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1、药理学人工合成抗菌药第1页，讲稿共61张，创作于星期三喹诺酮类喹诺酮类,quinolones磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶,sulfonamides and trimethoprim(TMP)硝基呋喃类硝基呋喃类,nitrofurans Synthesized Antibiotics第2页，讲稿共61张，创作于星期三q 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸q 第二代第二代 吡哌酸吡哌酸q 第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮喹诺酮类结构喹诺酮类结构第3页，讲稿共61张，创作于星期三G-1萘啶酸萘啶酸nalidixic acid1
2、962,the US G-2吡哌酸吡哌酸pipemidic acid1970s G-3，G-4氟喹诺酮类氟喹诺酮类fluoroquinolones 1980S具有具有4-4-喹诺酮基本结构喹诺酮基本结构-喹诺酮类喹诺酮类,quinolones对对G-有活性，对有活性，对G+无活性或活性低无活性或活性低泌尿道、肠道感染泌尿道、肠道感染疗效差、耐药性强疗效差、耐药性强广谱杀菌广谱杀菌口服有效、副作用小，口服有效、副作用小，耐药性相对较弱耐药性相对较弱第4页，讲稿共61张，创作于星期三氟喹诺酮类（氟喹诺酮类（fluoroquinolones)6-F抗菌作用增强，对金葡菌有活性抗菌作用增强，对金葡菌有
3、活性7-Piperazine（哌嗪）（哌嗪）对金葡菌和铜绿假单胞菌作用对金葡菌和铜绿假单胞菌作用7-Piperazine-CH3脂溶性脂溶性，肠道吸收，肠道吸收，细胞穿透性，细胞穿透性，t1/28-F进一步进一步肠道吸收和肠道吸收和t1/2 杀菌剂，杀菌剂，具有较长具有较长PAE。抗菌谱广，作用强，。抗菌谱广，作用强，组织渗透性好：组织渗透性好：第5页，讲稿共61张，创作于星期三Anti-bacterial Spectrum抗谱菌抗谱菌G-3：G-、G球菌、结核杆菌；球菌、结核杆菌；G-4：曲伐沙星（肝毒，停生产），莫西沙星曲伐沙星（肝毒，停生产），莫西沙星，克林沙星。对克林沙星。对G球菌、厌
4、氧菌显著强于球菌、厌氧菌显著强于G-3，对军团菌、支原体、衣原体也有效。，对军团菌、支原体、衣原体也有效。第6页，讲稿共61张，创作于星期三G-：Inhibiting gyrase(DNA回旋酶回旋酶)G+：Inhibiting topoisomerase(拓扑异构酶拓扑异构酶)Main Mechanism第7页，讲稿共61张，创作于星期三q G-：抑制抑制DNA回旋酶回旋酶 （拓扑异构酶（拓扑异构酶II）q G+：抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVDNA解链酶解链酶使使正正超超螺螺旋旋DNA转转变变为为负负超超螺旋螺旋DNA哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应
5、少。喹诺酮类的作用靶酶喹诺酮类的作用靶酶第8页，讲稿共61张，创作于星期三药药物物抑抑制制DNA回回旋旋酶酶（gyrase），影影响响DNA复复制制导导致致细细菌菌死死亡亡。G-菌菌quinolones在在高高浓浓度度时时对对拓拓扑扑异异构构酶酶（topoisomerase）有有抑抑制制作作用用。G+菌菌Mechanism真核细胞不含真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶回旋酶，但含有拓扑异构酶，药物对人类拓扑异构酶，药物对人类拓扑异构酶影响小。影响小。第9页，讲稿共61张，创作于星期三喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作
6、用。第10页，讲稿共61张，创作于星期三Resistance mechanisms细菌细菌DNA螺旋酶改变螺旋酶改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变通过菌体内泵出系统将药物排出通过菌体内泵出系统将药物排出保护作用靶位或产生灭活酶保护作用靶位或产生灭活酶喹诺酮类药物交叉耐药性，喹诺酮类药物交叉耐药性，与其它药物间无交叉耐药性与其它药物间无交叉耐药性耐药性迅速增长耐药性迅速增长第11页，讲稿共61张，创作于星期三Absorption大部分品种口服吸收迅速而完全。可络合大部分品种口服吸收迅速而完全。可络合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。等。Distribution血浆蛋白结合率低，分
7、布广泛。血浆蛋白结合率低，分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。进入脑脊液并达到有效治疗浓度。levofloxacin具具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效浓度。有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效浓度。Metabolism and excretion大多数主要以原形经肾排出。大多数主要以原形经肾排出。ofloxacin和和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血浓。在胆汁中的浓度可远远超过血浓。rufloxacin的的t1/2最长，可达最长，可达30 h，而，而no
8、floxacin和和ciprofloxacin则较短。则较短。第12页，讲稿共61张，创作于星期三Clinical applications,临床应用临床应用泌尿生殖道：尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道泌尿生殖道：尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道炎和宫颈炎炎和宫颈炎;肠道肠道:腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾;伤寒伤寒呼吸道呼吸道:可替代可替代Macrolide用于嗜肺军团菌等军团菌用于嗜肺军团菌等军团菌感染以及细胞内分支杆菌感染感染以及细胞内分支杆菌感染;骨骼系统骨骼系统:G-杆菌引起骨髓炎和骨关节感染；杆菌引起骨髓炎和骨关节感染；皮肤软组织：皮肤软组织：G-杆菌引起五官科感染和
9、伤口感染杆菌引起五官科感染和伤口感染其他：其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。第13页，讲稿共61张，创作于星期三ADRGastrointestinal消化道消化道Central nervous system中枢中枢Allergic reaction变态反应变态反应Cartilage damage软骨组织损伤软骨组织损伤Others其他其他第14页，讲稿共61张，创作于星期三Gastrointestinal reaction,消化道反应消化道反应最常见。最常见。恶心、呕吐、
10、上腹不适、腹痛、腹泻、便秘、食欲恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、便秘、食欲减退减退ADR-1第15页，讲稿共61张，创作于星期三Central nervous system reaction头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕多见。头晕、头痛、情绪不安、烦躁、失眠、眩晕多见。严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变、幻觉严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变、幻觉等精神反应。幻觉和抽搐等主要见于合用等精神反应。幻觉和抽搐等主要见于合用theophylline或或NSAIDs时，因可加强本类药物抑制时，因可加强本类药物抑制GABA与受体结合的作用。与受体结合的作用。有癫痫或其他有癫痫或其他CN
11、S疾病史者慎用。疾病史者慎用。ADR-2第16页，讲稿共61张，创作于星期三Allergic reaction，变态反应，变态反应皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿；皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿；偶见过敏性休克；偶见过敏性休克；个别患者出现个别患者出现光敏性皮炎光敏性皮炎，服用，服用sparfloxacin(司帕司帕沙星沙星),lomefloxacin(洛美沙星洛美沙星)多见。多见。ADR-3第17页，讲稿共61张，创作于星期三Not suitable for children,pregnant and lactating women不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。不宜用于儿童、孕妇和哺乳妇女。C
12、iprofloxacin and norfloxacin较少发生且可逆。较少发生且可逆。幼年动物发现。幼年动物发现。Cartilage damage，软骨组织损伤，软骨组织损伤ADR-4第18页，讲稿共61张，创作于星期三Others,其他其他心脏毒性：使得心脏病患者心脏毒性：使得心脏病患者Q-T间期延长间期延长偶可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症偶可出现肌无力、肌肉疼痛严重的关节疼痛和炎症等，偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、等，偶见血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。血尿素氮和血肌酐值升高等。ADR-5第19页，讲稿共61张，创作于星期三光毒性光毒性
13、氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一氟喹诺酮类药物最为关注的不良反应之一q 在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在无害的日光照射强度下产生异常的皮肤反应，表现为：在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者在日照部位出现红斑、丘疹、水肿、脱屑和小水泡，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。q 可在药物首次使用时发生，停药几周内能够恢复。可在药物首次使用时发生，停药几周内能够恢复。q 发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有发生率和严重性与光照剂量和体内光敏性物质的量有关，而与免疫系统无关。关，而与免疫系统无
14、关。q 氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中氟喹诺酮类药物光毒性的产生与日光中UVA过度照射有过度照射有关。关。第20页，讲稿共61张，创作于星期三How to reduce the incidence of adverse reactions如何减少不良反应的发生如何减少不良反应的发生利用利用PAE治疗，减少毒副作用。治疗，减少毒副作用。第21页，讲稿共61张，创作于星期三Commonly used drugs常用药物常用药物诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）氟哌酸）环丙沙星环丙沙星,Ciprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星(氟嗪酸氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星左氧沙
15、星,Levofloxacin洛美沙星洛美沙星,Lomefloxacin第22页，讲稿共61张，创作于星期三第一个氟喹诺酮类药物第一个氟喹诺酮类药物-诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）氟哌酸）广谱高效，在低浓度对广谱高效，在低浓度对G+和和G-均呈杀菌作用；均呈杀菌作用；大多数厌氧菌对其耐药；大多数厌氧菌对其耐药；主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可用于呼吸道、皮肤及软组织和眼部感染等。用于呼吸道、皮肤及软组织和眼部感染等。第23页，讲稿共61张，创作于星期三口服易吸收，血药浓度高而持久，不良反应少而轻微口服易吸收，血药浓度高而持
16、久，不良反应少而轻微体内分布广，痰液中浓度较高，胆汁中浓度高，经肾排体内分布广，痰液中浓度较高，胆汁中浓度高，经肾排泄泄高效广谱，对高效广谱，对G G+(包括包括MRSA)MRSA)、G G-(包括铜绿假单胞菌包括铜绿假单胞菌)均有均有较强作用。较强作用。用于呼吸道、尿路、肠道、骨和关节、耳鼻喉和眼、皮用于呼吸道、尿路、肠道、骨和关节、耳鼻喉和眼、皮肤和软组织感染。肤和软组织感染。氧氟沙星氧氟沙星(氟嗪酸氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星左氧沙星,levofloxacin (来立信、可乐必妥来立信、可乐必妥)第24页，讲稿共61张，创作于星期三q口服吸收快而完全口服吸收快而完全q 痰中、痰中
17、、胆汁中浓度高胆汁中浓度高，可用于胆道感染，可用于胆道感染q 抗菌作用强抗菌作用强q 不良反应少而轻微不良反应少而轻微氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）（氟嗪酸）第25页，讲稿共61张，创作于星期三q体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中类中最强最强q抗菌谱广抗菌谱广q用于对其他抗菌药物用于对其他抗菌药物耐药的耐药的G-杆菌杆菌所致的感所致的感染染环丙沙星环丙沙星 ciprofloxacin第26页，讲稿共61张，创作于星期三环丙沙星环丙沙星,Ciprofloxacin 希普辛、希复欢希普辛、希复欢目前应用最广泛的喹诺酮类。目前应用最广泛的
18、喹诺酮类。体外抗菌活性最强。体外抗菌活性最强。广谱高效：耐药金葡菌和铜绿假单胞菌、产青霉素酶广谱高效：耐药金葡菌和铜绿假单胞菌、产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌均有良效，对氨基苷类、第三代淋球菌、产酶流感杆菌均有良效，对氨基苷类、第三代头孢类耐药的菌依然敏感。头孢类耐药的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织、用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织、前列腺炎；流脑、化脓性胸膜炎。前列腺炎；流脑、化脓性胸膜炎。血药浓度低，宜静滴。血药浓度低，宜静滴。第27页，讲稿共61张，创作于星期三qBayer公司研制公司研制，1999年首次在德国上市，年首次在德国上市，2002
19、年在年在我国上市。我国上市。q限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。限用于耐青霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。莫西沙星莫西沙星 moxifloxacin（拜复乐）（拜复乐）q百时美施贵宝公司开发的药物，于百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国年获得美国FDA批准上市。批准上市。2003年在中国上市。年在中国上市。q显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道显著特点：几乎没有潜在的光毒性。对慢性复杂性呼吸道感染的有效率高。感染的有效率高。加替沙星加替沙星 gatifloxacin（莱美清）（莱美清）第28页，讲稿共61张，创作于星期三洛美沙星洛美沙星,Lomefloxaci
20、n体内抗菌活性强于诺氟沙星（体内抗菌活性强于诺氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙）和氧氟沙星（星（ofloxacin）。）。口服吸收好，生物利用度高，血药浓度高而持久，口服吸收好，生物利用度高，血药浓度高而持久，体内分布广，但几乎不进脑脊液。体内分布广，但几乎不进脑脊液。用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反应常见，甚至无阳光照射也可发生。光敏反应常见，甚至无阳光照射也可发生。第29页，讲稿共61张，创作于星期三氟罗沙星氟罗沙星,Fleroxacin体外抗菌活性略小于环丙沙星，体内抗菌活性最强体外抗菌活性略小于环丙沙星，体内抗菌活性最强口服
21、吸收好，生物利用度高达口服吸收好，生物利用度高达9090体内分布广体内分布广不良反应发生率高不良反应发生率高第30页，讲稿共61张，创作于星期三司帕沙星司帕沙星,Sparfloxacin体外抗菌活性略小于环丙沙星（体外抗菌活性略小于环丙沙星（Ciprofloxacin），体内，体内抗菌活性则强于其。抗菌活性则强于其。半衰期达半衰期达17h17h。对耐药结核菌有效。对耐药结核菌有效。光毒性。光毒性。第31页，讲稿共61张，创作于星期三q 抗酸药可减少其吸收抗酸药可减少其吸收q 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢q 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性非甾体类抗炎药增加其中枢毒性
22、药物相互作用药物相互作用第32页，讲稿共61张，创作于星期三商品名通用名对照商品名通用名对照商品名商品名通用名通用名产产 地地拜复乐拜复乐莫西沙星片莫西沙星片德国拜耳（拜耳医药保健分装）德国拜耳（拜耳医药保健分装）左克针左克针左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液扬子江药业集团有限公司扬子江药业集团有限公司可乐必妥片可乐必妥片左氧氟沙星片左氧氟沙星片第一制药（北京）有限公司第一制药（北京）有限公司来立信来立信左氧氟沙星片左氧氟沙星片浙江医药股份有限公司新昌制药厂浙江医药股份有限公司新昌制药厂莱美清莱美清加替沙星注射液加替沙星注射液重庆莱美药业重庆莱美药业乐来乐来加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液浙
23、江京新药业股份有限公司浙江京新药业股份有限公司乐派乐派加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液江苏恒瑞医药股份有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司利欧利欧加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液浙江尖峰药业有限公司浙江尖峰药业有限公司第33页，讲稿共61张，创作于星期三1932，G.DoMark prontosil（百浪多息）（百浪多息）1936，Trefouel sulfonamide1940s，penicillin等出现，应用下降等出现，应用下降1960s，甲氧苄氨嘧啶（，甲氧苄氨嘧啶（TMP）磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶磺胺类及磺胺增效剂甲氧苄啶,sulfonamides and trimethopr
24、im基本结构：对氨基苯磺酰胺基本结构：对氨基苯磺酰胺活性基团：游离氨基活性基团：游离氨基第34页，讲稿共61张，创作于星期三磺胺类磺胺类磺胺类药物发现历史磺胺类药物发现历史q 20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策；病则束手无策；q 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代；年：现代医学进入化学医疗的新时代；格哈德格哈德多马克多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家德国药物学家，病理学家，细菌学家)百浪多息百浪多息(桔红色化合物桔红色化合物)对氨基苯磺对氨基苯磺酰胺酰胺(磺胺磺胺)抑抑 菌菌q 第一类人工合成的第一类
25、人工合成的防治全身细菌感染的有效化疗药物；防治全身细菌感染的有效化疗药物；q 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。第35页，讲稿共61张，创作于星期三Antibacterial spectrum，抗菌谱，抗菌谱TMP抗菌谱与抗菌谱与sulfonamides 相似而较强。相似而较强。广谱抑菌广谱抑菌,敏感菌有敏感菌有:多数多数G+、G-球菌，大部分球菌，大部分G-杆菌。杆菌。较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇
26、异变形杆菌。大肠杆菌、奇异变形杆菌。少数真菌、衣原体（沙眼衣原体、性病性淋巴少数真菌、衣原体（沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体）、放线菌、肺囊虫、原虫（疟肉芽肿衣原体）、放线菌、肺囊虫、原虫（疟原虫、弓形体）等。原虫、弓形体）等。第36页，讲稿共61张，创作于星期三q抗菌谱广：对广泛的抗菌谱广：对广泛的G+、G-细菌有作用；细菌有作用；q但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、但近年耐药株（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；大肠埃希菌）普遍，这类感染已不选用；q仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对青霉仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、对
27、青霉素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发素过敏者预防链球菌感染及风湿热复发Antibacterial spectrum，抗菌谱，抗菌谱TMP抗菌谱与抗菌谱与sulfonamides 相似而较强相似而较强第37页，讲稿共61张，创作于星期三q磺酰胺基上的磺酰胺基上的R1被杂环取代被杂环取代，抗菌作用增强，口服易吸收，如，抗菌作用增强，口服易吸收，如磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰等。磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰等。q磺酰胺基上的磺酰胺基上的R2被游离氨基取代被游离氨基取代，得到口服难吸收而用于肠道感，得到口服难吸收而用于肠道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。染的磺胺米隆、柳氮磺胺
28、吡啶等。第二节第二节 磺胺类磺胺类结构特点结构特点共同的母核：共同的母核：对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺对位氨基为抗菌活性必需基团第38页，讲稿共61张，创作于星期三PABA,PABA,对氨苯对氨苯甲酸甲酸SMZ,SMZ,磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺SD,SD,磺胺嘧啶磺胺嘧啶第39页，讲稿共61张，创作于星期三Pteridine:蝶啶蝶啶PABA,para-aminobenzoic acid:对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸dihydropteroic acid:二氢蝶啶二氢蝶啶Glutamate:谷氨酸盐谷氨酸盐dihydrofolic acid:二氢叶酸二氢叶酸tetrahyd
29、rofolic acid:四氢叶酸。四氢叶酸。Mechanism第40页，讲稿共61张，创作于星期三作用机制作用机制对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需要利用环境中的对氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成叶酸，而不能利用现成的叶酸。PABA二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶TMP磺胺磺胺一碳基团转移酶辅酶一碳基团转移酶辅酶核酸合成核酸合成第41页，讲稿共61张，创作于星期三酶酶第42页，讲稿共61张，创作于星期三Antibacterial characteristics of sulfonamides磺胺类抗菌特点磺胺类抗菌特点慢效
30、抑菌慢效抑菌必须足量足程必须足量足程,首次加倍。（磺胺药与二氢首次加倍。（磺胺药与二氢蝶酸合成酶的亲和力较蝶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力与酶的亲和力小得多）小得多）药效易受脓液坏死组织或药效易受脓液坏死组织或Procaine代谢产物代谢产物PABA的影响，故局部感染应先清创排脓，的影响，故局部感染应先清创排脓，且不应与且不应与Procaine合用。合用。哺乳动物可利用外原性叶酸哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人毒性小故对人毒性小第43页，讲稿共61张，创作于星期三Resistance of sulfonamides磺胺类耐药性磺胺类耐药性药量不足、用法不规则、疗程长易产生药量不足、用法
31、不规则、疗程长易产生原因：细菌改变代谢途径：产生较多原因：细菌改变代谢途径：产生较多PABA或或二氢叶酸合成酶；利用外源叶酸。二氢叶酸合成酶；利用外源叶酸。本类药之间有交叉耐药性本类药之间有交叉耐药性(Cross-resistance)，葡萄球菌、链球菌等易产生。葡萄球菌、链球菌等易产生。第44页，讲稿共61张，创作于星期三Resistance of TMP甲氧苄啶耐药性甲氧苄啶耐药性单用易产生单用易产生原因：细菌改变二氢叶酸还原酶结构。原因：细菌改变二氢叶酸还原酶结构。第45页，讲稿共61张，创作于星期三ADR of sulfonamidesUrinary system泌尿系泌尿系统统All
32、ergic reactions过敏反过敏反应应hematopoietic system造造血系统血系统Nervous system，神经，神经系统系统 Digestive system，消化，消化系统系统第46页，讲稿共61张，创作于星期三预防措施预防措施:1.碱化尿液碱化尿液(加等量加等量NaHCO3)、多饮水增加药物在尿中的溶解、多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄；度和排泄；2.联合用药联合用药;3.避免长期用药，定期查尿，如有结晶尿则停药；避免长期用药，定期查尿，如有结晶尿则停药；4.老年、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。老年、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。本类药物或其乙酰
33、化物溶解度低，在肾小管内易析出结晶本类药物或其乙酰化物溶解度低，在肾小管内易析出结晶(在尿液呈酸性时尤易发生在尿液呈酸性时尤易发生),引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状症状.SD、SMZSIZADR of sulfonamides-1Urinary system damage泌尿系统损害泌尿系统损害第47页，讲稿共61张，创作于星期三轻者停药或用抗组胺药轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素。重者宜用糖皮质激素。长效制剂更易发生，故现已极少应用。长效制剂更易发生，故现已极少应用。多为皮疹、药热、血管神经性水肿等，多发于药后多为皮疹、药热、血管神经性水肿等，多发于药后
34、510d和和79d。还可见哮喘、剥脱性皮炎、光敏性。还可见哮喘、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，严重者可致死。皮炎等，严重者可致死。ADR of sulfonamides-2Allergic reactions过敏反应过敏反应第48页，讲稿共61张，创作于星期三G-6-PD缺乏者、临产孕妇、哺乳妇女、新生儿、缺乏者、临产孕妇、哺乳妇女、新生儿、2岁以岁以下幼儿不宜用。下幼儿不宜用。ADR of sulfonamides-3Effect on hematopoietic system造血系统影响造血系统影响1.可致粒细胞减少，血小板减少，可致粒细胞减少，血小板减少，G-6-PD缺乏者易引起缺乏者易引起
35、溶血性贫血溶血性贫血，罕见再障；，罕见再障；2.新生儿黄疸新生儿黄疸(幼儿肝功能不全幼儿肝功能不全,处理血中游离胆红素差，处理血中游离胆红素差，磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合，使血中游离胆红素增多磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合，使血中游离胆红素增多而进入而进入CNS)。第49页，讲稿共61张，创作于星期三Jaundice,liver dysfunction,severe cases can cause acute hepatic necrosis；黄疸、肝功能减退，严重者可致急性肝坏死；黄疸、肝功能减退，严重者可致急性肝坏死；Nausea,vomiting,Upper abdominal di
36、scomfort and loss of appetite恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。或同服碳酸氢钠可减轻反应。ADR of sulfonamides-4Digestive system，消化系统，消化系统第50页，讲稿共61张，创作于星期三dizziness,headache，Malaise and insomnia少数病人眩晕、头痛、萎靡和失眠等。少数病人眩晕、头痛、萎靡和失眠等。用药期间避免高空作业和驾驶。用药期间避免高空作业和驾驶。ADR of sulfonamides-5Nervous system，神经系
37、统，神经系统 第51页，讲稿共61张，创作于星期三动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用大剂量长期应用可导致叶酸缺乏症（大剂量长期应用可导致叶酸缺乏症（Folic acid deficiency），引起粒细胞减少、血小板减少和巨幼细），引起粒细胞减少、血小板减少和巨幼细胞性贫血。必要时以甲酰四氢叶酸纠正。胞性贫血。必要时以甲酰四氢叶酸纠正。毒性较小：恶心（毒性较小：恶心（Nausea）；皮疹（）；皮疹（rash）；）；ADR of TMP第52页，讲稿共61张，创作于星期三Classification of sulfonamides Systemic administra
38、tion，全身应用，全身应用短效短效(t1/22-4h):磺胺异恶唑磺胺异恶唑(Sulfisoxazole,SIZ)中效中效(t1/26-12h):磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)，磺胺，磺胺甲恶唑甲恶唑(Sulfamethoxazole,SMZ)长效长效(t1/224h):磺胺多辛磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM)Local Application，局部应用，局部应用肠道术前感染预防：柳氮磺吡啶（肠道术前感染预防：柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）大面积创伤：磺胺米隆大面积创伤：磺胺米隆(sulfamylon,SML)，磺胺嘧，磺胺嘧啶银啶银(sul
39、fadiazine silver,SD-Ag)眼科：磺胺醋酰眼科：磺胺醋酰(sulfacetamide,SA)疟疾预防疟疾预防（防疟片（防疟片2号：号：SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）第53页，讲稿共61张，创作于星期三Application of sulfonamides流脑流脑泌尿道感染泌尿道感染呼吸道感染呼吸道感染菌痢、肠炎菌痢、肠炎鼠疫鼠疫局部软组织或创局部软组织或创面感染面感染沙眼、结膜炎沙眼、结膜炎等等第54页，讲稿共61张，创作于星期三Application of sulfonamides-1 首首选选SD(抗抗菌菌效效力力强强，血血清清蛋蛋结结合合率率低低，脑脑脊脊液液浓浓度度高高
40、)重重者者加加penicillin或或氯氯霉霉素素(chloromycetin)静静滴滴。Meningococcal Meningitis流脑流脑SIZ,SMZ(抗抗菌菌作作用用强强，口口服服吸吸收收快快，排排泄泄快快，尿尿中中浓浓度度中中，溶溶解解度度大大，乙乙酰酰化化率率低低)Urinary tract infection泌尿道感染泌尿道感染SD，SMZ，抗抗菌菌作作用用强强，体体内内乙乙酰酰化化率率低低游游离离型型多多。Respiratory infections呼吸道感染呼吸道感染第55页，讲稿共61张，创作于星期三Application of sulfonamides-2 SASP（
41、口口服服难难吸吸收收，肠肠道道浓浓度度高高）Bacillary dysentery,enteritis,菌痢、肠炎菌痢、肠炎SD+链链霉霉素素（Streptomycin）Plague,鼠疫鼠疫SD-Ag作作用用强强，具具有有收收敛敛作作用用，刺刺激激小小；SML不不受受PABA、脓脓液液影影响响。局部软组织或创面感局部软组织或创面感染染SA，中中性性，刺刺激激性性小小，穿穿透透力力强强Trachoma,conjunctivitis沙眼、结膜炎沙眼、结膜炎 等等第56页，讲稿共61张，创作于星期三曾用名：复方新诺明，曾用名：复方新诺明，Co.SMZSMZ:TMP=5:1第57页，讲稿共61张，创
42、作于星期三Advantages of TMP combined with sulfonamides1.双重阻断，作用增强数倍至数十倍，且减少用药量并降双重阻断，作用增强数倍至数十倍，且减少用药量并降低耐药性，使抑菌变为杀菌；低耐药性，使抑菌变为杀菌；2.常与常与SMZ用，因用，因t1/2大致相同，血浓度稳定，可协同作用；大致相同，血浓度稳定，可协同作用；3.与抗生素如庆大霉素与抗生素如庆大霉素(gentamicin),、四环素、四环素(tetracycline)合用，作用也增强。合用，作用也增强。第58页，讲稿共61张，创作于星期三硝基呋喃类硝基呋喃类抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒抗菌谱广、作
43、用强、不易耐药、毒 性大性大血血中中浓浓度度低低，不不适适于于全全身身感感染染；尿尿药药浓浓度度高高，用用于于尿尿路路感感染染。呋喃坦啶呋喃坦啶furadantin难难吸吸收收（仅仅5%），肠肠内内浓浓度度高高，用用于于肠肠炎炎、菌菌痢痢、溃溃疡疡病病。呋喃唑酮呋喃唑酮furazolidone痢痢特灵特灵内内服服毒毒性性大大，仅仅外外用用。烧烧伤伤湿湿敷敷创创面面、中中耳耳炎炎、鼻鼻炎炎呋喃西林呋喃西林furacillin第59页，讲稿共61张，创作于星期三硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑（灭滴灵甲硝唑（灭滴灵,Metronidazole）替硝唑替硝唑（TinidazoleTinidazole）、尼莫唑、尼莫唑1.1.抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体,急性阿急性阿米巴痢疾、肠外阿米巴病首选。米巴痢疾、肠外阿米巴病首选。2.2.抗滴虫：阴道滴虫病首选抗滴虫：阴道滴虫病首选3.3.抗厌氧菌：对需氧菌和兼性厌氧菌无效。抗厌氧菌：对需氧菌和兼性厌氧菌无效。4.4.抗贾第氏鞭毛虫抗贾第氏鞭毛虫作作用用与与应应用用替硝唑：替硝唑：t t1/21/2长、毒性低长、毒性低第60页，讲稿共61张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看9/17/2022第61页，讲稿共61张，创作于星期三