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1、镇静催眠药抗癫痫药镇静催眠药抗癫痫药和精神障碍治疗药和精神障碍治疗药第1页，此课件共113页哦镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物第2页，此课件共113页哦1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮第3页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮
2、卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来发展起来的，具有镇静、年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。第4页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作年），副作用小，其发现纯属偶然用小，其发
3、现纯属偶然目标产物目标产物误认产物误认产物第5页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及一系列同型药），及一系列同型药物物第6页，此课件共113页哦R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮H
4、OHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮第7页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam第8页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强性较强
5、咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam第9页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在4,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前体药物唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam第10页，此课件共113页哦1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发
6、展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam第11页，此课件共113页哦苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型第12页，此课件共113页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活性增位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为强，顺序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入这些取代基位引入这些取代基则活性降低则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其啶等取代，仍有较好活性，其
7、他芳杂环活性下降他芳杂环活性下降第13页，此课件共113页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲基、上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲二乙胺乙基、环丙甲基等基团基等基团 2位羰基氧以硫取代，位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性或变为甲胺基，活性下降下降第14页，此课件共113页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（2）3位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低其他基团则活性
8、降低 1,2位或位或4,5位拼合杂环可位拼合杂环可提高活性提高活性第15页，此课件共113页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低第16页，此课件共113页哦2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与位手性中心与B环构象，对映体活性环构象，对映体活性强弱，假平伏键强弱，假平伏键第17页，此课件共113页哦3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类
9、药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸（氨基丁酸（GABA），），作用于作用于GABA受体（配体依赖性受体（配体依赖性Cl-通道），通道），使与其偶联的使与其偶联的Cl-通道开放增多，通道开放增多，Cl-进入细胞进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。增加，产生中枢抑制的药理作用。第18页
10、，此课件共113页哦第19页，此课件共113页哦苯二氮卓受体拮抗剂苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性单独使用无活性第20页，此课件共113页哦4).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢第21页，此课件共113页哦5).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解第22页，此课件共113页哦6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环
11、；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性第23页，此课件共113页哦Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第24页，此课件共113页哦6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二
12、氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线的合成路线第25页，此课件共113页哦选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药的催眠药唑吡坦唑吡坦 Zolpidem第26页，此课件共113页哦镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物第27页，此课件共113页哦2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结构结构2)分类分类3)理化通性理化通性4)构效关系构效关系5)体内代谢体内代谢6)
13、代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥第28页，此课件共113页哦1).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates第29页，此课件共113页哦2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 第30页，此
14、课件共113页哦2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 第31页，此课件共113页哦2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短
15、效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 第32页，此课件共113页哦2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 第33页，此课件共113页哦3).巴比妥
16、类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性互变异构性互变异构性酸性酸性易水解性易水解性第34页，此课件共113页哦巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim第35页，此课件共113页哦巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、未取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸双取代呈弱酸性
17、性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。但不溶于碳酸氢钠溶液。第36页，此课件共113页哦巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。及温度。随随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速+CO2第37页，此课件共113页哦4).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响第38页，此课件共113页哦酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用
18、的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效第39页，此课件共113页哦脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值值2.0的药物，易于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳位上需
19、有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为原子总数为4 10，最好，最好7 8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧等，作用丧失失第40页，此课件共113页哦脂水分配系数对药物作用的影响（脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷上均引入烷基，则转为惊厥作用基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入位羰基氧以硫代替，脂溶性
20、增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫二硫或或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失三硫代物，则作用降低或消失第41页，此课件共113页哦5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）第42页，此课件共113页哦4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）第43页，此课件共113页哦4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类
21、代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）第44页，此课件共113页哦4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环第45页，此课件共113页哦4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫第46页，此课件共113页哦4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基脱烃基第47页，此课件共113页哦巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳停药反跳成瘾性成瘾性肝酶
22、诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡第48页，此课件共113页哦镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物第49页，此课件共113页哦3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类喹唑酮类喹唑酮类第50页，此课件共113页哦3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep in
23、ducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melatonin第51页，此课件共113页哦第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第52页，此课件共113页哦抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮
24、杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.氨基酸类氨基酸类7.其它类型其它类型第53页，此课件共113页哦1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年第54页，此课件共113页哦1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗
25、惊谱广第55页，此课件共113页哦2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年第56页，此课件共113页哦2
26、、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大第57页，此课件共113页哦2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年
27、小发作首选小发作首选第58页，此课件共113页哦2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年第59页，此课件共113页哦结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥
28、胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide第60页，此课件共113页哦3、苯二氮卓类抗癫痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 Midazolam第61页，此课件共113页哦4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱
29、抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性第62页，此课件共113页哦5、脂肪羧酸类抗癫痫药、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度第63页，此课件共113页哦6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢第64页，此课件共113页哦6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（2）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Ha
30、logabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调第65页，此课件共113页哦Halogabide的脑内代谢的脑内代谢第66页，此课件共113页哦6、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫第67页，此课件共113页哦7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放抑制兴奋性氨基酸释放第68页，此课件共113页哦7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）第6
31、9页，此课件共113页哦抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用第70页，此课件共113页哦第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第71页，此课件共113页哦发展历史发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法至今严重抑郁症仍使用电惊
32、厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式正式通过通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药成为现代第一个抗抑郁药第72页，此课件共113页哦发展历史发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年年Carlson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，羟色胺再摄取抑制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西
33、汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅年全球最畅销药品第二名销药品第二名1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱树摇钱树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的第73页，此课件共113页哦精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherape
34、utic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神（抗精神分裂症药分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs第74页，此课件共113页哦一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类噻吨
35、类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines第75页，此课件共113页哦一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones第76页，此课
36、件共113页哦1、吩噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪第77页，此课件共113页哦1)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物第78页，此课件共113页哦药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 A
37、cetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐第81页，此课件共113页哦2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征个碳原子是基本结构特征,任任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含
38、哌嗪侧链的作用较强较强第82页，此课件共113页哦2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类第83页，此课件共113页哦 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,
39、一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：第84页，此课件共113页哦 C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适
40、应区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应第85页，此课件共113页哦3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）第86页，此课件共113页哦5)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应可致病人光化毒反应第87页，此课件共113页哦2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(
41、CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl第88页，此课件共113页哦2、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（2）几何异构体：几何异构体：侧链与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型（型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis trans第89页，此课件共113页哦3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名R1R2
42、氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOH第90页，此课件共113页哦3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（2）药名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperoneCONH2第91页，此课件共113页哦3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗精神病药（3）第92页，此课件共113页哦3、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（抗
43、精神病药（4）第93页，此课件共113页哦丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系第94页，此课件共113页哦4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（1）第95页，此课件共113页哦4、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（2）第96页，此课件共113页哦5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（抗精神病药（1）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂第97页，此课件共113页哦5、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamid
44、es 抗精神病药（抗精神病药（2）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂第98页，此课件共113页哦6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平 AmoxapineOClHH第99页，此课件共113页哦7、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药抗精神病药第100页，此课件共113页
45、哦8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（1）第101页，此课件共113页哦8、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（2）第102页，此课件共113页哦抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构第103页，此课件共113页哦精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗（抗精神分裂症药精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepres
46、sant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs第104页，此课件共113页哦三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors2.5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors3.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors4.非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants第105页，此课件共1
47、13页哦1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第106页，此课件共113页哦1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2第107页，此课件共113页哦1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂3第108页，此课件共113页哦
48、2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1第109页，此课件共113页哦2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2第110页，此课件共113页哦3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors1第111页，此课件共113页哦3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors2选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂第112页，此课件共113页哦4、非典型的抗抑郁药、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants1第113页，此课件共113页哦