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1、第五章烃化反应本讲稿第一页，共三十八页定义定义:烃基：烃基：饱和饱和、不饱和、不饱和、脂肪脂肪、芳香型烃基等。、芳香型烃基等。分类：分类：被烃化物被烃化物+烃化剂烃化剂产物产物 R-OH (ROH,ArOH),-OH中中O上烃化上烃化，形成形成-OR-OR醚；醚；R-NH2（NH3)-NH2中中N上烃化，上烃化，形成伯、仲、叔胺；形成伯、仲、叔胺；R-C 活泼亚甲基活泼亚甲基(-CH2-),芳烃芳烃(Ar-H),C上烃化。上烃化。有机物分子中有机物分子中C、N、O上的上的H被被烃基烃基取代的反应取代的反应.1）按）按形成键形成键的形式分类的形式分类 第一节、烃化反应第一节、烃化反应一、概一、概
2、 述述本讲稿第二页，共三十八页2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类 卤代烷卤代烷 ：RX RX 最常用最常用 硫酸酯、硫酸酯、芳磺酸酯芳磺酸酯 醇醇 烯烃烯烃 醚类醚类 环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化 CH CH2 2N N2 2：很好的重氮化试剂：很好的重氮化试剂 本讲稿第三页，共三十八页形成形成 O-C,N-C和和C-C键键,合成中间体及药物。合成中间体及药物。1 1、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物 在药物合成中的应用在药物合成中的应用丁卡因药效为普丁卡因药效为普鲁卡因的鲁卡因的10倍倍本讲稿第四页，共三十八页2 2、制备、制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体
3、3 3、作为、作为保护基保护基、阻断基阻断基等等本讲稿第五页，共三十八页u 当当R R相同相同,活性：活性：RIRBrRClRFRIRBrRClRFu 当当X X相同时相同时:1):1)分子量小的分子量小的RX RX 分子量大的分子量大的RXRX；2)2)伯卤代烃伯卤代烃 仲卤代烃仲卤代烃,叔卤代烃常发生消除反应叔卤代烃常发生消除反应,生成大量烯烃生成大量烯烃,不宜采用。不宜采用。3)3)卤代丙烯卤代丙烯,卤苄卤苄 卤代烷卤代烷 卤芳烃卤芳烃ArXArX1.1.氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应醇与卤代烃反应醇与卤代烃反应威廉逊反应威廉逊反应:醇在碱醇在碱(Na,NaOH,KOH,etc)(
4、Na,NaOH,KOH,etc)存在下存在下,与卤代烃作用生成醚与卤代烃作用生成醚的反应。的反应。催化剂：催化剂：金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。金属钠、强碱性物质氢氧化钠、氢氧化钾等。二、卤代烃类烃化剂二、卤代烃类烃化剂药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。活性次序活性次序:本讲稿第六页，共三十八页n 催化剂和溶剂：催化剂和溶剂：强碱性物质的加入强碱性物质的加入,使使ROHROH转化亲核性转化亲核性,反应速度。反应速度。催化剂：催化剂：醇钠、醇钠、NaNa、NaHNaH、NaOHNaOH、KOHKOH溶剂溶剂:过量醇过量醇 （既是溶质又是
5、溶剂）（既是溶质又是溶剂）主要影响因素主要影响因素非质子溶剂：非质子溶剂：苯、甲苯（苯、甲苯（Tol）、二甲苯、）、二甲苯、DMF、DMSO 无水条件下无水条件下质子性溶剂：有助于质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是解离，但是RO-易发生溶剂化，易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。因此通常不用质子性溶剂。本讲稿第七页，共三十八页n 醇的结构醇的结构 该反应中的该反应中的ROHROH可以具有不同结构。可以具有不同结构。活性小的醇活性小的醇,须先与金属钠作用制成须先与金属钠作用制成RONaRONa,再烃化再烃化;活性大的活性大的ROHROH，不必事先制成，不必事先制成RONaRONa，而是
6、在反应中直接加入，而是在反应中直接加入NaOHNaOH等等碱碱(作为去酸剂作为去酸剂),),即可反应。即可反应。Eg:本讲稿第八页，共三十八页 前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；前一反应醇的活性较差，需先做成醇钠在反应；后一反应后一反应,采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟采用二苯甲醇为原料，由于苯基的吸电子作用，羟基氢原子活性基氢原子活性，在，在NaOHNaOH存在下即可顺利反应。存在下即可顺利反应。显然后一反应优于前一反应。显然后一反应优于前一反应。抗组胺药苯海拉明的合成抗组胺药苯海拉明的合成,有两种方法有两种方法:本讲稿第九页，共三十八页n(2)(2)酚与卤代烃的反应酚与
7、卤代烃的反应 酚的酸性比醇强酚的酸性比醇强,在碱性条件下与在碱性条件下与RXRX反应反应,很容易得到较高收很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。即基本完成。常用的碱是：常用的碱是：NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3(K(K2 2COCO3 3)。反应溶剂：反应溶剂：H H2 2O,O,醇类醇类,丙酮丙酮,DMF,DMSO,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。苯或甲苯等等。消炎镇痛药苄达明的合成消炎镇痛药苄达明的合成:OH本讲稿第十页，共三十八页Eg.Eg.消炎镇痛药乙水扬胺的合成消炎镇痛药乙水扬胺的合成:中枢兴奋药甲中枢兴奋药甲氯酚酯的中间体氯
8、酚酯的中间体本讲稿第十一页，共三十八页特例：特例：若酚羟基的的邻近有若酚羟基的的邻近有羰基羰基存在时，羰基与羟基之间易存在时，羰基与羟基之间易形成形成分子内氢键分子内氢键，使该羟基难以发生烃化反应。，使该羟基难以发生烃化反应。EgEg：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸：水杨酸用碘化钾烷于碱性条件下进行烃化反应，得到水杨酸甲酯，而不是羟基烃化产物。甲酯，而不是羟基烃化产物。中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件中草药中的黄酮类化合物，其羰基邻近的羟基在温和条件下也不易烃化。下也不易烃化。本讲稿第十二页，共三十八页分子内氢键在较温和条件下分子内氢键在较温和条件下不易
9、被破坏不易被破坏。多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化Eg.本讲稿第十三页，共三十八页2.2.氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 氨基氮的亲核能力比羟基氧强氨基氮的亲核能力比羟基氧强,一般一般氮烃化氮烃化比比氧烃化氧烃化更易更易进行。进行。氨与卤代烃的反应氨与卤代烃的反应 卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。卤代烃与氨的烃化反应称氨基化反应。NHNH3 3分子中三个分子中三个H H均可被取代均可被取代,产物为产物为混合物混合物(含伯含伯,仲仲,叔胺及季铵盐叔胺及季铵盐)合成胺类的主要方法之一合成胺类的主要方法之一本讲稿第十四页，共三十八页加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应
10、。加布里尔反应：将氨先制成邻苯二甲酰亚胺，再进行氮烃化反应。使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。使用过量的氨与卤代烃反应抑制产物进一步烃化，主要得伯胺。伯胺的制备伯胺的制备:应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基。的取代基。本讲稿第十五页，共三十八页本讲稿第十六页，共三十八页德莱潘反应德莱潘反应:卤代烃与六亚甲基四胺形成卤代烃与六亚甲基四胺形成季铵盐季铵盐，然后在醇中，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。用酸水解可得到伯胺。环六亚甲基四胺环六亚甲基四胺（乌洛托品）（乌洛托品）六亚甲基四胺
11、的制备：六亚甲基四胺的制备：本讲稿第十七页，共三十八页n在在RXRX中中,R,R为为:等等,即即/-C/-C上应具有活化的官能团。上应具有活化的官能团。抗菌药氯霉素中间体的合成抗菌药氯霉素中间体的合成:德莱潘反应德莱潘反应优点优点:操作简便操作简便,原料价廉易得原料价廉易得.缺点缺点:应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的应用范围不如加布里尔广泛。本法要求使用的RXRX有较高的有较高的反应活性反应活性.本讲稿第十八页，共三十八页 伯胺、仲胺与卤代烃的反应伯胺、仲胺与卤代烃的反应:与氨的烃化过程基本相同。与氨的烃化过程基本相同。胺的活性：胺的活性：立体位阻小的胺立体位阻小的胺 立体位阻大的胺立
12、体位阻大的胺 碱性强的胺碱性强的胺 碱性弱的胺碱性弱的胺本讲稿第十九页，共三十八页 卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可卤代芳烃由于活性较低又有位阻，不易于芳伯胺反应，可采用采用乌尔曼反应乌尔曼反应:以铜盐催化以铜盐催化,将芳伯胺与卤代烃在无水将芳伯胺与卤代烃在无水K K2 2COCO3 3中中共热共热,可得二苯胺及其同系物。可得二苯胺及其同系物。EgEg：消炎镇痛药：消炎镇痛药氯灭酸的合成。氯灭酸的合成。本讲稿第二十页，共三十八页n3.3.碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应.芳环碳原子的烃化芳环碳原子的烃化 傅傅-克反应克反应 :烷基化烷基化RX:RX:烷基卤代烃烷基卤代烃,
13、环烷基卤代烃环烷基卤代烃芳环芳环:苯环苯环,芳杂环芳杂环催化剂催化剂:AlX AlX3 3,ZnCl,ZnCl2 2,FeCl,FeCl3 3,SnCl,SnCl4 4,HF,H,HF,H2 2SOSO4 4,H,H3 3POPO4 4本讲稿第二十一页，共三十八页主要影响因素主要影响因素a a烃化剂的结构烃化剂的结构(RX)(RX)R R相同相同，卤原子不同时，卤原子不同时，RXRX活性次序：活性次序：RF RCl RBr RI RF RCl RBr 后者。后者。催化剂的活性次序为催化剂的活性次序为:LewisLewis酸酸 AlBrAlBr3 3AClACl3 3SbClSbCl5 5FeC
14、lFeCl3 3SnClSnCl4 4TiClTiCl4 4ZnClZnCl2 2质子酸质子酸 HFHHFH2 2SOSO4 4PP2 2O O5 5HH3 3POPO4 4其中其中AClACl3 3活性强活性强,价格较便宜价格较便宜,在药物合成中应用较多。在药物合成中应用较多。BFBF3 3,FeCl,FeCl3 3,TiCl,TiCl4 4和和ZnClZnCl2 2都是较都是较AlClAlCl3 3温和的催化剂温和的催化剂,当反应物比较活当反应物比较活泼泼,使用使用AlClAlCl3 3会引起副反应时会引起副反应时,可以选用这些混合的催化剂可以选用这些混合的催化剂,尤其是尤其是ZnClZn
15、Cl2 2。以烯烃、醇类为烃化剂时以烯烃、醇类为烃化剂时,广泛使用广泛使用H H2 2SOSO4 4作催化剂。作催化剂。本讲稿第二十四页，共三十八页e.e.溶剂溶剂芳烃本身为液体时芳烃本身为液体时,如苯如苯,可用过量反应物兼作溶剂可用过量反应物兼作溶剂;芳烃本身为固体时芳烃本身为固体时,如萘如萘,可用可用CSCS2 2,CCl,CCl4 4,石油醚兼作溶剂石油醚兼作溶剂;硝基苯不发生硝基苯不发生F-CF-C反应反应,溶解性能优良溶解性能优良,常作溶剂使用。常作溶剂使用。f.f.烃基的异构化烃基的异构化 异构化的原因异构化的原因:当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数3 3时，易发生异构化反应时，易发
16、生异构化反应，碳正离子重排。碳正离子重排。1)1)温度温度 温度高，易于异构化；温度高，易于异构化；2 2）催化剂）催化剂 催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。催化剂活性越大、用量越多，易于异构化。本讲稿第二十五页，共三十八页 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-C-烃化烃化活性亚甲基：活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的活性增大。活性增大。常见的活性亚甲基的化合物：常见的活性亚甲基的化合物：二酮、二酮、羰基酸酯、羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等n 吸吸e e基使
17、亚甲基活性增大的能力按大小次序排列：基使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列：X,Y为吸电子基为吸电子基本讲稿第二十六页，共三十八页Eg.本讲稿第二十七页，共三十八页n主要影响因素主要影响因素 a.a.催化剂催化剂 常用常用RONaRONa b.b.溶剂溶剂 以以RONaRONa为催化剂时为催化剂时,多选用醇类作溶剂。多选用醇类作溶剂。c.c.被烃化物的结构被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性当活泼亚甲基上有两个活性H H时时,若有足够量的碱和若有足够量的碱和烃化剂存在烃化剂存在,可发生双烃化反应。可发生双烃化反应。本讲稿第二十八页，共三十八页本讲稿第二十九页，共三十八页三、硫酸酯和芳磺酸酯
18、类烃化剂三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂n烃化机理与使用卤代烃时相同烃化机理与使用卤代烃时相同n活性次序活性次序:ROSOROSO2 2OR ArSOOR ArSO2 2OR RXOR RX 所以使用硫酸酯和芳磺酸酯时所以使用硫酸酯和芳磺酸酯时,反应条件较卤代烃温和。反应条件较卤代烃温和。硫酸酯基硫酸酯基（ROSO2O-）与磺酸酯基与磺酸酯基（ArSO2O-）比比X（卤卤原子原子）易离去，其易离去，其-C更易受负离子的进攻，故更易受负离子的进攻，故活性比活性比RX大大。本讲稿第三十页，共三十八页 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 (CH(CH3 3)2 2SOSO4 4对活性大的醇烃基对活性大
19、的醇烃基(如苄醇、烯丙醇和如苄醇、烯丙醇和-氰基醇氰基醇)，可顺利烃，可顺利烃化，醇羟基也易烃化。化，醇羟基也易烃化。u 常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，常用硫酸酯类烃化剂：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基用于甲基 化和乙基化。化和乙基化。u 硫酸二酯分子的两个烷基，一般硫酸二酯分子的两个烷基，一般只有一个烷基参与反应只有一个烷基参与反应；温度低时溶解度小，温度高时，易水解。温度低时溶解度小，温度高时，易水解。硫酸酯类烃化剂硫酸酯类烃化剂本讲稿第三十一页，共三十八页分子中同时存在酚羟基分子中同时存在酚羟基和醇羟基时，优先烃化和醇羟基时，优先烃化酚羟基。酚羟基。本讲稿第三十二页，共三
20、十八页 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 亲核活性亲核活性 氨基氮氨基氮 羟基氧羟基氧 ,用用(CH(CH3 3)2 2SOSO4 4更易烃化更易烃化.Eg.Eg.本讲稿第三十三页，共三十八页 芳磺酸酯类烃化化剂芳磺酸酯类烃化化剂 一类强烃化剂一类强烃化剂.制备制备:TsO是很好的离去基团，而是很好的离去基团，而R R可以是简单的烃基，也可以可以是简单的烃基，也可以是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大是复杂的，应用范围较硫酸酯广泛，常用于引入分子量较大的烃基。的烃基。本讲稿第三十四页，共三十八页特例：特例：难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在难以烃化的羟基，可利用芳磺酸酯在剧烈
21、条件剧烈条件下顺利烃化。下顺利烃化。本讲稿第三十五页，共三十八页四四.环氧烷类烃化剂环氧烷类烃化剂常用环氧乙烷及其衍生物常用环氧乙烷及其衍生物.制备如下制备如下:本讲稿第三十六页，共三十八页n 特点特点:三元环结构三元环结构,张力较大张力较大,易开环易开环,能和分子中含有活泼氢的化合能和分子中含有活泼氢的化合物物(如如 H H2 2O,ROH,O,ROH,胺胺,活泼亚甲基活泼亚甲基,芳环芳环etc)etc)加碱形成羟烃化产物加碱形成羟烃化产物,是一类是一类活性较强的烃化剂。活性较强的烃化剂。n 反应机理：反应机理：R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂 R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物a酸酸催催化：化：本讲稿第三十七页，共三十八页b、碱催化碱催化Egab本讲稿第三十八页，共三十八页