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1、第二十一章 演示文稿第1页，共33页，编辑于2022年，星期二第二十一章第二十一章 离子通道概论及离子通道概论及钙通道阻滞药钙通道阻滞药Ion channels and Calcium channel blockers 第2页，共33页，编辑于2022年，星期二1.离子通道概论离子通道概论 离子通道概念、特性、分类、生理功能。离子通道概念、特性、分类、生理功能。2.作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 作用于钠通道的药物；作用于钠通道的药物；作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通 道开放药。道开放药。内容提要内容提要第3页，共33页，编辑于2022年，
2、星期二内容提要内容提要3.钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药分类；钙通道阻滞药分类；钙通道阻滞药的作用机制；钙通道阻滞药的作用机制；钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。第4页，共33页，编辑于2022年，星期二教学基本要求教学基本要求掌握：掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。掌握离子通道特性、分类及生理功能。2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。临床应用。熟悉：熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。钙通道阻滞药的作用机制。了解：了解：作用于离子通道的药物。作用于离子通道的药物。第5页，共33页，编辑于2022年，星
3、期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论 离子通道（离子通道（ion channels）是）是细细胞膜中的跨膜蛋白胞膜中的跨膜蛋白质质分子，在脂分子，在脂质质双分子双分子层层膜上构成具有高度膜上构成具有高度选择选择性的性的亲亲水性孔道，水性孔道，对对某些离子能某些离子能选择选择通透，其功能是通透，其功能是细细胞胞生物生物电电活活动动的基的基础础。第6页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论一、离子通道研究一、离子通道研究简简史史1949年年Cole和和 Marmont设计设计了了电压钳电压钳技技术术。1955年，年，Hodgkin和和Keens提出了提出了
4、“通道通道”的概念。的概念。1976年年Neher和和Sakmann建立了膜片建立了膜片钳钳技技术术1991年，膜片年，膜片钳钳技技术术的的创创始人荣始人荣获诺贝获诺贝尔尔生物学生物学奖奖。第7页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论二、离子通道的特性二、离子通道的特性 1.离子离子选择选择性性 某一种离子只能通某一种离子只能通过过与其相与其相应应的通道跨膜的通道跨膜扩扩散。散。2.门门控特性控特性 离子通道一般都具有相离子通道一般都具有相应应的的闸门闸门，通道，通道闸门闸门的的 开启和关开启和关闭过闭过程称程称为门为门控（控（gating）。）。第8页，共
5、33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论三、离子通道的分三、离子通道的分类类 1.电压门电压门控离子通道（控离子通道（voltage gated channels）2.配体配体门门控离子通道（控离子通道（ligand gatedion channels）3.机械机械门门控离子通道控离子通道（mechanically gatedion channels）第9页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论1.钠钠通道通道 钠钠通道（通道（sodium channels）是）是选择选择性允性允许许Na+跨膜通跨膜通过过的离子通道，属的离子通
6、道，属电压门电压门控离子通道，其功能控离子通道，其功能是是维维持持细细胞膜胞膜兴奋兴奋性及其性及其传导传导。在心。在心脏脏、神、神经经和肌肉和肌肉细细胞，胞，动动作作电电位始于快位始于快钠钠通道的激活，通道的激活，钠钠离子内流引离子内流引起起动动作作电电位的位的0期去极化。期去极化。现现已克隆出已克隆出9种人种人类钠类钠通道基通道基因。因。第10页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论2.钙钙通道通道 钙钙通道（通道（calcium channels）在正常情况下）在正常情况下为细为细胞胞外外Ca2+（Ca2+o）内流的离子通道。膜上存在两大）内流的离子通道
7、。膜上存在两大类钙类钙离子通道，即离子通道，即电压门电压门控控钙钙通道和受体激活的通道和受体激活的钙钙通道。目前通道。目前已克隆出已克隆出L、N、T、P、Q和和R 6种种亚亚型的型的电压电压依依赖赖性性钙钙通道，其中通道，其中L亚亚型型钙钙通道是通道是细细胞胞兴奋时兴奋时外外钙钙内流的内流的最主要途径，分布于各种最主要途径，分布于各种兴奋细兴奋细胞，是心肌胞，是心肌动动作作电电位位2相平台期形成的主要离子流。相平台期形成的主要离子流。第11页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论 表表211 几种几种电压电压依依赖赖性性钙钙通道通道亚亚型特性型特性 注：注：
8、DHPs：二：二氢氢吡吡啶类啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；：合成的蜘蛛毒素；CTX：芋螺毒素；芋螺毒素；AgaIVA：一种：一种蜘蛛毒素蜘蛛毒素亚型亚型 存在部位存在部位 钙电流特性钙电流特性 阻滞剂阻滞剂 L 肌肉，神经肌肉，神经 作用持续时间长，激活作用持续时间长，激活电压高、电导较大电压高、电导较大 维拉帕米，维拉帕米，DHPs，Cd2+T 心脏，神经心脏，神经 作用持续时间短，电导作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速小，激活电压低且迅速失活失活 氟桂嗪，氟桂嗪，sFTX，Ni2+N 神经神经 作用持续时间短，激活作用持续时间短，激活电压高电压高-CTX-GVIA，Cd2+P 小脑
9、浦氏细胞小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活作用持续时间长，激活电压高电压高-CTX-MVIIC，-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞小脑颗粒细胞 R 神经神经 第12页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论3.钾钾通道通道 钾钾通道（通道（potassium channel）是）是选择选择性允性允许许K+跨膜通跨膜通过过的离子通道。的离子通道。第13页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论3.钾钾通道通道 钾钾通道按其通道按其电电生理特性不同分生理特性不同分为为：（1）电压电压依依赖赖性性钾钾通道，包括外向延通道，包括外向延
10、迟迟整流整流钾钾通道通道 IK，瞬，瞬时时外向外向钾钾通道通道Ito，起博，起博电电流流If。（2）钙钙依依赖赖性性钾钾通道，包括高（通道，包括高（BK）、中（）、中（IK）和低（和低（SK）电导钙电导钙依依赖赖性性钾钾通道通道3个个亚亚型。型。（3）内向整流）内向整流钾钾通道，包括内向整流通道，包括内向整流钾钾通道通道 （KIR），），ATP敏感的敏感的钾钾通道通道(KATP)及乙及乙酰酰 胆碱激活的胆碱激活的钾钾通道（通道（KAch）。）。第14页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论4.氯氯通道通道 氯氯通道（通道（chloride channels）
11、存在于机体的）存在于机体的兴奋兴奋性性和非和非兴奋兴奋性性细细胞膜，其生理作用是在胞膜，其生理作用是在兴奋兴奋性性细细胞胞稳稳定膜定膜电电位和抑制位和抑制动动作作电电位的位的产产生；在肥大生；在肥大细细胞等非胞等非兴奋兴奋性性细细胞胞维维持其持其负负的膜的膜电电位，位，为为膜外膜外Ca2+进进入入细细胞内提供胞内提供驱驱动动力。力。第15页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论4.氯氯通道通道 该该通道通道还还在在调节细调节细胞体胞体积积、维维持持细细胞的内胞的内环环境境稳稳定定中起重要作用。目前已克隆出至少中起重要作用。目前已克隆出至少9种种氯氯通道基因通
12、道基因亚亚型，型，主要包括主要包括电压电压敏感敏感氯氯通道，囊性通道，囊性纤维纤维跨膜跨膜电导调节电导调节体体（CFTR），），氨基丁酸受体氨基丁酸受体氯氯通道。通道。第16页，共33页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 离子通道概论离子通道概论四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能 1.决定决定细细胞的胞的兴奋兴奋性、不性、不应应性和性和传导传导性性 2.介介导兴奋导兴奋收收缩缩耦耦联联和和兴奋兴奋分泌耦分泌耦联联 3.调节调节血管平滑肌的舒血管平滑肌的舒缩缩活活动动 4.参与参与细细胞跨膜信号胞跨膜信号转导过转导过程程 5.维维持持细细胞正常形胞正常形态态和功能完整性和功能完整性
13、第17页，共33页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物一、作用于一、作用于钠钠通道的通道的药药物物 作用于作用于钠钠通道的通道的药药物主要是物主要是钠钠通道阻滞通道阻滞药药，临临床常床常用的有局部麻醉用的有局部麻醉药药，抗，抗癫痫药癫痫药和和I类类抗心律失常抗心律失常药药。临临床上使用的床上使用的I类类抗心律失常抗心律失常药为药为一一类类重要的作用于重要的作用于钠钠通道的抗心律失常通道的抗心律失常药药。第18页，共33页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物二、作用于二、作用于钾钾通道的通道的药药物物1.钾钾
14、通道阻滞通道阻滞药药（potassium channel blockers,PCBs）2.钾钾通道开放通道开放药药（potassium channel openers,PCOs）第19页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙钙通道阻滞通道阻滞药药（calcium channel blockers），又称），又称钙钙拮抗拮抗药药（calcium antagonists）是一）是一类选择类选择性阻滞性阻滞钙钙通道，抑制通道，抑制细细胞外胞外Ca2+内流，降内流，降低低细细胞内胞内Ca2+浓浓度的度的药药物。物。第20页，共33页，编辑于2022年，星期二第三
15、节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药一、一、钙钙通道阻滞通道阻滞药药分分类类 1.二二氢氢吡吡啶类啶类（dihydropyridines,DHPs）硝苯地平硝苯地平（nifedipine）、）、尼卡地平尼卡地平 （nicardipine）、）、尼群地平尼群地平（nitrendipine）、）、氨氨氯氯地平地平（amlodipine）、）、尼莫地平尼莫地平 （nimodipine）等。）等。2.苯并苯并噻噻氮卓氮卓类类（benzothiazepines BTZs）地地尔尔硫卓硫卓（diltiazem）、）、克克仑仑硫卓硫卓 （clentiazem）、）、二二氯呋氯呋利利（diclofurine）等
16、。）等。第21页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药一、一、钙钙通道阻滞通道阻滞药药分分类类 3.苯苯烷烷胺胺类类（phenylalkylamines,PAAs）维维拉帕米拉帕米（verapamil）、）、加洛帕米加洛帕米（gallopamil）、）、噻噻帕米帕米（tiapamil）等。）等。4.非非选择选择性性钙钙通道通道调节药调节药 主要有普尼拉明（主要有普尼拉明（prenylamine）、）、苄苄普地普地尔尔 （bepridil）、卡）、卡罗维罗维林（林（caroverine）和氟桂）和氟桂 嗪嗪（flunarizine）等。）等。第22页，共33页
17、，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药二、二、钙钙通道阻滞通道阻滞药药的作用机制的作用机制 L型型钙钙通道通道1亚亚基至少含有三种不同基至少含有三种不同类类的的钙钙通道阻通道阻滞滞药药的的结结合受体。合受体。这这些些结结合受体是不同的，其中苯合受体是不同的，其中苯烷烷胺胺类类（如（如维维拉帕米）及硫氮卓拉帕米）及硫氮卓类结类结合点在合点在细细胞膜内胞膜内侧侧，二，二氢氢吡吡啶类啶类（如硝苯地平）的（如硝苯地平）的结结合位点在合位点在细细胞膜外胞膜外侧侧。钙钙通道阻通道阻滞滞药药与通道上的受体与通道上的受体结结合后，通合后，通过过降低通道的开放概率降低通道的开放概率（p
18、）来减少外）来减少外Ca2+内流量。内流量。第23页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、三、钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的药药理作用及理作用及临临床床应应用用【药药理作用理作用】1对对心肌的作用心肌的作用 （1）负负性肌力作用性肌力作用 （2）负负性性频频率和率和负负性性传导传导作用作用 第24页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、三、钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的药药理作用及理作用及临临床床应应用用【药药理作用理作用】2对对平滑肌的作用平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：）血管平滑肌：该类药该类药物能明物能明显显舒舒
19、张张血管，主要血管，主要 舒舒张动张动脉，脉，对对静脉影响静脉影响较较小。小。动动脉中又以冠状脉中又以冠状 血管血管较为较为敏感。敏感。脑脑血管也血管也较较敏感，尼莫地平舒敏感，尼莫地平舒 张脑张脑血管作用血管作用较较强强，能增加，能增加脑脑血流量。血流量。钙钙通道通道 阻滞阻滞药药也舒也舒张张外周血管，解除其外周血管，解除其痉挛痉挛，可用于，可用于 治治疗疗外周血管外周血管痉挛痉挛性疾病。性疾病。第25页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、三、钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的药药理作用及理作用及临临床床应应用用【药药理作用理作用】2对对平滑肌的作用平滑肌
20、的作用（2）其他平滑肌：）其他平滑肌：钙钙通道阻滞通道阻滞药对药对支气管平滑肌的支气管平滑肌的 松弛作用松弛作用较为较为明明显显，较剂较剂量也能松弛胃量也能松弛胃肠肠道、道、输输尿管及子尿管及子宫宫平滑肌。平滑肌。第26页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药三、三、钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的药药理作用及理作用及临临床床应应用用【药药理作用理作用】3抗抗动动脉粥脉粥样样硬化作用。硬化作用。4对红细对红细胞和血小板胞和血小板结结构与功能的影响构与功能的影响 钙钙通道阻滞通道阻滞药药抑制抑制Ca2+内流，减内流，减轻轻Ca2+超超负负荷荷 对红细对红细胞的胞的
21、损伤损伤。钙钙通道阻滞通道阻滞药药抑制抑制对对血小板血小板 活化具有抑制作用。活化具有抑制作用。第27页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药负性肌力负性肌力 负性频率负性频率 冠脉扩张冠脉扩张 外周血管扩张外周血管扩张 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓 表表212 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：为作用的强弱，为无作用）（注：为作用的强弱，为无作用）第28页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【体内过程体内过程】钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，钙通道阻
22、滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度利用度65%65%90%90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。第29页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药吸收吸收 生物利用生物利用 度度 产生作用时间产生作用时间 t1/2 分布分布 消除消除 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地
23、平 地尔硫卓地尔硫卓 90口服口服 90（口服（口服,舌舌下）下）7090（口服）（口服）2035%4570%4065%1.5min（i.v）30min（口服）（口服）1min（i.v）5-20min（口服（口服,舌下）舌下）3min（i.v）30min(口服口服)6h 4h 34h 90与血与血浆蛋白结浆蛋白结合合 90与血与血浆蛋白结浆蛋白结合合 7080与血浆与血浆蛋白结合蛋白结合 70肾脏排肾脏排出；出；15%胃肠胃肠道消除道消除 肝脏代谢肝脏代谢80%原药及代原药及代谢产物由尿排谢产物由尿排出出肝脏灭活后由肝脏灭活后由粪便排出粪便排出 表表213 三种三种钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的
24、药药代代动动力学参数力学参数第30页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【临临床床应应用用】钙钙通道阻滞通道阻滞药药的的临临床床应应用主要是防治心血管系用主要是防治心血管系统统疾病，疾病，近年也近年也试试用于其他系用于其他系统统疾病。疾病。1高血高血压压 2心心绞绞痛痛 3心律失常心律失常 4脑脑血管疾病血管疾病 尼莫地平、氟桂尼莫地平、氟桂嗪嗪等可等可预预防由防由 蛛网膜下腔出血引起的蛛网膜下腔出血引起的脑脑血管血管痉挛痉挛及及脑脑栓栓 塞。塞。第31页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【临临床床应应用用】5.其他
25、其他 钙钙通道阻滞通道阻滞药药用于外周血管用于外周血管痉挛痉挛性疾性疾 病，硝苯地平和地病，硝苯地平和地尔尔硫卓可改善大多数雷硫卓可改善大多数雷 诺诺病患者的症状。病患者的症状。还还用于用于预预防防动动脉粥脉粥样样硬硬 化的化的发发生。此外，生。此外，钙钙通道阻滞通道阻滞药还药还可用于可用于 支气管哮喘、偏支气管哮喘、偏头头痛等。痛等。现证实维现证实维拉帕米拉帕米 可减可减缓肿缓肿瘤瘤细细胞胞对对抗抗肿肿瘤瘤药药物的耐物的耐药药性，性，临临床上用做床上用做肿肿瘤耐瘤耐药药性逆性逆转剂转剂。第32页，共33页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【不良反应不良反应】钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。其一般不良滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。等。第33页，共33页，编辑于2022年，星期二