中在CNV损伤区。单独应用IFN则没有明显作用。 2.2主动靶向给药 将药物与特别配体连接，使它能与靶细胞受体特异性地结合达到药物的主动靶向性。抗体与药物化学结合后，二者的活性均可能受到破坏。此外，鼠单克隆抗体用于人体后，可能导致人类抗鼠抗体产生，有较高的免疫原性。应用抗原结合(Fab)片段，可以明显削减免疫反应。 一些抗原在发育中的血管内皮细胞和CNV组织中优先表达。如CD105、CD34、内皮唾液酸蛋白、细胞间黏附分子(ICAM-3)、整合素ave3等。因此可用主动靶向
15、给药治疗CNV。抗整合素ave3抗体通过70 000葡聚糖与丝裂霉素C(MMC)结合后。可以结合在特定的细胞表面，渐渐释放MMC。该免疫交联物显著抑制了大鼠CNV的发展，而且其副作用明显削减。然而由于重建外部的血-视网膜屏障须要视网膜色素上皮细胞增殖，因此应用MMC很难达到治疗CNV的目的。 3离子电渗给药 离子电渗给药是利用同性相斥、异性相吸的原理将药物离子通过皮肤和黏膜导入眼内。一般来说，亲水性、低相对分子质量、易离子化的药物更适于离子电渗给药。离子电渗可打破局部屏障，使药物更简单地到达玻璃体和脉络膜视网膜组织。Eliarrat-Binstock等用1.5mA电流离子电渗5min，比较了荧
16、光标记的阳离子纳米粒和阴离子纳米粒在眼组织的分布和穿透率。30min后，阴离子纳米粒起先在结膜、角膜和巩膜处聚集，4h后起先迁移至眼后段组织(视网膜、脉络膜和睫状体)，阳离子纳米粒在前段组织中的荧光强度是阴离子纳米粒的23倍，在眼后段组织可达515倍。而非离子电渗的阴性比照组则在眼后段组织中没有视察到荧光强度。此外，电流强度、治疗时间、药物浓度、DH等都可影响离子电渗的效率。Parkinson等探讨离子电渗的平安性结果表明，03.0mA电渗20min和1.5mA电渗40min均具有良好的耐受性，应用高电流4.0mA时有志愿者在电渗部位出现明显的灼热感，但是，22 h后消逝。 巩膜是相对均一的组
17、织，主要由型胶原、少量的弹性纤维、成纤维细胞以及填充于胶原纤维空间的蛋白聚糖组成。Olsen等发觉，人的巩膜可以穿过大分子物质(相对分子质量70 000)。Davies等发觉，51bp寡核苷酸和3 Kb的质粒都可通过离子电渗跨过巩膜。由于巩膜有较大表面积(约17cm2)，使得跨巩膜离子电渗具有明显的优点。抗炎药、抗生素以及多肽和寡核苷酸等都可通过离子电渗到达眼后段组织。Vollmer等用跨巩膜离子电渗氨基糖苷类抗生素阿米卡星，分别于0，2，3，4mA时离子电渗20min，发觉应用4mA时眼组织中阿米卡星浓度最高，大约是0mA时的13倍。 由于脉络膜位于巩膜内层，有丰富的血管组织，从脉络膜到达内
18、层眼组织要受到视网膜色素上皮细胞等屏障的影响。亲水性药物假如没有RPE细胞主动转运，将很难透过血-视网膜屏障。因此，亲水性药物离子电渗主要用于治疗脉络膜或干脆与脉络膜相邻组织的疾病如CNV或者血-视网膜屏障受到损害的疾病，如严峻的PVR或者葡萄膜炎。 4总结 新型的药物传输系统在眼后段给药中越来越受到重视。目前随着纳米技术和生物材料的发展，为眼后段药物传递系统供应了新技术。这些给药系统不仅可使药物到达眼后段组织，而且可在眼内长期保持药物的有效浓度，克服了全身毒副作用大和玻璃体内注射半衰期短等缺点。并且可用于传递新的治疗药物，如抗体以及用于基因治疗的siRNA和DNA等。然而，各种给药系统在眼内的作用时间不同，其中非生物降解型植入剂作用时间最长可达数年，玻璃体内注射脂质体可存在几周，而跨巩膜的离子电渗仅可维持几小时至几天。因此，治疗眼后段疾病应依据疾病特征选择不同的给药系统。