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1、酚羟基与蛋白修饰年诺贝尔奖第1页，此课件共57页哦细胞通讯细胞通讯(cell communication)：一个细胞发出的信息通一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。第2页，此课件共57页哦细胞通讯的三种方式及其反应细胞通讯的三种方式及其反应1.1.信号分子；信号分子；2.2.细胞表面分子粘着或连接；细胞表面分子粘着或连接；3.3.细胞外基质细胞外基质第3页，此课件共57页哦两类信号转导途径两类信号转导途径通过通过G G蛋白蛋白受体具有酶活性受体具有酶活性第4页，此课件共57页哦受受 体体 Receptor 细细胞胞膜膜上上或或
2、胞胞内内能能特特异异识识别别生生物活性分子物活性分子信信号号分分子子与与之之结结合合，进进而而引引起起生生物物学学效效应应的的特特殊殊蛋蛋白白质质，或或个别糖脂个别糖脂 第5页，此课件共57页哦蛋白质受体分类蛋白质受体分类 细胞膜表面受体细胞膜表面受体（多肽、儿茶酚胺）（多肽、儿茶酚胺）胞浆胞浆/核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）1.1.与与G G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：A A激酶、激酶、C C激酶通路激酶通路2.2.含含内内在在酶酶结结构构的的受受体体：酪酪氨氨酸酸激激酶酶、G G激激 酶通路酶通路3.3.与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与
3、胞浆中蛋白激酶偶联的受体4 4.离子通道受体离子通道受体第6页，此课件共57页哦环化受体环化受体(配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道)蛋白质受体结构蛋白质受体结构 第7页，此课件共57页哦G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（蛇型受体（蛇型受体/七个跨膜七个跨膜螺旋受体）螺旋受体）第8页，此课件共57页哦单个跨膜单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶受受体体（催催化化型型受受体体 ）：受受体体胞胞内内区区具有激酶活性。如：具有激酶活性。如：EGF受体、受体、IGF受体受体与与胞胞浆浆中中蛋蛋白白激激酶酶偶偶联联的的受受体体：受受体体自自身身没没有有激激酶酶活活性性，但但与与配配体体结
4、结合合后后 可可偶偶联联胞胞浆浆中中的的T T激激酶酶。如如：生生长素受体、干扰素受体长素受体、干扰素受体第9页，此课件共57页哦催化型受体特点催化型受体特点胞外胞外N N端：配体结合区端：配体结合区1 1个跨膜个跨膜螺旋：高度疏水螺旋：高度疏水胞内胞内C C端：端：T T激酶活性，具有激酶活性，具有ATPATP和底物结合位点和底物结合位点与配体结合后多数进行二聚化与配体结合后多数进行二聚化自自身身磷磷酸酸化化：二二聚聚化化受受体体中中的的T T激激酶酶活活性性彼彼此此磷磷酸酸化化对对方方的的酪酪氨氨酸残基酸残基一般调节细胞的增值、分化一般调节细胞的增值、分化第10页，此课件共57页哦受体活性
5、的调节受体活性的调节 1 1、调节方式、调节方式 2 2、调节结果：受体下调、上调、调节结果：受体下调、上调 （1 1）磷酸化）磷酸化/去磷酸化（去磷酸化（19921992年诺贝尔医学奖）年诺贝尔医学奖）（2 2）膜磷脂代谢影响）膜磷脂代谢影响 （3 3）酶促水解）酶促水解 （4 4）G G蛋白的调节蛋白的调节 （1 1）受体下调：数量减少或）受体下调：数量减少或/和活性降低和活性降低 （2 2）受体上调：数量减少或）受体上调：数量减少或/和活性增加和活性增加第11页，此课件共57页哦 效应体效应体effecter调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式主要
6、方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化 TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化 蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应 酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶 Ser/ThrSer/Thr磷酯酶磷酯酶第12页，此课件共57页哦Edwin G.KrebsEdmond H.Fischer19921992年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现蛋年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现蛋白磷酸化修饰白磷酸化修
7、饰第13页，此课件共57页哦19921992年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖“我我们们现现在在已已确确定定在在整整个个基基因因组组内内大大约约有有1%1%的的基基因因编编码码蛋蛋白白质质激激酶酶，这这些些激激酶酶调调节节着着细细胞胞内内成成千千上上万万的的蛋白质的功能蛋白质的功能”第14页，此课件共57页哦蛋白质磷酸化修饰的发现蛋白质磷酸化修饰的发现两两位位科科学学家家从从5050年年代代起起，一一直直从从事事细细胞胞控控制制通通道道的的研研究究，经经过过4040年年的研究他们了解了其中的生化过程的研究他们了解了其中的生化过程通过研究通过研究肌肉收缩模型，肌肉收缩模型，分离并发现了一种
8、酶分离并发现了一种酶蛋白激酶蛋白激酶进进一一步步研研究究发发现现，蛋蛋白白激激酶酶能能把把磷磷酸酸基基从从三三磷磷酸酸腺腺苷苷转转移移到到磷磷酸酸化化酶酶中中，激激活活磷磷酸酸化化酶酶，破破坏坏体体内内存存储储的的糖糖分分，释释放放肌肌肉肉收收缩缩所所需需能能量量同时发现另一种酶同时发现另一种酶磷酸脂酶，能够去除磷酸基，是蛋白失活磷酸脂酶，能够去除磷酸基，是蛋白失活这种磷酸化作用被发现是可逆的这种磷酸化作用被发现是可逆的第15页，此课件共57页哦肌肌肉肉收收缩缩模模型型第16页，此课件共57页哦受受这这种种方方式式调调控控的的许许多多生生理理生生化化过过程程：基基因因的的复复制制和和转转录录，
9、分分子子识识别别和和信信号号转转导导，蛋蛋白白质质的的合合成成与与降降解解，物物质质代代谢谢与与跨跨膜膜运运输输，细细胞胞形形态态建建成成与与肌肌肉肉收收缩缩，细细胞胞周周期期的的运运转转，细细胞胞增增殖殖与与分分化化，肿瘤发生以及包括学习记忆在内的高级神经活动等等。肿瘤发生以及包括学习记忆在内的高级神经活动等等。蛋白质的可逆磷酸化是许多信号转导途径实现其生物学功能的枢纽。蛋白质的可逆磷酸化是许多信号转导途径实现其生物学功能的枢纽。蛋白质磷酸化修饰调控多种生物学功能蛋白质磷酸化修饰调控多种生物学功能第17页，此课件共57页哦蛋白质磷酸化修饰蛋白质磷酸化修饰第18页，此课件共57页哦蛋白质磷酸化
10、修饰概念蛋白质磷酸化修饰概念磷磷酸酸化化反反应应是是泛泛指指把把磷磷酸酸基基团团通通过过酶酶促促反反应应转转移移到到其他化合物的过程。其他化合物的过程。蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化则则是是指指由由蛋蛋白白激激酶酶催催化化的的把把ATPATP或或GTPGTP 位位的的磷磷酸酸基基转转移移到到底底物物蛋蛋白白质质氨氨基基酸酸残残基基上上的的过过程程，其其逆逆转转过过程程是是由由蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶催催化化的的，称称为为蛋蛋白白质质的脱磷酸化。的脱磷酸化。第19页，此课件共57页哦 蛋白质磷酸化修饰作用的特点蛋白质磷酸化修饰作用的特点磷磷酸酸化化是是目目前前已已知知的的最最主主要要的的调调节节修修饰
11、饰方方式式：真真核核细细胞胞的的1/31/3到到1/21/2处于磷酸化状态。处于磷酸化状态。一一些些蛋蛋白白质质只只有有一一个个磷磷酸酸化化残残基基，一一些些则则有有几几个个，少少数数蛋蛋白白质质有有几几十十个个磷酸化位点。磷酸化位点。原核细胞通过蛋白质可逆磷酸化进行调控的生理生化过程相对较少。原核细胞通过蛋白质可逆磷酸化进行调控的生理生化过程相对较少。随随着着生生物物进进化化，越越是是高高等等生生物物这这种种调调节节方方式式的的使使用用越越普普遍遍，表表明明蛋蛋白白质质可逆磷酸化作用具有显著的优势和特殊的重要性。可逆磷酸化作用具有显著的优势和特殊的重要性。第20页，此课件共57页哦蛋白质磷酸
12、化修饰特点蛋白质磷酸化修饰特点专专一一性性强强 胞胞外外信信号号经经胞胞内内信信使使控控制制蛋蛋白白激激酶酶和和蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶的的活活性性，通通过过对对特特定定靶靶蛋蛋白白进进行行可可逆逆的的磷磷酸酸化化修修饰饰调调节节细细胞胞生生理理过过程程，与与别别构构调调节节相相比比显显然然较较少少受受胞胞内内代代谢谢物物的的影影响响，能较能较专一地对胞外刺激作出准确的应答专一地对胞外刺激作出准确的应答。与与信信号号传传递递有有关关的的蛋蛋白白激激酶酶类类主主要要受受控控于于胞胞内内信信使使，如如cAMP，Ca2+，DG（二二酰酰甘甘油油，diacyl glycerol）较较少少受受胞胞内内代谢产
13、物的影响。代谢产物的影响。第21页，此课件共57页哦级级联联放放大大效效应应 信信号号转转导导过过程程包包括括一一系系列列连连锁锁反反应应，前前面面的的反反应应对对下下一一步步的的酶酶进进行行磷磷酸酸化化修修饰饰，从从而而使使微微弱弱的的原原始始信信号号逐逐级级放放大大，同同时时级级联联系系统统各各层次的可调控性增强了对生理生化过程的调控作用。层次的可调控性增强了对生理生化过程的调控作用。第22页，此课件共57页哦 节节省省而而有有效效的的调调节节 磷磷酸酸化化使使被被修修饰饰的的蛋蛋白白质质激激活活或或被被“冻冻结结”，在在不不改改变变蛋蛋白白质质总总量量的的情情况况下下，只只需需消消耗耗很
14、很少少的的ATPATP，就就能能有有效效地地调调节节活活性性蛋蛋白白质质的的含含量量。与与重重新新合合成成和和分分解解相相比比，这这种种方方式式使使细细胞胞得得以以快快速速、有有效效、节节省省地地对对外外界界刺刺激激作作出出反反应。应。功能上的多样性功能上的多样性 调节酶活性；调节酶活性；导致亚细胞定位改变；导致亚细胞定位改变；磷蛋白为胚胎发育提供营养磷蛋白为胚胎发育提供营养调控细胞的生长发育、分裂分化、基因表达甚至癌变调控细胞的生长发育、分裂分化、基因表达甚至癌变第23页，此课件共57页哦 持持续续的的时时效效 蛋蛋白白激激酶酶一一旦旦被被激激活活，即即通通过过自自身身磷磷酸酸化化等等方方式
15、式把把活活性性维维持持较较长长的的时时间间，被被它它们们磷磷酸酸化化的的靶靶蛋蛋白白则则可可更更长长久地维持其效应，直至被蛋白磷酸酶脱去磷酸。久地维持其效应，直至被蛋白磷酸酶脱去磷酸。时时空空上上的的精精确确性性 每每种种蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化修修饰饰具具有有自自己己的的细细胞胞周周期期特特异异性性、发发育育阶阶段段周周期期性性、种种属属和和组组织织分分布布的的特特异异性性，从从而而呈现出特有的时空分布模式。呈现出特有的时空分布模式。第24页，此课件共57页哦蛋蛋白白质质可可逆逆磷磷酸酸化化在在信信号号转转导导中中的的调调控控作作用用第25页，此课件共57页哦 T T细胞的信号转导细胞的
16、信号转导第26页，此课件共57页哦蛋白激酶的种类蛋白激酶的种类酪氨酸激酶家族酪氨酸激酶家族第27页，此课件共57页哦第28页，此课件共57页哦蛋白质磷酸化修饰蛋白质磷酸化修饰导致受体蛋白质的导致受体蛋白质的激活或失活激活或失活约约2%2%的的蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化发发生生在在酪酪氨氨酸酸的的酚酚羟羟基基上上大大部部分分的的早早期期信信号号介介导导是是由由酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激酶介导的激酶介导的（PTKPTK）Ser/ThrSer/Thr磷磷酸酸化化修修饰饰多多发发生生在在PTKPTK所所介介导导的的信信号传递的下游号传递的下游第29页，此课件共57页哦酪氨酸的磷酸化酪氨酸的磷酸化酪氨酸蛋白激
17、酶催化的把酪氨酸蛋白激酶催化的把ATPATP或或GTPGTP 位的磷酸基转移位的磷酸基转移到底物酪氨酸到底物酪氨酸酚羟基酚羟基上的过程上的过程第30页，此课件共57页哦是是一一类类催催化化ATPATP上上 -磷磷酸酸基基团团转转移移到到蛋蛋白白氨氨酸酸残残基基酚酚羟羟基基上上的的激激酶酶，使使多多种种底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化，在在细细胞胞增增殖殖、分分化化中中起起重重要要作作用。用。酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（PTK）第31页，此课件共57页哦（1 1）非受体酪氨酸蛋白激酶）非受体酪氨酸蛋白激酶（NPRTK）（2 2）受体酪氨酸蛋白激酶）受体酪氨酸蛋白激酶（PRTK）（3 3）核内酪氨酸
18、蛋白激酶）核内酪氨酸蛋白激酶酪氨酸激酶分类酪氨酸激酶分类第32页，此课件共57页哦受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶几种主要的酪氨酸激酶受体几种主要的酪氨酸激酶受体 第33页，此课件共57页哦 RPTK（receptor protein tyrosine kinase）受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶对对于于许许多多生生长长因因子子受受体体的的研研究究表表明明，跨跨膜膜的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶在在信信息传递过程息传递过程中起着重要作用。中起着重要作用。PTKPTK超超家家族族至至少少有有5050多多个个成成员员，除除胰胰岛岛素素受受体体等等少少数数例例外外，都都是是型跨膜蛋白型跨膜蛋
19、白，即单肽链，单跨膜。，即单肽链，单跨膜。大大的的N-N-端端胞胞外外域域高高度度糖糖基基化化，形形成成配配体体结结合合部部位位，不不同同家家族族结结构上的差异主要表现在构上的差异主要表现在胞外域；胞外域；C-C-端胞浆区为保守的酪氨酸蛋白激酶活性域端胞浆区为保守的酪氨酸蛋白激酶活性域第34页，此课件共57页哦受体型酪氨酸蛋白激酶的基本结构受体型酪氨酸蛋白激酶的基本结构代代表表酪酪氨氨酸酸残残基基，可可被被自自身身磷磷酸酸化化，使使受受体体构构象象进进一步改变，一步改变，代代表表半半胱胱氨氨酸酸残残基基，半半胱胱氨氨酸酸之之间间形形成成的的二二硫键使胞外肽段形成与配体结合的硫键使胞外肽段形成与
20、配体结合的1 1口袋口袋3 3个结构域个结构域胞外的配体结合区胞外的配体结合区细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性区域细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性区域连接这两个区域的跨膜结构连接这两个区域的跨膜结构第35页，此课件共57页哦表表皮皮生生长长因因子子受受体体（EGFREGFR）家家族族：包包括括EGFREGFR和和原原癌癌基基因因表表达达产物产物ErbB2ErbB2、ErbB3ErbB3和和ErbB4ErbB4。胰胰岛岛素素受受体体（INSRINSR）家家族族：包包括括INSRINSR、胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子-1-1受体（受体（IGF-1RIGF-1R）和胰岛素受体相关的受体（）和胰岛素受
21、体相关的受体（IRRIRR）。）。血血小小板板衍衍生生的的生生长长因因子子受受体体（PDGFRPDGFR）家家族族：包包括括PDGFRPDGFR、PDGFRPDGFR、巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子受受体体（M-CSFRM-CSFR）和和干干细胞因子受体（细胞因子受体（SCFRSCFR）等。）等。RPTK的分类的分类第36页，此课件共57页哦成纤维细胞生长因子受体（成纤维细胞生长因子受体（FGFRFGFR）家族：）家族：成员有成员有FGFR1-4FGFR1-4。血管内皮细胞生长因子受体（血管内皮细胞生长因子受体（VEGFRVEGFR）家族：）家族：包括包括VEGFRVEGFR和原和原
22、癌基因表达产物癌基因表达产物FltFlt、FlkFlk等。等。肝细胞生长因子受体（肝细胞生长因子受体（HGFRHGFR）家族：）家族：包括包括HGFR/MetHGFR/Met、RonRon、SeaSea。神经营养因子受体家族：神经营养因子受体家族：成员有成员有TrkATrkA、TrkBTrkB、TrkCTrkC。EphEph家族：家族：包括包括EphA1-8EphA1-8和和EphB1-6EphB1-6共共1414个成员。个成员。AxlAxl家族：家族：成员有成员有AxlAxl、EykEyk、Tyro3Tyro3、NykNyk。第37页，此课件共57页哦Eph家族家族Erythropoieti
23、n-producing hepatoma cell lineEphEph基基因因是是酪酪氨氨酸酸受受体体家家族族中中最最大大的的一一个个亚亚群群，可可分分为为EphAEphA和和EphBEphB：EphEph基基因因在在胚胚胎胎的的神神经经和和脉脉管管系系统统发发育育和和分分化化中中发发挥挥重重要作用。要作用。近近年年来来，人人们们发发现现许许多多EphEph基基因因在在多多种种肿肿瘤瘤组组织织中中呈呈现现高高表表达，这种高表达与肿瘸的发生、发展和预后有关。达，这种高表达与肿瘸的发生、发展和预后有关。第38页，此课件共57页哦RPTK信号过膜传递机制信号过膜传递机制第39页，此课件共57页哦R
24、PTK激活后形成胞内信号传递复合物激活后形成胞内信号传递复合物 第40页，此课件共57页哦RPTK信号信号胞内受体通路胞内受体通路第41页，此课件共57页哦 NRPTK（non-receptor tyrosine protein kinase）非受体型酪氨酸蛋白激酶非受体型酪氨酸蛋白激酶NRPTKNRPTK是是胞浆或胞核中的有胞浆或胞核中的有PTKPTK活性的信号蛋白活性的信号蛋白目目前前发发现现NRPTKNRPTK至至少少有有3030多多种种，根根据据序序列列同同源源性性可可将将其其分分为为1111个个家家族。族。不不同同家家族族在在结结构构上上有有一一定定的的同同源源性性，同同源源性性最最
25、高高的的是是催催化化活活性性域域，是其发挥功能的主要结构。是其发挥功能的主要结构。第42页，此课件共57页哦NRPTKNRPTK可可通通过过自自身身磷磷酸酸化化或或其其它它PTKPTK催催化化，使使活活化化环环中中的的TyrTyr的的酚酚羟羟基磷酸化基磷酸化而充分激活；而充分激活；活活化化环环外外的的TyrTyr被被其其它它PTKPTK磷磷酸酸化化或或活活化化环环Tyr-piTyr-pi脱脱磷磷酸酸，可可对对其其进进行行负负调调控。控。第43页，此课件共57页哦无酪氨酸激酶活性的酶联受体无酪氨酸激酶活性的酶联受体第44页，此课件共57页哦 NRPTK的分类的分类SrcSrc家族家族:包括包括S
26、rcSrc、FynFyn、YesYes、LynLyn、HckHck、FgrFgr、LckLck和和BlkBlk共共8 8个成员。个成员。从从N-N-端开始，依次为端开始，依次为SH4SH4、SH3SH3、SH2SH2结构域和结构域和C-C-端的激酶活性端的激酶活性域（域（SH1SH1）。）。SH4SH4为为SrcSrc家族特有的结构域家族特有的结构域第45页，此课件共57页哦Csk家族家族（C-src tyrosine kinase）：）：包包括括C-端端Src激激酶酶（Csk）、Csk型型酪酪氨氨酸酸激激酶酶（Ctk）主主要要功功能能是是通通过对过对Src家族家族C-端磷酸化，对其活性进行负
27、调控。端磷酸化，对其活性进行负调控。Tec家族：家族：成员有成员有Tec、Btk、Itk、Bmk和和Txk，主要在造血细胞表达，主要在造血细胞表达Fes家族：家族：目前只有目前只有Fes和和Fer两个成员，分布于胞浆和胞核。两个成员，分布于胞浆和胞核。第46页，此课件共57页哦 Abl家族：家族：只有只有Abl和和Arg两个成员。含有两个成员。含有1个个DNA结合区和结合区和1个肌动蛋白结合区。个肌动蛋白结合区。Syk家族：家族：有有两两个个结结构构相相似似的的成成员员Syk和和ZAP-70，N-端端有有两两个个SH2结结构构域域，C-端端为为激激酶酶活活性性区区。Syk除除参参与与多多种种受
28、受体体介介导导的的信信号号传传递递外外，还还参参与与整整联联蛋蛋白白和和G蛋蛋白白偶偶联联的的受受体体活活化化过过程程。ZAP-70则则是是T细细胞胞受体信号通路的重要成员。受体信号通路的重要成员。第47页，此课件共57页哦 FAK家族家族包括包括FAKFAK（focal adhesion kinasefocal adhesion kinase）、）、FAK-BFAK-B和和RAFTKRAFTK。FAKFAK家族成员的家族成员的PTKPTK催化功能区在分子中部，催化功能区在分子中部，N-N-端一侧有一个整联端一侧有一个整联蛋白（蛋白（integrinintegrin）结合域，）结合域，C-C-
29、端一侧有一个桩蛋白（端一侧有一个桩蛋白（paxillinpaxillin）结合域。结合域。第48页，此课件共57页哦GHGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT JAKs/STAT JAKs/STAT途径途径 受体二受体二聚体化聚体化生长因子生长因子膜受体膜受体胞浆的胞浆的JAKsJAKs活化活化STATSTAT活活化化调控基因调控基因表达表达JAKJAK：连接物蛋白连接物蛋白STATSTAT：信号转导子和转信号转导子和转录激动子录激动子第49页，此课件共57页哦 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶是是具具有有催催化化已已经经磷磷酸酸化
30、化的的蛋蛋白白质质分分子子发发生生去去磷磷酸酸化化反反应应的的一一类类酶酶分分子子，与与蛋蛋白白激激酶酶相相对对应应存存在在，共共同同构构成成了了磷磷酸酸化化和和去去磷磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。在在已已测测序序的的真真核核生生物物基基因因组组中中，编编码码蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶的的基基因因数数一一般般只只有有蛋蛋白白激激酶酶基基因因数数的的1/3-1/4，例例如如人人类类基基因因组组有有119个个、线线虫虫有有174个、酵母有个、酵母有37个蛋白磷酸酶基因。个蛋白磷酸酶基因。蛋白磷酸酶的底物专一性较低蛋白磷酸酶的底物专一性较低蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶一一
31、般般都都是是由由多多个个亚亚基基组组成成寡寡聚聚体体，全全酶酶的的数数目目远远比比编码亚基的基因数目多。编码亚基的基因数目多。第50页，此课件共57页哦蛋蛋白白激激酶酶的的催催化化域域相相当当保保守守，而而蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶在在结结构构上上差差异异很很大大，目目前至少已知前至少已知4 4种不同结构的蛋白磷酸酶。种不同结构的蛋白磷酸酶。根据底物中磷酸化的氨基酸残基的种类，可将蛋白磷酸酶分为根据底物中磷酸化的氨基酸残基的种类，可将蛋白磷酸酶分为3 3类：类：Ser/ThrSer/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 TyrTyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 双重底物特异性的蛋白磷酸酶双重底物特异性的蛋白磷酸酶第5
32、1页，此课件共57页哦 PTP（protein tyrosine phosphatase）蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酶酶催催化化从从磷磷酸酸化化的的酪酪氨氨酸酸上上移移去去磷磷酸酸基基团团的的反反应应，与与PTKPTK的作用相反。的作用相反。目目前前已已发发现现100100多多种种PTPPTP，它它们们在在结结构构上上有有一一定定的的同同源源性性，同同源源性最高的是由约性最高的是由约230230个氨基酸组成的催化域。个氨基酸组成的催化域。根据分子结构可分为根据分子结构可分为受体型受体型PTPPTP与与非受体型非受体型PTPPTP。第52页，此课件共57页哦PTP作用机制作用机制第53页，
33、此课件共57页哦磷酸化修饰与相关疾病磷酸化修饰与相关疾病第54页，此课件共57页哦以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化调调控控着着细细胞胞活活动动的的大大多多数数过过程程，因因此此，异异常常的的蛋白磷酸化就成为疾病发生的原因或后果。蛋白磷酸化就成为疾病发生的原因或后果。蛋白激酶就成为治疗相关疾病的药物靶位。蛋白激酶就成为治疗相关疾病的药物靶位。人人类类基基因因编编码码518518种种蛋蛋白白激激酶酶，它它们们的的催催化化结结构构域域序序列列保保守守，而而其其调调节节序序列列显显著著不不同同。特特别别是是ATPATP结结合合位位点点及及其其周周围围相相对对不不保保守守，已经成为抑制剂设计的研究焦点。已经成为抑制剂设计的研究焦点。第55页，此课件共57页哦受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶 HerceptinEGFRIressaTarcevaBevacizumabVEGFRSU5416PTK787蛋白激酶作为抑制剂设计的靶位蛋白激酶作为抑制剂设计的靶位第56页，此课件共57页哦非受体酪氨酸蛋白激酶非受体酪氨酸蛋白激酶 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3-3-激酶激酶 GleevecAbl治疗治疗CMLWortmanninPI3K增强放疗效率增强放疗效率第57页，此课件共57页哦