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1、2022最新Nivo/NICE或可作为复发难治经典型霍奇金淋巴瘤有效的挽救治疗策略（全文）绝大局部经典型霍奇金淋巴瘤（cHL ）患者通过化疗联合放疗可获得治 愈，但约10-30%的cHL患者会出现原发难治或复发（R/R ）。目前 R/R cHL的标准治疗是挽救性联合化疗，化疗敏感患者予以自体造血干细胞移植（ASCT ）巩固治疗。ASCT前到达PET阴性完全缓解（CR ）是影响患者ASCT后临床结局的最重要预测因素之一。纳武利尤单抗（Nivolumab , Nivo ）是一种抗PD-1抗体，可恢复有效的抗肿瘤免 疫应答，在R/R cHL患者中有效且具有良好的耐受性。研究者们开展了一项II期临床试
2、验，评价了 PET疗效适应的Nivo单药或联合异环 磷酰胺、卡粕和依托泊昔（NICE ）作为R/R cHL首次挽救治疗以及 ASCT的桥接治疗方案的疗效及平安性。研究方法这是一项在R/R cHL患者中评价Nivo/NICE的PET疗效适应性挽救 治疗的多中心II期临床试验。纳入研究患者年龄218岁，经组织学证 实CD30+ cHL ,初始治疗后原发难治或复发。排除了既往暴露于PD-1 或PD-L1抗体的患者。患者接受240mg Nivo静脉给药，约30min 内完成，每2周1次，共3个周期（14天/周期）。前3个周期Nivo 治疗后使用PET评估疗效，从而确定后续治疗策略（图1 ）。到达CR或
3、局部缓解（PR ）的患者再接受3个周期的Nivo治疗，共6个周期， 随后接受另一次PET评估疗效。Nivo治疗6个周期后到达CR的患者 直接接受ASCTO Nivo治疗3个周期或6个周期后疾病进展（PD ）的 患者继续接受2个周期NICE治疗。Nivo治疗3个周期后疾病稳定SD ） 的患者可继续接受额外的3个周期的Nivo或根据治疗研究者的决定继 续接受NICE治疗。Nivo治疗6个周期后到达SD或PR的患者接受 NICE治疗。主要研究终点为方案治疗结束时的CR率和平安性。次要 研究终点包括总缓解率（ORR ）、缓解持续时间、总生存期（OS ）和 PFS、采集22x106 CD34+细胞/kg
4、的患者比例。Response after Nivo x 3t 37/42 ORR 88% 26/42 CR 62%fincludes n = 1 CR after Nivo x 2 die for toxiatyResponse after Nivo x 6 33/37 ORR 89% 29/37 CR 78%End of Nivo response 34/42 ORR 81% 30/42 CR 71%End of protocol therapy 39/42 ORR 93% 38/42 CR 91%N = 37CRPRSD*N = 8NIVO x 6 wksCT/PETScanN = 29
5、N = 4 refused AHCT in CRN = 25Stem cell mobilizationN 33 (77%) directly to AHCT after protocol txN26 (60%) dlrecUy to AHCT after Nivo alone5 PETNIVO x 6 wksN1 d/c for toxicity. PDN 1 d/c for toxicity, direct to AHCT in CRN 1 d/c for toxicity, alternative txN 1 d/c Nivo early for AHCTPR SD PDN-7N 1 r
6、efused NICE in PD post nivoN =7,Indicates treatment choice is at Investigator s discretionSD PDN-2N 1 death from sepsisNIVO+ICE x 6 wksCT/PETScanCRPR*N1 CR. refuted AHCT N 1 PR, alternative salvageResponse - end of protocol tx (all treated) 39/43 ORR 91% 38/43 CR 88%End of Nivo + ICE 9/9 ORR 100% 8/
7、9 CR 89%PR*SDPD图1 :研究流程图、治疗方案和患者治疗反响相关数据研究结果患者基线特征 该研究共纳入43例患者并接受研究治疗，患者基线特征列于表1O 26例患者为男性（60% ）,中位年龄为35岁（范围为18-70岁），4例（9% ）患者接受BV作为一线治疗的一局部，19例（44% ）为原发 难治性cHL0基线时，26例（60% ）患者为晚期，35%有B病症，19% 有巨大肿块（ 5cm ）。表1 :患者基线特征患者治疗分布和平安性所有43例患者的平安性均可评价，42例患者接受了缓解评估，疗效 可评价。39例患者完成Nivo单药治疗，4例患者在完成Nivo单药治 疗前停药。3例患
8、者在Nivo单药治疗期间因毒性停药（1例患者发生 4级脑炎，1例患者发生2级肺炎，1例患者在2个周期后到达CR的 2级甲状腺炎，继续接受ASCT ） , 1例患者在Nivo单药治疗期间死 于与研究治疗无关的未治疗的牙脓肿导致的败血症。1例患者在完成 Nivo单药治疗后撤回知情同意（拒绝NICE ）。9例患者继续接受NICE0 共有38例（88% ）患者完成了所有预期方案治疗。归因于Nivo单药 治疗的最常见不良事件（AE ）如下：疲劳（33% ）、斑丘疹（19%）、 关节痛（16%）、发热（16%）、恶心（16%）、白细胞减少（16%）。 最常见的NICE相关AE为恶心78% ）、贫血（67%
9、 ）、ALT升高（56% ）、 疲乏（56% ）、呕吐（56% ）。Characteristicsn(%)Total43 (100%)Male gender26 (60%)Age (median, range) in years35(18-70)Stage at diagnosisl-ll III-IV17 (40%)26 (60%)Frontline regimenA(B)VD BV+AVDBV-ABVD (sequential) ABVD/BV+AVD ABVE+PC BEACOPP escalated37 (86%) 2(5%)1 (2.3%)1 (2.3%)1 (2.3%)1 (2.3
10、%)Stage at baseline1-II III-IV17 (40%)26 (60%)B symptoms at baseline15 (35%)Extranodal disease at baseline16 (37%)Bulky disease at baseline ( 5cm)8 (19%)Prior radiation5 (12%)Primary refractory Relapsed19 (44%)24 (56%)患者疗效在42例可评价患者中,Nivo治疗3个周期后的ORR和CR率分别为 88%和62% （包括2个周期后评估的1例患者，图1 ）。在接受NICE 的9例患者中，
11、ORR为100% , CR率为89%。在所有治疗（Nivo或 Nivo/NICE ）结束时，所有患者的ORR和CR率为93%和91% ,所 有可评价患者中ORR和CR率分别为91 %和88% （图1 ）。治疗反响 在原发性难治性和复发性cHL患者中相似（表2 ）。在接受BV作为 一线治疗一局部的4例患者中，3例患者在Nivo治疗后到达CR , 1 例在Nivo治疗3个周期后为PD ,然后在NICE治疗后到达PR。表2 :患者治疗反响VariableAll (%)Primary Refractory-N=18RelapseN=24Response after Cycle 3 (n=42a)N=4
12、2N=18N=24ORR37 (88)16 (89)21 (87.5)CR26 (62)11(61)15 (62.5)PR11 (26)5(28)6(25)SD2(5)02(8)PD3(7)2(11)1(4)Response after Cycle 6 (n=37 b)N=37N=16N=21ORR33 (89)14 (88)19 (90)CR29 (78)12 (75)17 (81)PR4(H)2(12.5)2 (9.5)SD0(0)00PD4(H)2(12.5)2 (9.5)Response at end of NIVO (n=42a)N=42N=18N=24ORR34 (81)14 (7
13、8)20 (83)CR30 (71)12 (67)18 (75)PR4(10)2(11)2(8)SD1(2)01(4)PD7(17)4(22)3(12.5)Response after NICE (n=9)ORR9 (100)5(100)4 (100)CR8(89)4(80)4 (100)PR1(H)1(20)0SD0(0)00PD0(0)00Response at end of protocol therapy (n=42a)N=42N=18N=24ORR39 (93)17 (94)22 (92)CR38 (91)16 (89)22 (92)PR1(2)1 (5.5)0SD000PD3(7)
14、1 (5.5)2(8)患者生存结局所有患者的中位随访时间为30.7个月；所有治疗患者的2年PFS率和 OS率分别为72%和95% （图2 ）。其中原发难治性患者（N = 19 ）的 2年PFS率为79% ,而复发性患者（N = 24 ）的2年PFS率为67%。BC2-Yw PFS 94% (95%0 77.98)2-YwOS82-99)图2: （A）所有治疗患者的PFS, （ B ）在预定方案治疗后直接进行ASCT的患者的PFS ,和（C ）所有治疗患者的OS移植患者的临床结局33例（77% ）患者在接受计划的方案治疗后直接进行ASCT ,其中26 例（60% ）在Nivo单药治疗后立即进行ASCT0在32例干细胞发动 和采集数据可用的患者中，所需单采治疗的中位次数为2次，采集的 CD34+细胞/kg的中位总数为4.8x106。在Nivo/NICE后直接进行 ASCT的33例患者中，ASCT时均到达CR , ASCT后中位随访26.2 个月。这些患者ASCT后2年PFS率和OS率分别为94%和97%0研究结论该研究结果显示，根据PET疗效的适应性序贯Nivo/NICE挽救治疗是 ASCT的平安有效桥接治疗，在接受ASCT的患者中产生了较高的持久 缓解率。参考文献