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1、移植干细胞在脑缺血区的存活是干细胞移植治疗缺血性脑卒中成功的关键。近年来，为了提高移植干细胞存活率和治疗效果，在移植策略上进行较多探索，本文就其最新进展综述如下。1干细胞的来源和分类干细胞是具有自我更新、自我复制、多分化潜能的细胞。自我更新是指干细胞能够通过自身分化实现同一、同质细胞的自我复制能力。自我复制后的子代细胞具有母代细胞的所有特质。多分化潜能是指干细胞在合适的诱导条件下，不仅能够向同胚层细胞分化，还具有跨胚层分化的能力。根据组织来源不同，干细胞可分为来源于胚胎组织的胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）和来源于成体组织的 成 体 干 细 胞（adult stem
2、 cell，ASC）。由 于 受 免 疫排斥、伦理问题等因素影响，ESC的临床研究和应用受到极大限制。ASC具有来源广泛、可自身获得、免疫排斥少、体外易于分离、培养和扩增等诸多优点，成为细胞移植理想的细胞源和基因治疗良好的细胞载体。2干细胞移植的时间窗和移植途径与溶栓药物或神经保护类药物相比较，干细胞移植治疗缺血性脑卒中具有较宽的时间窗。研究发现：脑梗死发生后24 h到1个月进行干细胞移植对缺血性脑卒中均具有治疗作用1-3。目前较常用的移植时间是脑梗死后的24 h、3 d和7 d。移植时间的选 择 与 采 用 的 移 植 途 径 相 关。如 果 采 用 血 管 内 移植，则倾向于早期（24 h
3、）移植。因脑梗死早期，血-脑屏障的破坏有利于静脉移植的干细胞向缺血半球侧迁移；此外，脑组织在缺血早期易分泌一些诱导、趋化类细胞因子，诱导干细胞向缺血区迁移。而对于脑内移植，研究多倾向于脑梗死后48 h或更迟的时间窗进行移植，其目的是避开缺血早期梗死周边区的有害因子，如一氧化氮（NO）、氧自由基、兴奋性氨基酸等的毒性损伤，更有利于梗死周边区移植干细胞的存活4。3移植方案3.1移植干细胞的选择从胚胎或成体脑组织内分离出来的神经干细胞、神经前体细胞经体外培养扩增到移植所需细胞数量后，即可通过不同途径移植。对于移植其他的成体干细胞（骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞、造血干细胞）是扩增后直接移植，还是经定向
4、诱导分化成类神经细胞后再进行移植尚存在争议。大量研究已经证实：间充质干细胞在体内外适合的诱导条件下，可分化成类神经细胞，表达神经细胞特异性标记物，如巢蛋白（nestin）、-微管蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等5-6。虽然有研究认为应用诱导后的干细胞治疗缺血性脑损伤，可能效果更显著7。但是，有时诱导后的干细胞会表现出一定的细胞毒作用，如细胞皱缩、形态改变、凋亡增加等。因此，近年来更倾向于直接移植。研究已证实：未经诱导的干细胞移植，同样取得明显效果。如经静脉移植的骨髓基质干细胞（BMSC）可迁移到脑缺血损伤周边区域，并表达特异性神经细胞标志物；移植7 d后，可明显减小大鼠大脑中动脉缺血模型（
5、middle cerebralarteryocclusion，MCAO）的脑梗死面积，抑制缺血周边区神经细胞凋亡，促进血管生长因子和神经营养因子表达，增加梗死周边区的血管密度，明显改善神经功能8。3.2缺氧预处理干细胞移植移植的干细胞能否在脑缺血区成功存活，是干细胞移植治疗缺血性脑卒中的关键。研究发现：干细胞在移植前经缺氧预处理后，可明显减少脑缺血区移植干细胞的凋亡。人胚胎干细胞经浓度0.1%氧预处理12 h后，明显提高缺氧诱导因子-1a（HIF-1a）、缺氧诱导因子-2a（HIF-2a）、促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生干细胞治疗缺血性脑卒中移植策略的研究进展张劲超，雷旭辉综述蒋传路审校
6、【摘要】干细胞移植治疗缺血性脑卒中是一种很有前景的治疗方法。然而，脑梗死后局部缺血、缺氧的微环境和有害因子的激活等，均不利于移植干细胞的存活，因而影响其治疗效果。近年来，为了提高干细胞移植治疗缺血性脑卒中的效果，人们在移植策略上不断探索，本文就该方面内容作一综述。【关键词】脑卒中，缺血性；细胞移植；干细胞；移植策略中图分类号：R743.3文献标志码：A文章编号：1009-122X（2012）10-0478-03 综述 作者单位：150027 哈尔滨市公安医院脑外科（张劲超）；150086哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科（雷旭辉、蒋传路）中国微侵袭神经外科杂志2012 年 10 月 20 日
7、第 17 卷 第 10 期 Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.17,NO.10,October 20,2012478名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 3 页 -长因子（VEGF）、bcl-2的表达水平；在过氧化氢和氧糖剥夺诱导细胞凋亡的实验中，与对照组比较，缺氧预处理组细胞存活率可提高50%9。将经缺氧预处理的ESC和BMSC移植于脑缺血区，可减少30%40%的细胞凋亡以及减少半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）的激活，增强干细胞向神经细胞分化能力，促进脑缺血动物神经功能恢复10。3.3联合细胞因子的干细胞移植研究发现
8、，一些细胞因子如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、VEGF、神经胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、肝细胞生长因子（HGF）和基质细胞衍生因子1（SDF-1）等对干细胞具有营养支持、促进增殖、分化和迁移的作用2。如果将干细胞与这类细胞因子联合移植，或在干细胞培养过程中先经这些细胞因子预处理后再进行移植，可大大提高干细胞移植治疗的效率。Hokari等11将BMSC与不同浓度的集落细胞刺激因子（G-CSF）共同培养6 d后，发现经0.1 mol G-CSF处理的BMSC增殖能力明显 提 高；ELISA法 检 测 培 养 基 中SDF-1a、HGF、NGF含量明显增高；脑缺血
9、模型的移植实验发现：与对照组比较，G-CSF处理的BMSC移植组移植后2周大鼠运动功能改善更为明显。3.4联合生物支架移植中枢神经损伤后常遗留一些缺损、空洞或瘢痕区域。这些区域缺乏血流和支持性基质，不利于移植干细胞存活和迁移。联合生物支架的干细胞移植，不仅增加损伤区域移植干细胞密度，有利于干细胞发挥替代、修复功能，也为脑组织恢复结构和功能提供组织基础。目前，干细胞联合生物支架移植多应用于脑和脊髓损伤模型的治疗研究，而对缺血性脑卒中的研究关注较少。近期研究显示：神经干细胞联合基质胶生物支架移植可提高移植干细胞在缺血区的存活和分化，即使在脑梗死3周后再进行移植，也能明显减小梗死面积，促进脑梗死大鼠
10、感觉和认知功能的恢复12。3.5联合激素或药物移植某些激素如生长激素、EPO、甲状腺激素等不仅对外源性干细胞有促增殖、分化作用，而且对中枢神经损伤后内源性神经干细胞和神经前体细胞的激活、分化具有促进作用13-14。将干细胞经上述某种激素进行预处理，或是与其进行联合移植，将是提高干细胞移植治疗缺血性脑卒中疗效的重要研究方向。近年来研究较多的是他汀类药物与干细胞联合移植。研究发现：干细胞与他汀类药物联合移植，可明显提高中枢神经损伤和疾病的治疗效果。其机制可能与促进中枢神经损伤后内源性干细胞激活、增加损伤区微血管密度，抗炎，抗凋亡，增加局部血流量，从而更有利于移植干细胞存活、分化和向损伤区迁移有关1
11、5-16。3.6基 因 修 饰 干 细 胞 移 植某 些 细 胞 因 子 如NGF、BDNF、VEGF、GDNF等不仅对外源性干细胞增殖分化起促进作用，而且对内源性神经干细胞激活和再生有重要促进作用。这些细胞因子的基因通过腺病毒、1型单纯疱疹病毒或质粒等载体介导转染干细胞后，能够长期稳定的表达；将这些经基因修饰处理的干细胞扩增后再应用于细胞移植，利用干细胞良好的组织相容性和向病灶迁徙的能力，既发挥干细胞替代、修复作用，又发挥细胞因子保护、营养和促进干细胞增殖作用，可明显提高干细胞移植治疗缺血性脑卒中的效率17-18。4存在的问题和展望目前，干细胞移植治疗缺血性脑卒中仍存在一些急需解决的问题，如
12、胚胎干细胞移植如何克服免疫排斥、伦理和成瘤危险等难题；成体干细胞移植的最佳治疗时间窗、最佳细胞数量和移植途径，以及干细胞移植后在体内的功能鉴定；基因修饰的干细胞移植提高所需要细胞的基因转化率和改善修饰 后 干 细 胞 存 活 状 态 的 方 法 等。这 些 问 题 如 不 解决，势必会影响干细胞移植临床应用的开展。尽管如此，干细胞移植为治愈缺血性脑卒中带来希望，随着相关问题的不断解决，必将会使更多病人受益于该项治疗。【参 考文 献】1RotaNodari L,Ferrari D,Giani F,et al.Long-term survivalof human neural stem cells
13、 in the ischemic rat brain upontransient immunosuppression J.PLoS One,2010,5(11):e14035.2Mochizuki N,Moriyama Y,Takagi N,et al.Intravenousinjectionofneural progenitor cells improves cerebralischemia-induced learning dysfunction J.Biol PharmBull,2011,34(2):260-265.3Jin K,Mao X,Xie L,et al.Delayed tra
14、nsplantation ofhuman neural precursor cells improves outcome from focalcerebral ischemia in agedrats J.Aging Cell,2010,9(6):1076-1083.4Darsalia V,Allison SJ,Cusulin C,et al.Cell number andtimingoftransplantation determine survivalofhumanneural stem cell grafts in stroke-damaged rat brain J.JCereb Bl
15、ood Flow Metab,2011,31(1):235-242.5Brazelton TR,RossiFM,Keshet GI,et al.From marrow tobrain:expressionof neuronal phenotypes in adult mice J.Science,2000,290(5497):1775-1779.中国微侵袭神经外科杂志2012 年 10 月 20 日 第 17 卷 第 10 期 Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.17,NO.10,October 20,2012479名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整
16、理-第 2 页，共 3 页 -6Sanchez-RamosJ,Song S,Cardozo-PelaezF,et al.Adultbone marrow stromal cells differentiate into neural cells invitro J.Exp Neurol,2000,164(2):247-256.7Xu H,MikiK,Ishibashi S,et al.Transplantation ofneuronal cells induced from human mesenchymal stemcells improves neurological functions
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18、17-1025.9Francis KR,Wei L.Human embryonic stem cell neuraldifferentiationand enhanced cell survival promoted byhypoxic preconditioning J.Cell DeathDis,2010,1,e22.10 Theus MH,Wei L,Cui L,et al.In vitro hypoxic precon-ditioningofembryonicstemcells as astrategy ofpromotingcellsurvivaland functionalbene
19、fitsaftertransplantation into the ischemic rat brain J.Exp Neurol,2008,210(2):656-670.11 Hokari M,Kuroda S,Chiba Y,et al.Synergistic effects ofgranulocyte-colonystimulatingfactoron bone marrowstromal cell transplantation for mice cerebral infarct J.Cytokine,2009,46(2):260-266.12 Jin K,Mao X,Xie L,et
20、 al.Transplantation of human neuralprecursor cells in Matrigel scaffolding improves outcomefrom focal cerebral ischemia after delayed postischemictreatmentin ratsJ.JCerebBlood Flow Metab,2010,30(3):534-544.13 Di Bernardo G,Galderisi U,Fiorito C,et al.Dual role ofparathyroid hormone in endothelial pr
21、ogenitor cells andmarrow stromal mesenchymal stemcells J.JCell Physiol,2010,222(2):474-480.14 Christophidis LJ,Gorba T,Gustavsson M,et al.Growthhormone receptor immunoreactivityis increased in thesubventricularzone ofjuvenileratbrainafterfocalischemia:a potential role for growth hormone in injury-in
22、duced neurogenesisJ.Growth Horm IGF Res,2009,19(6):497-506.15 Xu J,Liu X,Chen J,et al.Simvastatin enhances bonemarrow stromal cell differentiation into endothelial cellsvia notch signaling pathway J.Am JPhysiol Cell Physiol,2009,296(3):C535-543.16 Cui X,Chopp M,ShehadahA,et al.Therapeutic benefit of
23、treatment of stroke with simvastatin and human umbilicalcord blood cells:neurogenesis,synaptic plasticity,andaxon growth J.Cell Transplant,2012,21(5):845-856.17 Kameda M,Shingo T,Takahashi K,et al.Adult neuralstem and progenitor cells modified to secreteGDNF canprotect,migrate and integrate afterint
24、racerebraltrans-plantation in rats with transient forebrain ischemia J.EurJ Neurosci,2007,26(6):1462-1478.18 Lee HJ,Kim MK,Kim HJ,et al.Human neural stem cellsgenetically modified to overexpress Akt1 provide neuro-protection and functional improvement in mouse strokemodel J.PLoS One,2009,4(5):e5586.
25、（收稿日期：2011-07-18；修回日期：2012-06-18）!美国 化学文摘、乌利希国际期刊指南及波兰 哥白尼索引正式收录本刊美国 化学文摘（Chemical Abstracts，CA）是世界最大的化学文摘库，也是目前世界上应用最广泛，最为重要的化学、化工及相关学科的检索工具。CA创刊于1907年，由美国化学协会化学文摘社（CAS）编辑出版，为国际六大著名检索期刊之一。本刊收录号：1058，CODEN：ZWSWA9美国 乌利希国际期刊指南（Ulrichs International Periodicals Directory，Ulrich IPD）由美国著名的书目文献出版公司R.R.Bo
26、wker于1932年首版，是目前世界上规模最大、搜罗最全的国际期刊检索工具之一，以收集定期期刊为主，旁及不定期期刊。乌利希国际期刊指南 国内镜像站点：http:/ 哥白尼索引（Index of Copurnicus，IC）是由Medical ScienceInternational（国际医学）创办的医药学、生物学国际检索系统，是一个新的通向科学信息的世界性门户；有益地补充了美国 医学索引（Medline）和美国科学信息研究所（ISI）的内容。截止到2007年11月9日，IC总计收录了国内200种期刊，并列出评价值。哥白尼索引http:/ 年 10 月 20 日 第 17 卷 第 10 期 Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.17,NO.10,October 20,2012480名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 3 页 -