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1、不同来源间充质干细胞治疗急性肺损伤的作用及机制研究周雪媛吴丽丽姜丽霞Summary：间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)因其具有多向分化 潜能、低免疫原性、可旁分泌多种生物活性因子、免疫调控和自我复制等生物 学特性，在急性肺损伤(Acute Lung Injury, ALI)的治疗中具有重要意义。目前，已从多种组织中成功别离出MSCs,主要包括骨髓、脐带血、人羊膜、脂 肪、人胎盘和经血等。在ALI过程中，MSCs具有内在的归巢能力，可以迁移到 损伤组织而发挥修复作用，另外还可通过其抗炎作用、旁分泌作用和免疫调控 作用对ALI产生治疗效果。Key：间充质干细胞
2、；来源；急性肺损伤：R725. 6： A ： 1003-2177 (2019) 02-0122-03急性肺损伤(Acute Lung Injury, ALT)是存在于终末气道、肺泡与肺间质的 炎症，为临床常见的危重病症。病理表现为：中性粒细胞涌入肺组织，肺上皮 细胞和内皮细胞屏障受损，肺毛细血管弥漫性损伤、通透性增强，肺内促炎与 抗炎因子失衡1。开展至严重阶段为急性呼吸窘迫综合征，表现为炎症引起的 肺水;、严重低氧血症和进行性呼吸衰竭等2。目前，临床上对ALI的治疗多为支持治疗，如呼吸支持，体液管理等，但并无 有效的针对性治疗方法。利用保护性机械通气与低潮气量联合是目前ALI的主 要治疗策略，
3、该方法虽然一定程度上能改善呼吸困难，但会增加感染几率及炎 症反响。研究说明，即使在早期使用了肺保护通气，ALI的死亡率仍超过40%。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)来源于中胚层，取材广泛， 具有自我复制和多向分化潜能，为组织修复提供了丰富的细胞来源。其中， MSCs在特定条件下分化为有功能的肺泡细胞，抑制肺损伤的进一步开展，促进 损伤肺组织的修复，对ALI的治疗具有重要意义。本文就不同来源的MSCs：骨 髓间充质干细胞(BMSCs)、脐带间充质干细胞(UCMSCs)、人羊膜间充质干细 胞(hAMSCs)、脂肪间充质干细胞(ADMSCs).人胎盘间充质干细
4、胞(hPMSCs)、经血来源的间充质干细胞(MenSCs)在ALI治疗中的作用，以及 MSCs治疗ALI的作用机制作一综述。1不同来源的MSCs对ALI的治疗作用1. 1 BMSCs MALI的治疗作用从骨髓中别离的MSCs具有易提取、易体外培养、多向分化潜能、免疫调节、造 血支持等特性，且因主要组织相容性复合体(MHC) MHC II蛋白、MHC I蛋白表 达低，故其免疫原性低，移植后机体不会发生排斥反响3。与其他来源MSCs 相比，BMSCs分泌的营养因子更高4。研究说明，BMSCs能直接修复受损组 织，并具有抗炎抗氧化的能力，能促进细菌清除，改善肺水肿及降低肺内皮的 渗透性5,这对促进A
5、LI恢复具有重要临床意义。目前，BMSCs的应用最为广 泛及成熟，但随着深入研究，发现BMSCs需要依靠有创的骨髓穿刺获得，同时 BMSCs的数量、细胞增殖和分化能力也会随着供者年龄的增加而降低，这很大 程度的限制了 BMSCs在实际临床治疗中的推进。1. 2 UCMSCs对ALT的治疗作用近年来研究发现，UCMSCs是目前除胚胎干细胞之外分化潜能最高的MSCs之 一，其平安性己经得到证实6,且获取时无需有创操作，细胞生命力旺盛，增 殖能力强，具有免疫调节能力，在创伤修复、免疫治疗等研究领域有广阔的应 用前景。其可通过减轻炎症损害而改善肺通气功能，为ALI的治疗带来提供了 新的思路。然而，UC
6、MSCs由于别离方法困难，操作复杂，尤其是获取机会较 少，需要在婴儿出生时即进行准备等，也限制了其在临床上的应用。1.3 hAMSCs对ALI的治疗作用hAMSCs来源于胎盘羊膜组织的间质层，细胞增殖能力强。人类羊膜组织是位于 胎膜最内层胎儿绒毛膜外表的一层无淋巴管及血管的光滑半透明薄膜7,可在 孕妇生产时获取，利用不会对产妇和新生儿产生不利影响。人类羊膜组织为分 娩后的废弃物，可通过无创性操作获得大量的标本，符合伦理学要求。hAMSCs 防止了胚胎干细胞应用的伦理学争议，为ALI等多种疾病的治疗带来了新希 望。hAMSCs具有低免疫原性，而且具有比BMSCs更低的免疫原性8,为其通 过移植治
7、疗ALI奠定了基础。1. 4 ADMSCs对ALI的治疗作用ADMSCs可从抽脂术产生的医疗废弃脂肪组织中别离得到，也是MSCs的重要来 源之一。在实验室能以侵入性较小的方法获得300倍BMSCs数量的ADMSCs。因 其具有取材容易、来源广泛、不涉及伦理问题等优点而深受研究者喜爱9。 ADMSCs可应用于皮肤组织、肝脏组织、软骨和骨组织等的再生，为很多疾病提 供了治疗方案，在修复、替换、维持或增强组织和器官的研究领域，显示出强 大的医学再生功能10。2. 5 hPMSCs对ALI的治疗作用胎盘中存在MSCs,较其他来源的MSCs相比，其抗炎能力更强，在肺部炎性疾 病的治疗方面具有明显优势11
8、,而肺部强烈炎症反响破坏肺泡-毛细血管屏障 导致肺水肿是引起ALI顽固性低氧血症的主要原因。3. 6 MenSCs对AL1的治疗作用MenSCs是一种从女性经血中别离获得的新型间充质干细胞，具有取材简便、易 得，平安无毒副作用等优势。较其他来源的MSCs来说，MenSCs没有伦理及创 伤方面的困扰，且能不断地规律地从相同的供体定期收集并确保获得遗传背景 相同的MSCs。MenSCs作为一种新兴的细胞正受到广泛的关注12, Alcayaga- Miranda等13指出，MenSCs在肝损伤、肺纤维化等多种疾病中对损伤部位均 表现出明显的趋向性特点，联合对症治疗措施可提高治疗效果，改善患者预后 和
9、提高其生存质量。4. MSCs治疗ALI的作用机制1 MSCs的归巢和定植 在ALI过程中，损伤部位的炎症反响促进干细胞归巢，一方面炎症反响使血管 变窄、血流速度发生变化，促进MSCs向损伤部位迁移14；另一方面，损伤组 织和炎性细胞释放的炎症因子和趋化因子可诱导MSCs增殖，促进内外源性 MSCs主动向损伤部位迁移15。郑凯等16通过移植BMSCs,观察其对急性放 射性肺损伤大鼠的治疗效果，发现BMSCs可以迁移至放射性损伤的肺组织，从 而促进放射性肺损伤组织的修复。1.2 MSCs的抗炎作用孙合圣等17发现外源性MSCs可向受损肺脏迁移，发挥抗炎作用，并且其作用 强度与MSCs的剂量相关。
10、高新星等18利用雾化吸入脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)制备ALI模型,LPS可刺激炎性细胞产生TNF- a,损伤肺血管内细胞和肺泡I【型上皮细胞(alveolar type II epithelial cells, AECII) o此外，ILTB主要由中性粒细胞及单核巨噬细胞产生，不仅 能对机体产生毒性，还可增强组织细胞对TNF-a的敏感性。通过移植BMSCs可 在一定程度上降低1LTB和TNF-a水平，抑制AL1肺组织的炎症反响而减轻 LPS对AECII的损伤并促进肺组织损伤的修复。1.3 MSCs的旁分泌作用MSCs的旁分泌作用对抗肺纤维化具有重要作用。Cargn
11、oni等19仅通过输注培 养hAMSCs的上清液来治疗博来霉素诱导的肺纤维化，不需移植hAMSCs却同样 具有治疗作用，说明干细胞旁分泌免疫调节作用可减轻肺损伤。同时，有研究 通过条件培养基治疗实验证实UCMSCs治疗AL1的主要机制是旁分泌功能，其旁 分泌因子前列腺素E2发挥了重要作用。 有研究发现20,输入外源性BMSCs能在ALI肺损伤部位旁分洪角质细胞生长 因子(keratinocyte growth factor, KGF)和肝细胞生长因子，稳定毛细血管 内皮和肺泡上皮的膜稳定性，抗细胞凋亡和保护肺组织，促进肺损伤的修复。 KGF是负责维持内皮屏障稳态的关键介质，研究说明BMSCs分
12、泌的KGF能改善 内毒素诱导的离体人肺急性呼吸窘迫综合征模型的肺泡液体清除率。以上结果 说明，BMSCs移植后，通过其旁分泌作用，增强肺泡对液体的清除能力，清除 肺泡内集聚的液飕，有效改善肺水肿，降低肺损伤，因此对促进ALI恢复具有 重要的临床意义。2. 4 MSCs的免疫调控作用研究已证实，MSCs不仅可逃逸免疫监视，还能在体内、外发挥强大的免疫调节 作用，能抑制B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等免疫细胞。刘婷 等1将PMSCs与ALI患者的外周血淋巴细胞共培养，发现PMSCs能抑制ALI患 者淋巴细胞的增殖与炎性因子IFN-丫的表达，并促进抗炎因子IL-10的表达。 进一步流氏细胞
13、术检测发现，PMSCs的存在明显下调了 CD4+T淋巴细胞和CD8+T 淋巴细胞的比例，说明PMSCs可在一定范围内抑制ALI患者淋巴细胞的免疫反 应，为其在临床治疗ALI等炎性疾病提供了实验依据。3展望MSCs具有多向分化、迁移归巢、抗炎及免疫调控等特性，给ALI的治疗带来了 新的希望。然而，目前关于MSCs修复ALI的研究多数集中在基础性实验阶段， 随着研究的不断深入，相信这些问题很快会得到解决。总之，MSCs移植在治疗 ALI方面有广阔的临床应用前景。Reference 1刘婷，马晓娜，杨婷婷，等.人胎儿侧胎盘间充质干细胞对急性肺损伤患者 的炎症调节作用J.包头医学院学报，2017, 3
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