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1、关于受体阻滞剂的的基因多态性第一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样?第二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样为什么药物疗效不一样?第三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月药物基因组学药物基因组学(Pharmacogenomics)药物基因组学研究人类基因组信息与药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因
2、。差异的原因。第四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月%NON-RESPONSETRYCYCLICS20-50%SSRinhibitors10-25%Beta-blockers15-35%ACEinhibitors10-30%5-HT1migraine20-45%HMGCoAreductaseinhib.10-30%Interferons30-70%Anti-neoplastics20-70%Beta2adrenergicagonist40-70%为什么药物的无效率如此之高为什么药物的无效率如此之高为什么药物的无效率如此之高为什么药物的无效率如此之高?第五张，PPT共四十八页，创作于20
3、22年6月为什么药物会产生不良反应为什么药物会产生不良反应为什么药物会产生不良反应为什么药物会产生不良反应?Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!Pharmacogenomics2003;Lazarouet al(JAMA1998)第六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性 P450酶的基因多态型（酶
4、的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和和2D6。目前分为目前分为4种表型：种表型：正常代谢型正常代谢型EM,又称快代谢型又称快代谢型（ExtensiveMetabolizer，占，占75-85%）;活性缺乏型活性缺乏型PM,又称慢代谢型又称慢代谢型（PoorMetabolizer,占占5-10%）;超速代谢型超速代谢型UM（UltrarapidMetabolizer,占占1-10%);中间代谢型中间代谢型IM（IntermediateMetabolizer,占占10-15%)(此型介于
5、此型介于EM与与PM之间）之间）。第七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月药酶基因多态性与药物浓度药酶基因多态性与药物浓度药酶基因多态性与药物浓度药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)第八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月从基因型到表型（药酶）从基因型到表型（药酶）从基因型到表型（药酶）从基因型到表型（药酶）第九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeineDesipramineEncainideEthylmorphineFlecainideFluoxetineG
6、uanoxanImipramineMetoprololNortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%25%重要处方药是经重要处方药是经重要处方药是经重要处方药是经2D62D6代谢代谢代谢代谢第十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D62D6的基因多态性的基因多态性的基因多态性的基因多态性 CYP2D6s的等位基因的等位基因(125个个;2008年年)与功能与功能正常功能正常功能:CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能增强功能:CYP2D6*
7、1N、*2N、*35N,N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性为重复序列基因多态性);全全无功能无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62第十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D62D6等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布等位基因在不同人群中的分布PMUM第十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第十四张，PPT共四十八页，创
8、作于2022年6月-受体阻滞剂在临床的重要地位受体阻滞剂在临床的重要地位受体阻滞剂在临床的重要地位受体阻滞剂在临床的重要地位涉涉涉涉及及及及CVDCVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用每个环节具有不可替代的心脏保护作用每个环节具有不可替代的心脏保护作用每个环节具有不可替代的心脏保护作用第十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美国美国美国美国FDAFDA批准应用的批准应用的批准应用的批准应用的1717个个个个-受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂Pharmacotherapy.2007;27(6):874-887第十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞剂应用广泛风
9、险却很大受体阻滞剂应用广泛风险却很大受体阻滞剂应用广泛风险却很大受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However
10、,-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsesto-blockers.第十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 肾上腺素能受体阻滞剂在心血肾上腺素能受体阻滞剂在心血肾上腺素能受体阻滞剂在心血肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识管疾病中临床应用的专家共识管疾病中临床应用的专家共识管疾病中临床应用的专家共识中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会中华医学会心血管病学分会和中
11、华心血管病杂志编辑委员会中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会(2009)(2009)不仅高度评价了不仅高度评价了受体阻滞剂的临床地位和重要作用受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要更重要的是的是强调规范使用强调规范使用!为什么要强调规范使用为什么要强调规范使用?认识上有误区认识上有误区;使用率低使用率低;应用不规范应用不规范;选药不当选药不当.遗憾地是遗憾地是“共识共识”未提及药物基因组学对规范使用未提及药物基因组学对规范使用受体阻滞剂的重要作用受体阻滞剂的重要作用,即即提高疗效、减少提高疗效、减少ADR所必所必需需!第十八张
12、，PPT共四十八页，创作于2022年6月抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandPharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuturefuture2121世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值!(Thenextdecadeshouldclearlydefi
13、netheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)Pharmacogenomics(2010)11(4),487491第十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药的受体阻滞药的受体阻滞药的受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性代谢与药酶基因多态性代谢与药酶基因多态性代谢与药酶基因多态性 大部分大部分-受体阻滞药的代谢是经受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性的活性;PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易
14、诱发严重的不良反易诱发严重的不良反应应,甚至死亡，临床用药应减少剂量甚至死亡，临床用药应减少剂量;IM型型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性 显著显著增高增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增故应适当增加剂量或改用其他药物。加剂量或改用其他药物。第二十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔经经
15、经经2D62D6代谢代谢代谢代谢/比索洛尔则否比索洛尔则否比索洛尔则否比索洛尔则否第二十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受药酶基因多态性的影响药酶基因多态性的影响药酶基因多态性的影响药酶基因多态性的影响第二十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D62D6基因多态性决定基因多态性决定基因多态性决定基因多态性决定-受体阻滞药的作用受体阻滞药的作用受体阻滞药的作用受体阻滞药的作用 Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:PM:IM=6.2倍倍PM:EM=3.9倍倍(P0.01).Pha
16、rmacogenetics2002,12:465472第二十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月患者患者患者患者2D62D6基因多态性的分布基因多态性的分布基因多态性的分布基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional第二十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受
17、2D62D6基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响 三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似第二十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受2D62D6基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响 美托洛尔的美托洛尔的美托洛尔的美托洛尔的PKPK变化较大变化较大变化较大变化较大第二十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextens
18、ive()metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministeredorally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受2D62D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著第二十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Fux et al.,CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874
19、浓度相差：浓度相差：60 倍倍美托洛尔血药浓度与美托洛尔血药浓度与美托洛尔血药浓度与美托洛尔血药浓度与CYP2D6CYP2D6基因多态性的关系基因多态性的关系基因多态性的关系基因多态性的关系第二十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Pharmacogenetics2002,12:465472第二十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受2D62D6基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响 与心率与心率与心率与心率/血压调整关系血压调整关系血压调整关系血压调整关系Clinical pharmacology&Th
20、erapeutics 2009;85第三十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月-受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受受体阻滞药受2D62D6基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响基因多态性的影响 与心率调整关系与心率调整关系与心率调整关系与心率调整关系Clinical pharmacology&Therapeutics 2009;85AtenololMetoprolol第三十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受2D62D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著IM,PMIM,PM患者极易中毒患者极
21、易中毒患者极易中毒患者极易中毒美托洛尔美托洛尔70%经经2D6代谢代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87第三十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较美托洛尔在三组患者的疗效比较第三十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2D62D6等位基因中国汉族的分布等位基因中国汉族的分布等位基因中国汉族的分布等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380394FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*1
22、0)varysignificantly(P0.05)第三十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受美托洛尔受2D62D6基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著基因多态性影响显著Pharmacotherapy2007;27:874887第三十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月美托洛尔等增加美托洛尔等增加美托洛尔等增加美托洛尔等增加PMPM患者心动过缓的风险患者心动过缓的风险患者心动过缓的风险患者心动过缓的风险leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confi
23、denceinterval1.688.86);P=0.0014Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85第三十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月FDAFDA推荐用前进行基因多态性检测的药品推荐用前进行基因多态性检测的药品推荐用前进行基因多态性检测的药品推荐用前进行基因多态性检测的药品第三十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月chemicalnameforbisoprololfumarateis()-1-4-2-(1-Methylethoxy)ethoxymethylphenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-prop
24、anol(E)-2-butenedioate富马酸比索洛尔富马酸比索洛尔富马酸比索洛尔富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;(Bisoprololfumarate;康忻康忻康忻康忻)第三十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月最常用三种最常用三种最常用三种最常用三种-受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较 25%38%1/2120775第三十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月比索洛尔的作用特点比索洛尔的作用特点比索洛尔的作用特点比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeof1-selectivity(card
25、ioselective)comparedtoother1-selective-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectandcardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslig
26、htlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.第四十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 -BlockersDifferinTheirLong-TermEffects-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilo
27、l3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.N Engl J Med2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation1996;94:2800-2806.4PackerM,etal.N Engl J
28、 Med2001;344:1651-1658.5TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.6WaagsteinF,etal.Lancet.1993;342:1441-1446.7MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-2007.8SENIORSStudyGroup.Eur Heart J.2005;26:215-225.9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGroup.Lancet.1990;336:1-6.第四十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6
29、月比索洛尔与美托洛尔在比索洛尔与美托洛尔在比索洛尔与美托洛尔在比索洛尔与美托洛尔在PMPM患者的浓度比较患者的浓度比较患者的浓度比较患者的浓度比较稳定血浓度保证其疗效和安全稳定血浓度保证其疗效和安全稳定血浓度保证其疗效和安全稳定血浓度保证其疗效和安全比索洛尔比索洛尔 n-12n-12第四十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月比索洛尔的优良比索洛尔的优良比索洛尔的优良比索洛尔的优良PKPK特征保证其最佳的性特征保证其最佳的性特征保证其最佳的性特征保证其最佳的性/价比价比价比价比第四十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月2121世纪人人持有世纪人人持有世纪人人持有世纪人人持有基因身
30、份证基因身份证基因身份证基因身份证第四十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 WhatisPersonalizedMedicine?WhatisPersonalizedMedicine?“5R5R”TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute 2121世纪努力做到个体化给药世纪努力做到个体化给药世纪努力做到个体化给药世纪努力做到个体化给药第四十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月FDA:FDA:临床医药的未来寄希望于临床医药的未来寄希望于临床医药的未来寄希望于临床医药的未
31、来寄希望于PGxPGx“By2015,wewillseethebeginningsofarealtransformationinthetherapeuticsofmedicine,whichby2020,willhavetouchedvirtuallyeverydisorderandthedrugsthatwegivein2020will,forthemostpart,bethosethatwerebasedontheunderstandingofthegenome,andthethingsthatweusetodaywillberelegatedtothedustbin.”第四十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月 Thank you !Thank you !Thank you !Thank you !第四十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第四十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月