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1、2022/9/1711关于药物结构与生物活性1第1页，讲稿共46张，创作于星期三2 222主要内容v第一节 药物的结构与活性的关系影响药物到达作用部位的因素药物-受体的相互作用对药效的影响v第二节 定量构效关系v第三节 计算机辅助药物设计 CADD第2页，讲稿共46张，创作于星期三3 333药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相 给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排吸收、分布、代谢、排 泄泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代
2、动力相 药效相药效相 第3页，讲稿共46张，创作于星期三4 444药物分类根据根据分子水平分子水平上的作用方式上的作用方式 v结构非特异性药物:药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的主要受药物的理化性质理化性质的影响的影响 v结构特异性药物:活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的作用与体内特定的受体受体的相互作用有关的相互作用有关 第4页，讲稿共46张，创作于星期三5 555区别的本质5v非结构特异性药物非结构特异性药物 不与受体结合不与受体结合v特异性结构药物特异性结构药物 与受体结合与受体结合第5页，讲稿共46张，创作于星
3、期三6 666第一节 药物的结构与活性的关系 v决定药物发挥药效的因素：药物在作用部位药物在作用部位达到有效浓度达到有效浓度药物与受体的作药物与受体的作用强度（亲和力）用强度（亲和力）n影响药物到达作用部位的因素n药物-受体间相互作用的影响第6页，讲稿共46张，创作于星期三7 777一、影响药物到达作用部位的因素v药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。产生直接影响。v药代动力学性质由药代动力学性质由药物理化性质药物理化性质决定。决定。v对药效影响较大的主要是对药效影响较大的主要是溶解度溶解度分配系数分配系数解离度解离度第7页，讲稿共46张，创
4、作于星期三8 8881、药物的分配系数v即药物在生物非水相中物质的量浓度即药物在生物非水相中物质的量浓度C Corgorg与在水相中与在水相中物质浓度物质浓度C Cw w之比。常用其对数之比。常用其对数lgPlgP表示表示v评价药物亲脂性或亲水性大小的标准评价药物亲脂性或亲水性大小的标准v分配系数大分配系数大,药物的脂溶性高药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位官的膜进入到作用部位,v分配系数小分配系数小,水溶性高水溶性高,容易被输运容易被输运.药物的分配系数药物的分配系数取决于它们的化学结构取决于它们的化学结构.第8页，讲稿共46张，创作于星期三9 99
5、92、药物的解离度v很多药物是弱有机酸和弱有机碱很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在这些药物在体液中可部分解离体液中可部分解离解离形式存在解离形式存在 水溶性的水溶性的易于转运易于转运非解离形式非解离形式 脂溶性的脂溶性的易于吸收易于吸收v药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收吸收离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运运第9页，讲稿共46张，创作于星期三1
6、0101010弱酸性药物弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。吸收。强碱性药物强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。磺酸类药物消化道吸收差。2、药物的离解度第10页，讲稿共46张，创作于星期三11111111二、药物-受体的相
7、互作用对药效的影响p受体：受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应p内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的基本生理学机制基本生理学机制p外源性药物可以作用在受体而干扰生理生化作用外源性药物可以作用在受体而干扰生理生化作用第11页，讲稿共46张，创作于星期三12121212二、药物-受体的相互作用对药效的影响p受体激动剂（受体激动剂（agonistagonist）：）：药物与内源性物质一样，产药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用生相似的生物作用p受体拮抗剂（受体拮抗剂（antagonist
8、antagonist）：）：药物与受体结合后阻碍了药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制第12页，讲稿共46张，创作于星期三13131313二、药物-受体的相互作用对药效的影响v1 1、药物、药物-受体间相互键合作用受体间相互键合作用v2 2、药物结构中的基团、药物结构中的基团v3 3、药物分子的电荷分布对药效的影响、药物分子的电荷分布对药效的影响v4 4、立体因素对药效的影响、立体因素对药效的影响第13页，讲稿共46张，创作于星期三141414141 1、药物和受体之间主要的相互键合作用、药物和受体之间主要的相互键合作用第1
9、4页，讲稿共46张，创作于星期三15151515范德华力范德华力指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用(Van der Waals force,VDW)第15页，讲稿共46张，创作于星期三16161616疏水键疏水键v指药物和受体的非极性基团相互靠拢指药物和受体的非极性基团相互靠拢,排开各自界面上的排开各自界面上的极性液体极性液体,发生缔合使总界面变小发生缔合使总界面变小,释放能量释放能量,这种作用就这种作用就是疏水作用是疏水作用.(Hydrophobic bond)第16页，讲稿共46张，创作于星期三17171717氢键氢键(Hy
10、drogen bond)第17页，讲稿共46张，创作于星期三18181818离子键离子键指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用因静电引力而产生的电性作用(ionic bond,ion-ion bond)(electrostatic interaction)第18页，讲稿共46张，创作于星期三19191919偶极偶极-偶极作用偶极作用当药物分子中存在电负性的、当药物分子中存在电负性的、O、S等原子时，由于等原子时，由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均匀，形这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均匀，形成偶极。
11、该偶极和另一个偶极产生相互静电作用，成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静电作用，则称为偶极则称为偶极-偶极键。偶极键。(dipole-dipole interaction)(electrostatic interaction)第19页，讲稿共46张，创作于星期三20202020药物-受体作用的化学本质v共价键共价键v非共价键非共价键离子键离子键范德华力范德华力 疏水键疏水键 氢键氢键静电引力静电引力 E：静电引力：静电引力 D：偶极相互作用：偶极相互作用 V：分子间引力：分子间引力第20页，讲稿共46张，创作于星期三21212121药物-受体作用的化学本质第21页，讲稿共46张，创作于星期三2
12、22222222 2、药物结构中的基团、药物结构中的基团v药效基团（药效基团（PharmacophorePharmacophore）v毒性基团（毒性基团（ToxicophoreToxicophore）v药动基团（药动基团（KinetophoreKinetophore）阿片类止痛药的骨架型药效基团阿片类止痛药的骨架型药效基团第22页，讲稿共46张，创作于星期三232323232 2、药物结构中的基团、药物结构中的基团第23页，讲稿共46张，创作于星期三242424243 3、药物分子的电荷分布对药效的影响、药物分子的电荷分布对药效的影响受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，受体是大分子蛋白结构，
13、其电荷分布不均，药物分子亦之药物分子亦之药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性活性第24页，讲稿共46张，创作于星期三25252525苯甲酸酯类局部麻醉药与受体相互作用示意图苯甲酸酯类局部麻醉药与受体相互作用示意图第25页，讲稿共46张，创作于星期三262626264 4、立体因素对药效的影响、立体因素对药效的影响v药物的立体因素对药效有较大影响药物的立体因素对药效有较大影响,主要包括主要包括:光学异构光学异构几何
14、异构几何异构构象异构构象异构第26页，讲稿共46张，创作于星期三27272727v具有等同的药理活性和强度具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺（异丙嗪、丙胺卡因）卡因）v具有等同的药理活性但强度不同具有等同的药理活性但强度不同（L-L-抗坏抗坏血栓）血栓）v一个有活性，一个没有活性一个有活性，一个没有活性（L-L-左旋多巴）左旋多巴）v产生相反活性产生相反活性（多巴酚丁胺）（多巴酚丁胺）v产生不同类型的药理活性产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）左旋镇咳）（1）光学异构对活性的影响（1）光学异构对活性的影响第27页，讲稿共46张，创作于星期三28282828（
15、2）几何异构对活性的影响v产生产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制转受到限制 v几何异构体的理化性质和生理活性都有几何异构体的理化性质和生理活性都有较大较大的差异的差异 第28页，讲稿共46张，创作于星期三29292929（3）构象异构对活性的影响v药物和受体作用时，受体会发生构象变药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药物构象成为药效构象药效构象构型、构象有何区别？构型、构象有何区别？什么是优
16、势构象？什么是优势构象？优势构象优势构象=药效构象？药效构象？第29页，讲稿共46张，创作于星期三30303030v一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究 (SAR)(SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势无或趋势v定量构效关系定量构效关系用用数学函数式数学函数式表示同类药物结构变化后活性的表示同类药物结构变化后活性的变化变化 vQuantitative Structure-Activity Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR)Relationships(QSAR)第二
17、节 定量构效关系 第30页，讲稿共46张，创作于星期三31313131定量构效关系的建立定量构效关系的建立v在二十世纪六十年代在二十世纪六十年代vHanschHansch和藤田确定了和藤田确定了定量地研究构效关系定量地研究构效关系的科学构思和方法的科学构思和方法 v“沙星沙星”类药物的设类药物的设计研发计研发第31页，讲稿共46张，创作于星期三32323232定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数v试图在化合物的化学结构和生物活性之间，试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系用统计数学的方法建立定量的函数关系 生物效应生物效应 =f f（结构性质）（结构性
18、质）第32页，讲稿共46张，创作于星期三33333333简介简介v近几十年来，发表的定量关系式已逾千个近几十年来，发表的定量关系式已逾千个 v在预测等方面均取得了一定的成绩在预测等方面均取得了一定的成绩 同源物的生物活性同源物的生物活性药物选择性药物选择性药物代谢动力学的研究药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制及了解药物作用机制二维定量构效关系二维定量构效关系 (2D QSAR)(2D QSAR)三维定量构效关系三维定量构效关系 (3D QSAR)(3D QSAR)第33页，讲稿共46张，创作于星期三34343434由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系由经典的定量构效关系发展为三维定量
19、构效关系设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成测等，均由计算机来完成将药物将药物-受体作用可视化受体作用可视化三、计算机辅助药物设计三、计算机辅助药物设计 CADDCADD第34页，讲稿共46张，创作于星期三35353535三、计算机辅助药物设计三、计算机辅助药物设计 CADDCADD第35页，讲稿共46张，创作于星期三36363636主要方法 v1 1、基于靶点结构的药物设计、基于靶点结构的药物设计直接法直接法v、基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计间接法间接法 第36页，讲稿共46张，创作于星期三373737371
20、、基于靶点结构的药物设计、基于靶点结构的药物设计直接法直接法v分子对接（Docking)v全新药物设计（de novo Drug Design）第37页，讲稿共46张，创作于星期三38383838v例：沙奎那韦（例：沙奎那韦（HIV-PR抑制剂）抑制剂）分子对接分子对接38第38页，讲稿共46张，创作于星期三39393939v基本流程基本流程v基本方法基本方法全新药物设计（全新药物设计（de novo Drug Design）定义活性定义活性位点位点产生配体产生配体分子分子配体分子打配体分子打分分合成，活合成，活性测定性测定先导化先导化合物合物 自动模板定位法自动模板定位法(molecular
21、 template-directed)p生长法生长法 原子生长法原子生长法(atom build)碎片生长法碎片生长法(fragment build)碎片连接法碎片连接法(linked-fragment approach)位点连接法位点连接法(site point connection)p连接法连接法 第39页，讲稿共46张，创作于星期三40404040、基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计间接法间接法第40页，讲稿共46张，创作于星期三41414141、基于配体结构的药物设计、基于配体结构的药物设计间接法间接法药效团模型法（药效团模型法（Pharmacophore modeling）
22、v是目前间接药物设计最常用的传统方法，研是目前间接药物设计最常用的传统方法，研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（团（PharmacophorePharmacophore），以药效团为基础设），以药效团为基础设计新的化合物。计新的化合物。软件软件DISCOCATALYST 第41页，讲稿共46张，创作于星期三42424242、基于配体结构的药物设计、基于配体结构的药物设计间接法间接法基本步骤基本步骤v选择一组活性化合物，作为训练集。选择一组活性化合物，作为训练集。v构象分
23、析。构象分析。分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。及合理的其他构象。v将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。计算识别药效团的描述符。v选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。的修正。v用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测用所得的药效团模
24、型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。新化合物的活性。第42页，讲稿共46张，创作于星期三43434343、基于配体结构的药物设计、基于配体结构的药物设计间接法间接法已知活性化合物已知活性化合物三维结构分析三维结构分析3D-QSAR优化结构优化结构优化优化药效基团药效基团虚拟受体虚拟受体先导化先导化合物合物购买或合成购买或合成活性测定活性测定候选药候选药物物优化优化搜寻第43页，讲稿共46张，创作于星期三44444444本章要求本章要求v理解药物的理化性质对活性的影响理解药物的理化性质对活性的影响v掌握结构非特异性药物、结构特异性药物、药掌握结构非特异性药物、结构特异性药物、药效
25、团效团v熟悉药物熟悉药物-受体结合方式及对药效的影响受体结合方式及对药效的影响v熟悉药物立体异构体对药效的影响熟悉药物立体异构体对药效的影响v了解定量构效关系的概念、计算机辅助药物设了解定量构效关系的概念、计算机辅助药物设计的方法。计的方法。第44页，讲稿共46张，创作于星期三45454545v以下哪个说法是不合理的以下哪个说法是不合理的 A.A.根据在体内的作用方式，药物可分为结构非特异根据在体内的作用方式，药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物性药物和结构特异性药物B.B.结构非特异性药物的活性主要取决于药物分结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质子的各种理化性质 C.C.结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关，结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关，D.D.结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关 思考题思考题第45页，讲稿共46张，创作于星期三464646感感谢谢大大家家观观看看第46页，讲稿共46张，创作于星期三