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1、关于抗菌药物的合理使用临药第1页，讲稿共138张，创作于星期一PN:1945PN:1945年问世，年问世，19761976年耐药，间隔年耐药，间隔3030年。年。大观霉素（淋病）：大观霉素（淋病）：7171年问世，年问世，8585年耐药，间隔年耐药，间隔1515年。年。利奈唑胺（利奈唑胺（linezolid，超级抗菌药）：，超级抗菌药）：20002000年年4 4月月FDAFDA批准，同年批准，同年5-125-12月，报道月，报道5 5例耐药菌。例耐药菌。目前：细菌耐药速度（目前：细菌耐药速度（2 2年）新药开发（年）新药开发（1010年）年），面对感染，将无药可用。，面对感染，将无药可用。中
2、国是世界上抗菌药物滥用最为严重国家，住院患中国是世界上抗菌药物滥用最为严重国家，住院患者者79%,79%,新生儿新生儿100%100%，大于世界平均，大于世界平均30%30%。非医疗。非医疗使用（农、牧业、养殖业）。使用（农、牧业、养殖业）。第2页，讲稿共138张，创作于星期一英国细菌学家亚历山大弗莱明，他在1928年发明了青霉素,1945 年用于临床第3页，讲稿共138张，创作于星期一第一节第一节 概概 述述一、名称统一：一、名称统一：抗微生物药抗微生物药(anti-microbialagents)：抗菌药物抗菌药物（抗菌素，抗生素，抗菌素，抗生素，antibiotics）抗真菌药抗真菌药抗
3、病毒药抗病毒药第4页，讲稿共138张，创作于星期一主要病源微生物主要病源微生物细菌细菌肺肺炎炎链链球球菌菌绿绿脓脓杆杆菌菌第5页，讲稿共138张，创作于星期一白色念珠菌白色念珠菌酵母菌酵母菌第6页，讲稿共138张，创作于星期一沙沙眼眼衣衣原原体体脲脲解解支支原原体体主要病源微生物第7页，讲稿共138张，创作于星期一艾滋病病毒艾滋病病毒第8页，讲稿共138张，创作于星期一二、机体、抗菌药物二、机体、抗菌药物及病原微生物（致病菌）间相互作用关系及病原微生物（致病菌）间相互作用关系 第9页，讲稿共138张，创作于星期一抗菌药物作用抗菌药物作用靶点：致病菌靶点：致病菌，非人体组织，非人体组织给药方案的
4、决定因素：人体、药物、致病菌给药方案的决定因素：人体、药物、致病菌依据：药动学（依据：药动学（PK，体内过程），体内过程）+药效学（药效学（PD，作用），作用）第10页，讲稿共138张，创作于星期一三、药动学参数（三、药动学参数（PKPK）Ka吸收速度常数Ke消除速度常数T1/2吸收半衰期T1/2消除半衰期F生物利用度Tmax达峰时间Cmax峰浓度AUC曲线下面积CL药物清除率第11页，讲稿共138张，创作于星期一四、药效学参数四、药效学参数（pharmacodynamics,PDpharmacodynamics,PD）1 1 1 1、耐药耐药耐药耐药（drug resistancedrug
5、resistance)：细菌对药物不敏感或者说产：细菌对药物不敏感或者说产：细菌对药物不敏感或者说产：细菌对药物不敏感或者说产生了抵抗力。分固有耐药和获得性耐药生了抵抗力。分固有耐药和获得性耐药生了抵抗力。分固有耐药和获得性耐药生了抵抗力。分固有耐药和获得性耐药.n n固有（绝对）耐药性：细菌天然遗传（如固有（绝对）耐药性：细菌天然遗传（如固有（绝对）耐药性：细菌天然遗传（如固有（绝对）耐药性：细菌天然遗传（如G-G-G-G-杆菌对杆菌对杆菌对杆菌对PNPN，链球菌对庆大）链球菌对庆大）链球菌对庆大）链球菌对庆大）n n获得性耐药性：在应用过程中产生。获得性耐药性：在应用过程中产生。获得性耐药
6、性：在应用过程中产生。获得性耐药性：在应用过程中产生。n n多重耐药性（多重耐药性（多重耐药性（多重耐药性（MDRMDR）：病原体对多种抗菌药物耐药）：病原体对多种抗菌药物耐药）：病原体对多种抗菌药物耐药）：病原体对多种抗菌药物耐药n n交叉耐药性：病原体之间的耐药性互相传递。使多种交叉耐药性：病原体之间的耐药性互相传递。使多种交叉耐药性：病原体之间的耐药性互相传递。使多种交叉耐药性：病原体之间的耐药性互相传递。使多种病原体同时对某种或某类抗菌药物耐药。多见于结构病原体同时对某种或某类抗菌药物耐药。多见于结构病原体同时对某种或某类抗菌药物耐药。多见于结构病原体同时对某种或某类抗菌药物耐药。多见
7、于结构相似的抗菌药物之间。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的相似的抗菌药物之间。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的相似的抗菌药物之间。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的相似的抗菌药物之间。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的交叉耐药率交叉耐药率交叉耐药率交叉耐药率60%60%60%60%第12页，讲稿共138张，创作于星期一 2 2 2 2、化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index）：是衡是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的。要参数，一般可用动物实验的。LD50/ED50 或或 LD5/ED95的比值表示的比值表示。3 3、抗菌后效应抗
8、菌后效应（post antibiotic effectpost antibiotic effect，PAEPAE）：）：是是指细菌接触抗菌药物后，当抗菌药物被清除时，指细菌接触抗菌药物后，当抗菌药物被清除时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。第13页，讲稿共138张，创作于星期一 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、林可氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、林可氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、林可氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、林可霉素类、糖肽
9、类霉素类、糖肽类霉素类、糖肽类霉素类、糖肽类等具有明显的等具有明显的等具有明显的等具有明显的PAE PAE PAE PAE。PAEPAEPAEPAE对临床合理使用抗菌药物对临床合理使用抗菌药物对临床合理使用抗菌药物对临床合理使用抗菌药物指导意义：指导意义：指导意义：指导意义：延长给药间隔延长给药间隔延长给药间隔延长给药间隔。如对。如对。如对。如对氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类将传统将传统将传统将传统日剂量分日剂量分日剂量分日剂量分2 2 2 2一一一一3 3 3 3次次次次给药给药给药给药改为改为改为改为每日剂量一次给药。大环内酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯每日剂量一次给药。大环内酯类、
10、氟喹诺酮类、碳青霉烯每日剂量一次给药。大环内酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯每日剂量一次给药。大环内酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类药类药类药类药物的许多新品种物的许多新品种物的许多新品种物的许多新品种PAEPAEPAEPAE较长，可结合其药动学特点适当延长给较长，可结合其药动学特点适当延长给较长，可结合其药动学特点适当延长给较长，可结合其药动学特点适当延长给药间隔时间。药间隔时间。药间隔时间。药间隔时间。给药剂量适当减少给药剂量适当减少给药剂量适当减少给药剂量适当减少，减少药物，减少药物，减少药物，减少药物ADRADRADRADR。对一些老年人、少儿等特殊。对一些老年人、少儿等特殊。对一些老年人、少儿
11、等特殊。对一些老年人、少儿等特殊人群，为减少药物高浓度时可能导致的人群，为减少药物高浓度时可能导致的人群，为减少药物高浓度时可能导致的人群，为减少药物高浓度时可能导致的ADRADRADRADR ，对于一些，对于一些，对于一些，对于一些PAEPAEPAEPAE较长的药物较长的药物较长的药物较长的药物可适当减少给药剂量。可适当减少给药剂量。可适当减少给药剂量。可适当减少给药剂量。对严重感染、混合感染及防止细菌产生耐药，采用联合使用对严重感染、混合感染及防止细菌产生耐药，采用联合使用对严重感染、混合感染及防止细菌产生耐药，采用联合使用对严重感染、混合感染及防止细菌产生耐药，采用联合使用抗菌药物方案。
12、结合抗菌药物方案。结合抗菌药物方案。结合抗菌药物方案。结合PAEPAEPAEPAE可重新评价联合用药的合理性。可重新评价联合用药的合理性。可重新评价联合用药的合理性。可重新评价联合用药的合理性。具有具有PAE药物药物第14页，讲稿共138张，创作于星期一4 4、抗菌谱、抗菌谱（antibacterial spectrum)：抗菌药物的抗菌范围（窄谱，广谱）。抗菌药物的抗菌范围（窄谱，广谱）。球菌：球菌：G+G+（金葡、溶链、肺链）（金葡、溶链、肺链）G-(G-(脑膜炎双球菌、淋球菌）脑膜炎双球菌、淋球菌）杆菌：杆菌：G+G+（白喉、破伤风、炭疽、气疽）（白喉、破伤风、炭疽、气疽）G-(G-(大
13、肠、痢疾、流感、绿脓）大肠、痢疾、流感、绿脓）第15页，讲稿共138张，创作于星期一 5 5、据对细菌作用性质，将抗菌药物分、据对细菌作用性质，将抗菌药物分：杀菌剂杀菌剂和抑菌剂和抑菌剂n n杀菌剂杀菌剂：不仅能抑制细菌生长繁殖，而且不仅能抑制细菌生长繁殖，而且 能能杀灭细菌的药物杀灭细菌的药物。n n分：分：繁殖期杀菌剂（繁殖期杀菌剂（类：类：-内酰胺类、喹内酰胺类、喹诺酮类）诺酮类）n n静止期杀菌剂静止期杀菌剂（氨基糖苷类、多粘菌素类）氨基糖苷类、多粘菌素类）第16页，讲稿共138张，创作于星期一抑菌剂抑菌剂：抑制细菌生长繁殖的药物。：抑制细菌生长繁殖的药物。抑菌剂分速效抑菌剂（抑菌剂分
14、速效抑菌剂（四环素类、大环内酯类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类）和慢效抑菌剂（氯霉素类、林可霉素类）和慢效抑菌剂（SNSN类）类）合用：合用：+增效，但头孢与氨苷合用，增效，但头孢与氨苷合用，肾肾毒性增加毒性增加 +增效增效 +，相加，相加 +，无影响。如流脑，无影响。如流脑，PN+SDPN+SD +，拮抗。如，拮抗。如PN+PN+四环或大环四环或大环第17页，讲稿共138张，创作于星期一6 6 6 6、据药浓对抗菌效应的影响，将、据药浓对抗菌效应的影响，将、据药浓对抗菌效应的影响，将、据药浓对抗菌效应的影响，将杀菌剂分浓度（剂量）依赖杀菌剂分浓度（剂量）依赖杀菌剂分浓度（剂量）
15、依赖杀菌剂分浓度（剂量）依赖型和时间（非浓度）依赖型杀菌剂型和时间（非浓度）依赖型杀菌剂型和时间（非浓度）依赖型杀菌剂型和时间（非浓度）依赖型杀菌剂时间依赖性杀菌剂时间依赖性杀菌剂时间依赖性杀菌剂时间依赖性杀菌剂：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于染部位的药物浓度高于染部位的药物浓度高于染部位的药物浓度高于MICMICMICMIC即可发挥杀菌作用。需每日剂量多即可发挥杀菌作用。需每日剂量多即可发挥杀菌作用。需每日剂量多即可发挥杀菌作用。需每日剂量多次给药或者间
16、隔给药，代表药物次给药或者间隔给药，代表药物次给药或者间隔给药，代表药物次给药或者间隔给药，代表药物:多数多数多数多数-内酰胺类、大环、内酰胺类、大环、内酰胺类、大环、内酰胺类、大环、克林、万古、替考、利奈唑胺。克林、万古、替考、利奈唑胺。克林、万古、替考、利奈唑胺。克林、万古、替考、利奈唑胺。剂量（浓度）依赖性杀菌剂剂量（浓度）依赖性杀菌剂剂量（浓度）依赖性杀菌剂剂量（浓度）依赖性杀菌剂：杀菌效应的增强与药物浓度升杀菌效应的增强与药物浓度升杀菌效应的增强与药物浓度升杀菌效应的增强与药物浓度升高有关，浓度越高杀菌力越强。高有关，浓度越高杀菌力越强。高有关，浓度越高杀菌力越强。高有关，浓度越高杀
17、菌力越强。采取加大给药剂量减少给药采取加大给药剂量减少给药采取加大给药剂量减少给药采取加大给药剂量减少给药次数，如一日剂量一次给药）代表药物次数，如一日剂量一次给药）代表药物次数，如一日剂量一次给药）代表药物次数，如一日剂量一次给药）代表药物:氟喹喏酮类、氨基氟喹喏酮类、氨基氟喹喏酮类、氨基氟喹喏酮类、氨基糖甙类（糖甙类（糖甙类（糖甙类（PAEPAEPAEPAE）第18页，讲稿共138张，创作于星期一7、MIC：最低抑菌浓度最低抑菌浓度8、MBC:最低杀菌浓度。最低杀菌浓度。如如MIC与与MBC接近，该药可能为杀菌剂接近，该药可能为杀菌剂9、FIC:联合药敏指数。联合药敏指数。FIC=MICA
18、(A(合用）合用）合用）合用）/MICA(A(单用）单用）单用）单用）+MICB B合用合用合用合用/MICB B单用单用单用单用当当当当FICFIC值值值值0.50.5：协同：协同：协同：协同 0.5-10.5-1：相加：相加：相加：相加 1-21-2：无关效应：无关效应：无关效应：无关效应 2 2：拮抗作用：拮抗作用：拮抗作用：拮抗作用10、首次接触效应、首次接触效应（the first-exposure effectthe first-exposure effect):):氨基糖苷类初次接氨基糖苷类初次接氨基糖苷类初次接氨基糖苷类初次接触细菌有强大杀菌活性，但当再次或连续接触时，并无这种
19、明触细菌有强大杀菌活性，但当再次或连续接触时，并无这种明触细菌有强大杀菌活性，但当再次或连续接触时，并无这种明触细菌有强大杀菌活性，但当再次或连续接触时，并无这种明显的抗菌效应，而需间隔长时间后才能起作用。因此氨苷类采显的抗菌效应，而需间隔长时间后才能起作用。因此氨苷类采显的抗菌效应，而需间隔长时间后才能起作用。因此氨苷类采显的抗菌效应，而需间隔长时间后才能起作用。因此氨苷类采用单次用单次用单次用单次/日剂量日剂量日剂量日剂量第19页，讲稿共138张，创作于星期一MPC理论与防细菌耐药突变策略理论与防细菌耐药突变策略一、一、一、一、MPCMPC理论的基本概念理论的基本概念理论的基本概念理论的基
20、本概念1 1 1 1、防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度防耐药突变浓度(MPC(MPC，mutant prevention concentrationmutant prevention concentration）:抑制细菌产生耐药突变菌株的最低抗菌药物浓度。是评价抗菌药物抑制细菌产生耐药突变菌株的最低抗菌药物浓度。是评价抗菌药物抑制细菌产生耐药突变菌株的最低抗菌药物浓度。是评价抗菌药物抑制细菌产生耐药突变菌株的最低抗菌药物浓度。是评价抗菌药物抗菌效能、反映抗菌药物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新的药效学抗菌效能、反映抗菌药物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新的药效学抗菌效能、反映抗菌药
21、物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新的药效学抗菌效能、反映抗菌药物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新的药效学指标。指标。指标。指标。抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的C CmaxmaxMPCMPC方方方方可可可可延缓细菌耐药的产生延缓细菌耐药的产生延缓细菌耐药的产生延缓细菌耐药的产生。2 2、突变选择窗（、突变选择窗（、突变选择窗（、突变选择窗（mutant selection windowmutant selection window，MSW)MSW)MPCMPC与与与与MICMIC的浓度范围。每种抗菌药物对不同致病菌的浓度范围。每种抗菌药物对不同致病菌的浓度范围。每种抗菌药物对不同致病菌
22、的浓度范围。每种抗菌药物对不同致病菌的的的的MSWMSW是不同的。当抗菌药物浓度高于是不同的。当抗菌药物浓度高于是不同的。当抗菌药物浓度高于是不同的。当抗菌药物浓度高于MPCMPC时，不仅可时，不仅可时，不仅可时，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变。以治疗成功，而且不会出现耐药突变。以治疗成功，而且不会出现耐药突变。以治疗成功，而且不会出现耐药突变。C C如果在如果在如果在如果在MSWMSW内，内，内，内，即使临床治疗成功，也可出现耐药突变。即使临床治疗成功，也可出现耐药突变。即使临床治疗成功，也可出现耐药突变。即使临床治疗成功，也可出现耐药突变。T TMMswsw为血浆药物浓为血浆药物浓
23、为血浆药物浓为血浆药物浓度落在度落在度落在度落在MSWMSW的时间。的时间。的时间。的时间。第20页，讲稿共138张，创作于星期一一、一、MPC理论的基本概念理论的基本概念3.3.3.3.选择指数选择指数选择指数选择指数（selection indexselection index，SISI）：）：）：）：MPCMPC与与与与MICMIC之之之之比，比，比，比，用于比较抗菌药物诱导产生耐药突变株的能力，用于比较抗菌药物诱导产生耐药突变株的能力，用于比较抗菌药物诱导产生耐药突变株的能力，用于比较抗菌药物诱导产生耐药突变株的能力，SISISISI越大，越易耐药。越大，越易耐药。越大，越易耐药。越大
24、，越易耐药。4.4.4.4.选择性压力选择性压力选择性压力选择性压力（selective pressureselective pressure）：药时曲线上，低于）：药时曲线上，低于）：药时曲线上，低于）：药时曲线上，低于MICMIC的曲线下面积。的曲线下面积。的曲线下面积。的曲线下面积。二二.基于基于MPC与与MSW理论的临床治疗策略理论的临床治疗策略1.1.1.1.选择合适的抗菌药物和剂量，关闭或缩小选择合适的抗菌药物和剂量，关闭或缩小选择合适的抗菌药物和剂量，关闭或缩小选择合适的抗菌药物和剂量，关闭或缩小MSW.MSW.MSW.MSW.2.2.2.2.联合用药，关闭或缩小联合用药，关闭或
25、缩小联合用药，关闭或缩小联合用药，关闭或缩小MSW.MSW.MSW.MSW.第21页，讲稿共138张，创作于星期一第22页，讲稿共138张，创作于星期一五、抗菌药物的作用机制五、抗菌药物的作用机制 1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 3.3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 4.4.影响叶酸及核酸代谢影响叶酸及核酸代谢第23页，讲稿共138张，创作于星期一青霉素类青霉素类氨苄青霉素氨苄青霉素邻氯青霉素邻氯青霉素RNA合成抑制合成抑制喹诺酮类喹诺酮类利福霉素利福霉素类类核酸合成抑制核酸合成抑制胞质膜抑制胞质膜抑制多粘菌素多粘菌素BDNA合成抑制合成
26、抑制磷霉素磷霉素头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类大环内酯类大环内酯类 麦迪霉素麦迪霉素红霉素红霉素氯霉素氯霉素蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类第24页，讲稿共138张，创作于星期一六、抗菌药物分类六、抗菌药物分类（一）半合成抗菌药物（一）半合成抗菌药物（一）半合成抗菌药物（一）半合成抗菌药物：1.1.1.1.内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类、碳青霉烯类、单环菌素类、碳青霉烯类、单环
27、菌素类、碳青霉烯类、单环菌素类、内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 2.2.2.2.大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类3.3.3.3.氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类4.4.4.4.四环素类四环素类四环素类四环素类5.5.5.5.利福霉素类利福霉素类利福霉素类利福霉素类6.6.6.6.糖肽类糖肽类糖肽类糖肽类7.7.7.7.其他类其他类其他类其他类（二）全合成抗菌药物：喹诺酮类（二）全合成抗菌药物：喹诺酮类（二）全合成抗菌药物：喹诺酮类（二）全合成抗菌药物：喹诺酮类 磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类第25页，讲稿共138张，创作于星期一第二节第二节 内酰胺类抗菌药物
28、内酰胺类抗菌药物 分类：分类：青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其他其他（头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类）（头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类）（头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类）（头霉素类、碳青霉烯类、单环菌素类）-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂第26页，讲稿共138张，创作于星期一AB青霉素类B B环：环：6-APA6-APA6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸第27页，讲稿共138张，创作于星期一BA头孢菌素类头孢菌素类B环：环：7-ACA（7-氨基头孢烷酸）氨基头孢烷酸）第28页，讲稿共138张，创作于星期一第29页，讲稿共138张，创作
29、于星期一1.1.产生水解酶产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺酶使 内酰胺内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。环水解裂开，失去抗菌活性。2.2.与药物结合与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位不能达到靶位PBPs。又称为。又称为“陷阱机制陷阱机制”或或“牵制机制牵制机制”（trapping mechanism）。）。3.改变改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生结构改变或合成量增加或产生新的新的PBPs。耐药机制耐药机制第30页，讲稿共138张，创作于星期一 4.4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性 改变跨
30、膜通道孔蛋白改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。的数量甚至使之消失。5.增加药物外排增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。6.缺乏自溶酶缺乏自溶酶 第31页，讲稿共138张，创作于星期一（一）青霉素类（一）青霉素类 内酰胺环是抗菌活性的重要部分。内酰胺环是抗菌活性的重要部分。1.天然青霉素天然青霉素 青霉菌培养液中提得：青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素青霉素
31、G（penicillin G）性状性状 干燥粉末，水溶液中极不稳定。干燥粉末，水溶液中极不稳定。剂量用剂量用U表示。表示。第32页，讲稿共138张，创作于星期一体内过程体内过程 不宜口服，不宜口服，im吸收快而完全。吸收快而完全。c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。混悬液制剂。抗菌作用抗菌作用 窄谱窄谱 G G+球菌、球菌、G G+杆菌、杆菌、G G球菌、螺旋体。球菌、螺旋体。临床应用临床应用敏感菌感染的首选：敏感菌感染的首选：1.1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹
32、毒、扁桃溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎体炎、心内膜炎；第33页，讲稿共138张，创作于星期一 2.2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎管肺炎；3.3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎；4.4.脑膜炎；脑膜炎；5.5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；6.6.白喉、破伤风、气性坏疽白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。用相应的抗毒素以中和外毒素。第34页，讲稿共138张，创作于星期一不良反应不良反应 1.1.过敏反应过敏反应：皮肤过敏、血清
33、病样反应较多见；皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施：预防措施：2.2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；3.3.大剂量大剂量iviv可引起精神错乱、抽搐；高血钾可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。症或高钠血症。4.4.赫氏反应赫氏反应第35页，讲稿共138张，创作于星期一（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素 1.1.耐酸耐酸青霉素青霉素青霉素青霉素V V 2.2.耐酶耐酶青霉素青霉素苯唑青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双、萘夫西林、双氯西林等，可注
34、射和口服。氯西林等，可注射和口服。3.3.广谱广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林氨苄西林 ampicillin，阿莫西林阿莫西林 amoxicillin 4.抗铜绿假单胞菌广谱抗铜绿假单胞菌广谱青霉素青霉素 羧苄西林羧苄西林 carbenicillin 不耐酸，注射。不耐酸，注射。哌拉西林哌拉西林 piperacillin第36页，讲稿共138张，创作于星期一（二）、头孢菌素类（二）、头孢菌素类（二）、头孢菌素类（二）、头孢菌素类 头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类（cephalos
35、porinscephalosporins）是由头）是由头）是由头）是由头孢菌素孢菌素孢菌素孢菌素C C，水解得到母核，水解得到母核，水解得到母核，水解得到母核7-ACA7-ACA接上不同的侧接上不同的侧接上不同的侧接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是是是是 内酰胺环，与青霉素类有相似内酰胺环，与青霉素类有相似内酰胺环，与青霉素类有相似内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床的理化特性、生物活性、作用机制和临床的理化特性、生物活性、作用机
36、制和临床的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。应用。应用。应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对 内酰内酰内酰内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。第37页，讲稿共138张，创作于星期一分类分类第一代第一代抗菌谱抗菌谱对对-内酰胺内酰胺 酶稳定性酶稳定性肾毒性肾毒性代表药代表药窄，与窄，与PGPG相似相似G+2G+2、3 3 代代G-G-差差第二代第二代比一代广比一代广G+=1G+1G-1代，代，22代代部分对
37、厌氧菌有效部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效第三代第三代更广更广G+1G+1G-1、2 2代代对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效第四代第四代G+G+作用增强作用增强G-3 G-3 代代对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效不稳定（但不稳定（但对金葡菌所对金葡菌所产的酶稳定）产的酶稳定）较稳定较稳定高度稳定高度稳定对多种对多种-内内酰胺酶稳定酰胺酶稳定有有较一较一代轻代轻基本无基本无基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢羟氨苄，头孢孟多头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛头孢西丁头孢西丁头孢噻肟头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮头
38、孢曲松头孢曲松头孢他定头孢他定头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定第38页，讲稿共138张，创作于星期一临床应用临床应用 第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；路感染、皮肤和软组织感染；第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；严重的铜绿假单胞菌感染
39、；第四代第四代用于对第三代耐药的细菌感染。用于对第三代耐药的细菌感染。第39页，讲稿共138张，创作于星期一不良反应不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有敏者约有5%5%10%10%对头孢菌素有交叉过敏反应对头孢菌素有交叉过敏反应 静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎；第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；胞损害有关；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血
40、头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。酶原血症或血小板减少。第40页，讲稿共138张，创作于星期一（三）、其他（三）、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类 亚安培南亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。降解失活，口服无效。泰能（泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑是亚安培南与脱氢肽酶抑制药制药西司他丁西司他丁（cilastatin）等量配比的复方）等量配比的复方注射剂。注射剂。美罗培南（美罗培南（meropene
41、m）对肾脱氢肽酶稳对肾脱氢肽酶稳定，定，CNS的不良反应和肾毒性轻。的不良反应和肾毒性轻。第41页，讲稿共138张，创作于星期一头霉素类头霉素类（cepharmycins）化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对氧基。抗菌谱广，对G+、G-菌作用较强，与菌作用较强，与第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对 内酰内酰胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液脑脊液中浓度中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸高。不
42、良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。性粒细胞增多等。头孢西丁头孢西丁（cefoxitin），），头孢美唑（头孢美唑（cefmetazole）第42页，讲稿共138张，创作于星期一氧头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类（oxacephalosporinsoxacephalosporins）化学结构是主核上的化学结构是主核上的化学结构是主核上的化学结构是主核上的S S S S被被被被O O O O取代。在抗菌取代。在抗菌取代。在抗菌取代。在抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对 内
43、内内内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。碍。碍。碍。拉氧头孢（拉氧头孢（拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxeflatamoxef）氟氧头孢（氟氧头孢（氟氧头孢（氟氧头孢（fl
44、omoxefflomoxef）第43页，讲稿共138张，创作于星期一单环单环 内酰胺类内酰胺类（monobactams）抗抗G+菌作用强，对菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有菌和厌氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。脑膜炎
45、、败血症的治疗。氨曲南（氨曲南（aztreonam）卡芦莫南（卡芦莫南（carumonam）第44页，讲稿共138张，创作于星期一（四）、（四）、（四）、（四）、内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药及其复方制剂及其复方制剂及其复方制剂及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与与 内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护从而保护 内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活性。联合应用或组成复方制剂。联合应用或组成复方制剂。克拉维酸克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），棒酸），舒巴舒
46、巴坦坦（sulbactamsulbactam），），他唑巴坦他唑巴坦（tazobactamtazobactam）奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）第45页，讲稿共138张，创作于星期一二、大环内酯类二、大环内酯类二、大环内酯类二、大环内酯类 按化学结构分按化学结构分 1.141.14元环：红霉素、罗红霉素、克拉元环：红霉素、罗红霉素、克拉 霉素、地红霉素霉素、地红霉素 2.152.15元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素 3.163.16元环：螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉元环：螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗他霉素素、罗他霉素、米欧卡霉素米欧卡霉素第46页，讲稿共138张，创作于星
47、期一大环内酯类大环内酯类机理：抑制细菌机理：抑制细菌机理：抑制细菌机理：抑制细菌蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成，为，为，为，为快速抑菌剂，快速抑菌剂，快速抑菌剂，快速抑菌剂，高浓杀菌高浓杀菌高浓杀菌高浓杀菌特点：特点：特点：特点：1.1.1.1.窄谱窄谱窄谱窄谱：主用于需氧：主用于需氧：主用于需氧：主用于需氧G G G G+球菌，对军团菌球菌，对军团菌球菌，对军团菌球菌，对军团菌、螺旋体、衣原螺旋体、衣原螺旋体、衣原螺旋体、衣原 体、体、体、体、支原体、支原体、支原体、支原体、立克次体有良效；对产生立克次体有良效；对产生立克次体有良效；对产生立克次体有良效；对产生 内酰胺酶的葡萄球菌
48、和耐内酰胺酶的葡萄球菌和耐内酰胺酶的葡萄球菌和耐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌性。药金葡菌有一定的抗菌性。药金葡菌有一定的抗菌性。药金葡菌有一定的抗菌性。2.2.2.2.不同品种间交叉耐药；不同品种间交叉耐药；不同品种间交叉耐药；不同品种间交叉耐药；3.3.3.3.碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液 4.4.4.4.口服给药时不耐酸，常用肠溶片或酯化衍生物口服给药时不耐酸，常用肠溶片或酯化衍生物口服给药时不耐酸，常用肠溶片或酯化衍生物口服给药
49、时不耐酸，常用肠溶片或酯化衍生物 5.5.5.5.分布：除脑脊液外各处均有，分布：除脑脊液外各处均有，分布：除脑脊液外各处均有，分布：除脑脊液外各处均有，前列腺前列腺前列腺前列腺浓度相对较高浓度相对较高浓度相对较高浓度相对较高 6.6.6.6.排泄：排泄：排泄：排泄：胆汁胆汁胆汁胆汁排泄进入肠循环排泄进入肠循环排泄进入肠循环排泄进入肠循环 7.ADR:7.ADR:7.ADR:7.ADR:胃肠道反应和肝功能损害胃肠道反应和肝功能损害胃肠道反应和肝功能损害胃肠道反应和肝功能损害第47页，讲稿共138张，创作于星期一红霉素（红霉素（红霉素（红霉素（EMEMEMEM）：）：）：）：1958195819
50、581958年用于临床，年用于临床，年用于临床，年用于临床，40404040年来在口服抗生素中有年来在口服抗生素中有年来在口服抗生素中有年来在口服抗生素中有一定位置。一定位置。一定位置。一定位置。新的大环内酯类（新的大环内酯类（新的大环内酯类（新的大环内酯类（1985198519851985年后）：罗红（年后）：罗红（年后）：罗红（年后）：罗红（RTMRTMRTMRTM）、阿奇（）、阿奇（）、阿奇（）、阿奇（AZMAZMAZMAZM）、）、）、）、克拉（克拉（克拉（克拉（CTMCTMCTMCTM）、地红（）、地红（）、地红（）、地红（DTMDTMDTMDTM）、氟红）、氟红）、氟红）、氟红（F