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1、 新药研究与临床应用的进展答案 摘 要 加替沙星是一种新型广谱氟喹诺酮类抗菌药，口服与注射有等效性，本文综述了加替沙星近期临床应用的文献报道，从作用机制、体内体外抗菌活性、临床应用和不良反应等作了介绍。 关键词 加替沙星 氟喹诺酮类 临床应用 抗菌作用机制 与其他氟喹诺酮类抗菌药一样，加替沙星以细菌DNA复制、转录和修复所必需的II型拓扑异构酶中的DNA螺旋酶为靶酶，主要与螺旋单位结合构成螺旋酶-DNA加替沙星复合物，阻碍酶反应过程，干扰细菌DNA的复制而起杀菌作用。加替沙星与大多数氟喹诺酮类抗菌药的不同之处在于其对细菌II型拓扑异构酶的选择性更高。对大肠埃希菌的DNA螺旋酶的IC50为0.1
2、09mg/L，对金黄色葡萄球菌的拓扑异构酶IV的IC50为13.8mg/L，而对人类Hela细胞的拓扑异构酶II的IC50高达265mg/L，从而表现为杀菌力强、选择性高的特点。 抗菌活性 体内抗菌作用：探讨加替沙星与氧氟沙星对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用。加替沙星体内抗菌作用明显优于氧氟沙星，尤其是对肺炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌作用更明显优于氧氟沙星。试验结果加替沙星ED50及ED95值显著高于氧氟沙星（P0.01），对肺炎克雷伯氏菌感染的小鼠，比较ED50、ED95值，加替沙星抗菌作用比氧氟沙星大5.86.3及4.69.24倍；对肺炎双球菌感染的小鼠，其值分别比氧氟沙星大6.9及7.17
3、.7倍。 体外抗菌作用：以琼脂稀释法测定加替沙星对临床分别菌的最低抑菌浓度（MIC），并与有关抗菌药进行比较，结果加替沙星对临床分别菌1192株MIC测定结果显示该药具有广谱抗菌作用。对甲氧西林敏感，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、流感嗜血杆菌具有高度抗菌活性，MIC90或等于0.25mg/L，对肠杆菌科细菌的大多数菌株具有良好的抗菌作用。加替沙星对厌氧菌的抗菌活性要强于环丙沙星和左氧氟沙星，在体外对肺炎军团菌高度敏感，MIC90为0.0160.38mg/L，对肺炎衣原体、支原体及沙眼衣原体也有良好的抗菌活性。 药代动力学 加替沙星口服汲取完全而快速，肯定生物利用度约为96%，并且
4、与剂量大小无关，200800mg用量时达到最大血浆药物浓度的时间（Tmax）为0.752.0小时，并且不受饮食的影响；由于加替沙星口服汲取快速，且其浓度-时间图曲线下面积（AUC）与60分钟缓慢注射相近，因此胃肠功能正常时，口服和静脉注射可以互换。 加替沙星的平均分布体积（Vd）大，在健康人为1.452.01L/Kg，Vd大与该药物组织分布广泛一样；加替沙星的血浆蛋白结合率为20%，主要以原型形式经尿路排出，约占82%88%，约6%经粪便排出。加替沙星的清除率（CIR）约为肌苷清除率的2倍，说明存在肾小管分泌，探讨显示这种分泌是主动的，由载体介导。加替沙星的药代动力学不受性别和种族的影响。 药
5、效学 氟喹诺酮具有良好的CmaxKG-*2MIC和AUCKG-*2MIC比率，既有利于杀菌，又有利于防止耐药。探讨显示加替沙星具有类似的特点，加替沙星在肺炎双球菌AUCKG-*2MIC比率为30、50和125的概率分别为94%，89%和54%（以MIC900.5mg/L及MIC范围 0.54.0mg/L为基础），而左氧氟沙星只有80%、59%和18%（以MIC902.0mg/L，范围0.54.0mg/L为基础）。结合加替沙星的药代动力学、良好的组织穿透实力、强的抗菌活性等，信任加替沙星是限制各种类型细菌感染的良好选择。 临床应用 呼吸系统：比较加替沙星和头孢呋肟酯在慢性支气管炎急性细菌感染中的
6、疗效的试验显示，加替沙星组的总有效率高于头孢呋肟酯组（分别为89%和77%，P0.035），细菌根除率在加替沙星组90%、头孢呋肟组为77%，对肺炎双球菌及流感杆菌感染头孢呋肟酯的有效率分别为38%和75%而加替沙星的有效率为100%。总体讲加替沙星在慢性支气管炎急性细菌感染的治疗作用要优于头孢呋肟酯。 泌尿系统感染：有报道用加替沙星治疗56例细菌性尿路感染，口服400mg/日，疗程714天，结果显示治愈率为87.5%，有效率为94.6%，有人比较了加替沙星和环丙沙星治疗严峻尿路感染及肾盂肾炎的试验显示其临床有效率为93%和91%，细菌清除率分别为88%和83%，加替沙星对G+菌的清除率为97
7、%，环丙沙星只有79%。 皮肤软组织感染：临床试验比较了加替沙星和左氧氟沙星在无并发症的皮肤组织感染中的疗效，临床有效率加替沙星组91%，左氧氟沙星组为84%。金黄色葡萄球菌是皮肤组织感染最常见的病原菌，试验中有一株对左氧氟沙星耐药，对加替沙星不耐药。 急性鼻窦炎：Sisniega等视察了加替沙星治疗无并发症的急性细菌性鼻窦炎的疗效，显示其临床总有效率达95%，抑菌率达96%，金葡菌感染的患者临床有效率为90%。 妇产科感染：有报道用加替沙星片治疗妇产科感染患者69例总有效率为88.9%。其中对衣原体感染有效率为100%。淋球菌感染的子宫颈炎患者，口服加替沙星和氧氟沙星片，细菌清除率为99%和
8、100%。以上临床试验可以看出，加替沙星的疗效与比照药物相当或略强，不失为一种良好的抗感染药物。 不良反应 大型临床试验显示，加替沙星的不良反应发生率相对较少、较轻，最常见的不良反应为胃肠道反应和中枢神精系统反应，其发生率较其他氟喹诺酮低，可能与其R7位上巨大的甲基哌嗪环有关，这一基团影响了药物与g-氨酪酸受体的结合。加替沙星C8位上为甲氧基，因而其光毒性小。探讨发觉抑制HERG-IKr可导致OTC延长，对氟喹诺酮的进一步 探讨发觉均有不同程度剂量依靠型的HERG-IKr抑制作用，在给大鼠连续3个月口服给加替沙星（400、200、30mg/kg），未见肝肾功能、造血机能和病理学变更，临床探讨中加替沙星引起明显转氨酶上升（5倍于正常高限）的发生率低于0.1%，导致胆红素上升的发生率低于0.4%。加替沙星肝毒性小与其在肝脏代谢量小及特别结构有关。 参考文献 1 中国抗生素杂志，2003，28（7）：441-442 2 中国临床药理学与治疗学，2004，9（1）；48-51 3 河北医科高校学报，2003，24（4）；211-213 4 中国药业，2004，13（2）：68