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1、肿瘤疫苗研究进展 摘要：壳寡糖及其衍生物有很多潜在的药用价值，抗肿瘤活性是其探讨热点之一，本文综述了壳寡糖及其衍生物抗肿瘤作用的探讨进展。 关键词：壳寡糖；衍生物；抗肿瘤 中图分类号：R979.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)05-0060-03 Progress on Anti-tumor Activity of Oligochitosan and Its Derivates XU Qing-song1,2, BAI Xue-fang1, DU Yu-guang1,* (1. Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese
2、Academy of Sciences, Dalian 116023, China; 2.Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China) Abstract：Oligochitosan and its derivates have many potential medicinal values and the anti-tumor activity is one of the research hot spots. This paper reviews the progress on anti-tumo
3、r activity of oligochitosan and its derivates. Key words：oligochitosan; derivate; anti-tumor 海洋壳聚糖是一种由-1,4-糖苷键连接而成的多糖，进一步解聚可以生成水溶性壳寡糖，后者具有多种生物活性。目前，壳寡糖及其衍生物作为食品添加剂已在国内外广泛应用，近年探讨表明壳寡糖及其衍生物还有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用主要是通过干脆抑制细胞增生、诱导细胞坏死和凋亡、影响肿瘤血管生成和迁移、增加机体免疫力实现的。现对壳寡糖及其衍生物抗肿瘤作用和可能的机制作一综述。 1壳寡糖及其衍生物干脆抑制肿瘤增生 近年国内
4、外学者对壳寡糖的抗肿瘤作用进行了较多的探讨。目前普遍认为，壳寡糖的抗肿瘤作用与其自身的正电性、相对分子质量（Mr）、脱乙酰度和化学修饰有关。来源于甲壳质的壳寡糖的抗肿瘤活性最早在1970s报道，Muzzarelli1认为，壳寡糖的抗肿瘤活性是由于其自身氨基所带的正电荷。肿瘤细胞表面比正常细胞表面具有更多的负电荷，壳寡糖所带的正电荷，可以结合细胞表面的负电荷从而抑制肿瘤生长。Maeda等2则提出壳寡糖抗肿瘤活性与Mr有关。他们将水溶性低分子量壳聚糖（Mr为21 000，46 000及130 000)用于S180移植肉瘤小鼠后发觉，当Mr为21 000和46 000的壳聚糖剂量为100 mg/kg
5、时，能明显抑制肿瘤生长或降低肿瘤重量，当剂量为300 mg/kg时，Mr为21 000的壳聚糖仍可有效地抑制肿瘤，Mr为46 000的壳聚糖抑制作用则不明显，表明Mr较低的壳聚糖抗肿瘤活性强。最近Wang等3提出，乙酰化壳寡糖在体内和体外都能有效地抑制肿瘤血管生成，壳寡糖却没有乙酰化壳寡糖的作用效果好。随着化学修饰的发展，人们在原有基础上对壳寡糖进行了化学修饰，如甲基化、季铵化、硫酸化等，Huang等4 报告，季铵化和硫酸化壳寡糖对人的宫颈癌细胞有明显的抑制作用。刘莹等5用壳寡糖处理人结肠癌Lovo细胞，可使细胞核碎裂、固缩、染色质边集，提示壳寡糖对肿瘤细胞有干脆的抑制作用。2002年本试验室
6、发觉壳寡糖在体外可抑制肝癌、宫颈癌、白血病和S180腹水癌等多种癌细胞的生长，并抑制肿瘤细胞DNA的合成，同时壳寡糖可抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，延长小鼠生存期6，这与其他学者的探讨结果基本一样。 2壳寡糖诱导肿瘤细胞坏死和凋亡 壳寡糖及其衍生物在抗肿瘤的作用机制中，诱导肿瘤细胞坏死和凋亡起了重要作用。Huang等4的探讨表明，壳寡糖及其衍生物主要是通过诱导肿瘤细胞坏死实现抗肿瘤的。但近年有些探讨表明，凋亡的异样在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，Pae等7的探讨提示，壳寡糖在抑制HL-60细胞生长的同时，诱导细胞凋亡，并伴随细胞周期改变，G0/G1细胞比值明显上升。Hasegawa等8通过WST-
7、l比色分析和细胞计数探讨了壳聚糖对膀胱癌细胞生长的抑制，同时视察到DNA发生裂解和caspase-3活性增加，由此认为，它通过活化caspase-3诱导膀胱癌细胞凋亡。本试验室Xu等9在肝癌细胞探讨中发觉，壳寡糖可显著引起该细胞凋亡，在用0.8 mg/mL壳寡糖处理72 h后，引发的凋亡率可达38 ，这种凋亡可能是由于壳寡糖上调了促凋亡蛋白Bax的表达引起的。刘清华等10也报告壳寡糖通过上调Bax表达促进S180肉瘤细胞凋亡。 3壳寡糖抑制肿瘤血管生成和迁移 肿瘤血管生成是指肿瘤细胞诱导微血管生长以及肿瘤中建立血液循环的过程。抑制肿瘤血管生成就能有效地抑制肿瘤的供给和迁移。Havish等11的
8、探讨表明，壳寡糖是肿瘤血管生成的有效抑制剂，并且在对比壳寡糖与可溶性壳聚糖抑制埃利希腹水瘤细胞生长和肿瘤血管生成时发觉，50g壳寡糖比100g可溶性壳聚糖具有更强的抑制效果。Wang等3以人脐静脉上皮细胞做体外试验表明，壳寡糖可抑制由血管内皮生长因子引发的血管生成；并以斑马鱼胚胎作为动物模型进行活体试验表明，壳寡糖也可抑制新生血管形成。金属蛋白酶家族在肿瘤迁移过程中起着重要作用，近年探讨表明，壳寡糖及其衍生物能够很好地抑制金属蛋白酶家族MMP-2和MMP-9的表达。Kim等12的探讨证明，壳寡糖能够在人的皮肤成纤维细胞中抑制MMP-2的活化和表达。Van Ta等13探讨壳寡糖抑制MMP-9在人
9、纤维肉瘤细胞HT1080中的表达时发觉，Mr为1 000 3 000的壳寡糖抑制效果最好，并且发觉壳寡糖可在基因和蛋白质水平同时抑制MMP-9的表达。Rajapakse等14的探讨表明，羧基化壳寡糖同样能够抑制MMP-9在人纤维肉瘤细胞中的表达。 4壳寡糖增加机体免疫力抗肿瘤 探讨认为，壳寡糖的抗肿瘤作用与其提高机体免疫功能亲密相关。壳寡糖能激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、中性粒细胞、淋巴细胞、补体系统，并诱导很多细胞因子产生，这在其抗肿瘤过程中起了重要的作用。Feng等15提出壳寡糖可以活化巨噬细胞产生细胞因子白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-（TNF-）来杀伤肿瘤细胞；Wu等1
10、6证明壳寡糖通过核因子-B（NF-B）促进巨噬细胞产生NO；吴海明等17通过检测壳寡糖对巨噬细胞相关细胞因子转录和翻译水平的影响，得出壳寡糖能够上调巨噬细胞的IL-1、TNF-和IL-l8基因的表达，促进巨噬细胞分泌IL-1、TNF-和IL-l8，这些细胞因子又可以反馈激活巨噬细胞，形成网络状的反馈调整关系，从而极大地增加了机体的免疫功能和抗肿瘤实力。Maeda等2的探讨表明，壳寡糖在抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的同时，可激活肠上皮淋巴细胞和脾脏的NK细胞，并可加强肠上皮淋巴细胞和脾淋巴细胞对Sl80细胞的毒作用，认为它们主要是通过增加机体免疫功能而起抑制肿瘤的作用。本试验室探讨表明，壳寡糖能够通过诱
11、导NO表达增加兔外周血中粒细胞的活性18。 5展望 综上所述，壳寡糖及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，关于这方面的探讨应用方兴未艾，已取得的成果让人兴奋，显示了其广袤的开发前景。对壳寡糖及其衍生物在抗肿瘤方面的探讨还将接着深化，此项工作须要广阔科研及临床工作者的不懈努力。 参考文献 1Muzzarelli R A A. Chitin M. London: Oxford Pergamon Press, 1977: 262-270. 2Maeda Y, Kimura Y. Antitumor effects of various low-molecular-weight chitosans are
12、due to increased natural killer activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in sarcoma 180-bearing mice J. J Nutr, 2004, 134(4): 945-950. 3Wang Z, Zheng L, Yang S, et al. N-Acetyl chitooligosaccharide is a potent angiogenic inhibitor both in vivo and in vitro J. Biochem Biophys Res Commun, 20
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