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1、管危险度评价和安全性评价方法1第1页，此课件共86页哦重大公共卫生事件重大公共卫生事件n n中国中国上海甲肝暴发上海甲肝暴发n n中国山西朔州毒酒事件中国山西朔州毒酒事件 n n中国南京汤山中毒事件中国南京汤山中毒事件 n n中国河北自沟苯中毒事件中国河北自沟苯中毒事件n n日本日本O-157 事件事件 n n印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 n n德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 n n英国疯牛病英国疯牛病2第2页，此课件共86页哦 上海甲肝暴发上海甲肝暴发 自自1988年年1月月19日起日起,上海市民中上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸
2、等症状的病例食、乏力和黄疸等症状的病例,数日数日内成倍增长内成倍增长,截止到当年的截止到当年的 3 月月 18 日日,共发生共发生 29230 例。例。3第3页，此课件共86页哦 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 年春节前年春节前,山西文水县一不山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给批发给外地个体户。外地个体户。从从 1 月月 26 日开始日开始,先后先后发现数百名群众饮假酒中毒住院发现数百名群众饮假酒中毒住院,其其中近中近 30 人死亡。人死亡。4第4页，此课件共86页哦南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 2002 2002 年年年年 9 9 月月月月
3、 14 14 日日日日,南京汤山发生一起特大南京汤山发生一起特大南京汤山发生一起特大南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强毒鼠强毒鼠强毒鼠强”投放到投放到投放到投放到“正武正武正武正武”面食店食品原料内面食店食品原料内面食店食品原料内面食店食品原料内,造成造成造成造成 395 395 人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒,死亡死亡死亡死亡 42 42 人。人。人。人。5第5页，此课件共86页哦
4、河北白沟苯中毒事件河北白沟苯中毒事件 2002 2002 年初年初,在河北省高碑店市白沟在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者者,陆续出现了中毒症状陆续出现了中毒症状,并有并有 6 6 人相人相继死亡继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中后经卫生部门调查确定为苯中毒事件毒事件 。6第6页，此课件共86页哦 日本日本 O-157 O-157 事件事件 日本日本 O-157 事件事件:自自 1996 年年 6 月从月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为现元凶为“O-157”大肠杆菌以来大肠杆菌以来,日
5、本日本全国至当年全国至当年 8 月患者月患者 已达已达 9000 多人。其多人。其中中 7 人死亡人死亡,数百人住院治疗数百人住院治疗。7第7页，此课件共86页哦 印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 1984 1984 年年 12 12 月月 3 3 日日,美国的跨国美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一发生了一起严重的毒气泄漏事故起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来给当地居民带来巨大的灾难。据报道巨大的灾难。据报道,共有共有36003600多人死多人死于这次事故。于这次事故。8第8页，此课件共86页哦
6、 德法荷比二噁英事件德法荷比二噁英事件 19991999年年，比比利利时时、荷荷兰兰、法法国国、德德国国相相继继发发生生因因二二噁噁英英污污染染导导致致畜畜禽禽类类产产品品及及乳乳制制品品含含高高浓浓度度二二噁噁英英的的事事件件。二二噁噁英英事事件件使使当当年年比比利利时时损损失失超超过过 10 10 亿欧元。亿欧元。9第9页，此课件共86页哦 英国疯牛病英国疯牛病 疯疯牛牛病病在在人人类类中中的的表表现现为为新新型型克克雅雅氏氏症症，患患者者脑脑部部会会出出现现海海绵绵状状空空洞洞，导导致致记记忆忆丧丧失失，身身体体功功能能失失调调，最最终终神神经经错错乱乱甚甚至至死死亡亡。19971997
7、年年，英英国国科科学学家家曾曾经经预预计计，在在最最糟糟糕糕的的情情况况下下，可可能能会会有有10001000万万人人最最终终死死于于新新型型克克雅雅氏氏症症。20022002年年这这一一预预计计数数字字降降为为5 5万万人人。20002000年年7 7月月，在在英英国国有有超超过过3400034000个个牧牧场场的的 17 17 万万多多头头牛牛感感染了疯牛病。染了疯牛病。10第10页，此课件共86页哦l因此出现了因此出现了“管理毒理学管理毒理学”毒理学的一毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的
8、学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。科学。l在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（即危险度评定（risk assessmentrisk assessment）。）。l即对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确即对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此基础上对这些化学物质进行有效的管的评价，在此基础上对这些化学物质进行有效的管理以保护人民的身体健康。理以保护人民的身体健康。11第11页，此课件共86页哦第一节危险度评价第一节危险度评价n n概述：概述：n n2020世纪世纪5050年代初，化学物质安全性评价方年代初，
9、化学物质安全性评价方法主要是基于毒理学实验结果，并结合人群流法主要是基于毒理学实验结果，并结合人群流行病学调查资料，用动物实验获得的最大无作行病学调查资料，用动物实验获得的最大无作用剂量或用剂量或NOAELSFNOAELSF来估测人的来估测人的NOAELNOAEL，并在此，并在此基础上制定人的基础上制定人的ADIADI等限量标准。等限量标准。n n5050年代未期，通过致癌作用的研究，发现年代未期，通过致癌作用的研究，发现致突变物和致癌物其阈值不易确定。进入致突变物和致癌物其阈值不易确定。进入7070年年代研究发现此类化学毒物越来越多，于是发展代研究发现此类化学毒物越来越多，于是发展了危险度评
10、价方法，并提出了了危险度评价方法，并提出了“可接受危险度可接受危险度”12第12页，此课件共86页哦n n的概念。的概念。n n1976年美国年美国EPA，首次提出并危险度评价，首次提出并危险度评价体系，公布了致癌物评价指南，并成立了致癌体系，公布了致癌物评价指南，并成立了致癌物评价小组。物评价小组。n n1983年美国年美国NRC任命专门小组制订颁发任命专门小组制订颁发了危险度评价程序了危险度评价程序危害性认定、剂量反危害性认定、剂量反应关系评价、接触评价和危险度特征分析，总应关系评价、接触评价和危险度特征分析，总称为危险度评价。称为危险度评价。n n我国开展这方面的工作始于我国开展这方面的
11、工作始于20世纪世纪80年代年代后期，但发展很快。后期，但发展很快。n n近年来危险度评价的方法发展很快，日益近年来危险度评价的方法发展很快，日益完善，已发展成为一门新型的学科完善，已发展成为一门新型的学科管理毒管理毒理学。理学。13第13页，此课件共86页哦将毒理学的原理、技术和研究结将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人类健果应用于化学物质管理，保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。康和保护生态环境免遭破坏的科学。管理毒理学（管理毒理学（regulatorytoxicology）14第14页，此课件共86页哦l在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的在管理毒理学实际工作
12、中，毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。学品进行卫生管理。l管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。不断累积经验，充
13、实提高。15第15页，此课件共86页哦化学品管理过程中毒理学家的作用化学品管理过程中毒理学家的作用l参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询l对现有化学物提出优先管理的化学品，为制对现有化学物提出优先管理的化学品，为制 订安全限值提供理论依据订安全限值提供理论依据l对化学品分类、分级、标签管理提供技术支对化学品分类、分级、标签管理提供技术支 持、咨询持、咨询l对新产品进行安全性评价，参与评审对新产品进行安全性评价，参与评审l环境污染物健康危险度评价环境污染物健康危险度评价l化学事故的应急救援化学事故的应急救援16第16页，此课件共86页哦国内有关毒化学品的卫
14、生管理法规国内有关毒化学品的卫生管理法规l l卫生部卫生部1983年公布食品安全性毒理学评年公布食品安全性毒理学评价程序（试行），价程序（试行），1985年修订，正式公年修订，正式公布布(85)卫防字第卫防字第78号文件号文件。1992年又对年又对其进行修订。其进行修订。l l1982年农牧渔业部颁布农药毒性试验方年农牧渔业部颁布农药毒性试验方法暂行规定（试行）。法暂行规定（试行）。17第17页，此课件共86页哦l1991年年6月颁布了新的农药安全性毒月颁布了新的农药安全性毒理学评价程序。收集并参考了国内理学评价程序。收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理经验和外有关农药和化学物品的管理经
15、验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出了符合农药安全性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。国内现有法规的关系。18第18页，此课件共86页哦l1985年颁布的新药审批办法中，对药年颁布的新药审批办法中，对药物的毒理学评价也作出了规定。物的毒理学评价也作出了规定。1990年又年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。（讨论稿）。l1987年卫生部发布了化妆品安全性评价年卫生部发布了化妆品安全性评价程序和方法规定于程序和方法规定于1
16、987年年10月月1日实施，日实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。进一步加强了对化妆品的安全管理。19第19页，此课件共86页哦l1990年我国国家环境保护局正式公年我国国家环境保护局正式公布出版了国家环境保护局化学品布出版了国家环境保护局化学品测试准则，它是国家环境保护局测试准则，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。对有毒化学品进行管理的标准文件。20第20页，此课件共86页哦 化学品管理的组织机构化学品管理的组织机构美国美国：食品和药物管理局（食品和药物管理局（食品和药物管理局（食品和药物管理局（FDAFDAFDAFDA）食品，药品和化妆品食品，药品和化妆品食品，药品和化妆
17、品食品，药品和化妆品 环境保护局（环境保护局（EPAEPA）农药和环境化学物农药和环境化学物 职业安全与健康管理局（职业安全与健康管理局（OSHAOSHA）工业化学物工业化学物中国中国：卫生部卫生部食品、化妆品、饮用水和消毒药剂食品、化妆品、饮用水和消毒药剂 药品监督管理局药品监督管理局药品药品 农业部农业部农药、兽药农药、兽药 国家环保总局国家环保总局环境化学品环境化学品 公安部公安部爆炸品爆炸品21第21页，此课件共86页哦 一、基本概念一、基本概念22第22页，此课件共86页哦 危险或危险性，指在特定条件下，危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体因接触某种水平的
18、化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。（一）毒性与危险度（一）毒性与危险度危险度危险度(risk)危险度与毒性并非同一概念。危险度与毒性并非同一概念。1 1、毒性：指化学物质造成机体损害的固有、毒性：指化学物质造成机体损害的固有能力。能力。23第23页，此课件共86页哦吸烟吸烟(每天每天1010支支)1/400)1/400全部事故全部事故 1/2000 1/2000开车开车(16000(16000公里公里/年年)1/5000)1/5000全部交通事故全部交通事故 1/8000 1/8000工业生产劳动工业生产劳动 1/30000 1/3000
19、0自然灾害自然灾害 1/50000 1/50000雷击雷击 1/1000000 1/1000000某些日常活动和自然事件的估计危险度某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容活动内容 危险度危险度*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 24第24页，此课件共86页哦 化学毒物在特定条件下不引起机化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。或无危险度体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。安全或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。性是相对的。（二）安全性（二）安全性(safety)25第25页，此课件共86页哦 指公众和社会在精
20、神、心理等各方面指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。均能承受的危险度。可接受的危险度（可接受的危险度（acceptablerisk）（三）可接受的危险度与实际安全剂量（三）可接受的危险度与实际安全剂量 指与可接受的危险度相对应的化学毒指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。物的接触剂量。实际安全剂量（实际安全剂量（virtualsafedose,VSD）26第26页，此课件共86页哦美国社会条件下死亡率增加美国社会条件下死亡率增加1010-6-6的活动的活动每日吸烟每日吸烟1.41.4支支 肺癌肺癌每日饮酒每日饮酒0.5L 0.5L 肝硬变肝硬变每日在煤矿下工作每日在煤矿下
21、工作1h 1h 煤尘肺煤尘肺开车旅行开车旅行240km 240km 车祸车祸飞行飞行9600km 9600km 意外事故意外事故活活 动动 死亡原因死亡原因在纽约市居住在纽约市居住2 2天天 大气污染大气污染 27第27页，此课件共86页哦 在综合分析人群流行病学调查、毒在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可
22、能发生的描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。概率和严重程度。（四）危险度评价（四）危险度评价（riskassessment）28第28页，此课件共86页哦二、危险度评价二、危险度评价29第29页，此课件共86页哦明确外来化合物对机体损害作用的存在与否明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计对人群危险度的估计危险度评定的内容危险度评定的内容30第30页，此课件共86页哦外源化学物危险度评价的步骤外源化学物危险度评价的步骤危害认定危害认定剂量剂量-反应关
23、系评定反应关系评定接触评定接触评定危险度特征分析危险度特征分析31第31页，此课件共86页哦即定性评价阶段。即定性评价阶段。目的：确定待评化学毒物在一定条件目的：确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（一）危害认定（hazardidentification）32第32页，此课件共86页哦化学结构与理化特性化学结构与理化特性用途、使用方式和范围用途、使用方式和范围在环境中稳定性在环境中稳定性1危害认定
24、的科学依据危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料）待评化学毒物的资料33第33页，此课件共86页哦能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。害认定中具有决定性意义。资料来源：职业性接触人群或环境污染区居民的调查、资料来源：职业性接触人群或环境污染区居民的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查、志愿者试验药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查、志愿者试验等。等。（2）人群流行病学调查资料）人群流行病学调查资料34第34页，
25、此课件共86页哦体内试验和体外试验，是危险度评价体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。的主要依据。（3）毒理学试验资料）毒理学试验资料可以人为地控制实验条件，排除混可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量试物与机体损害效应之间的剂量-反应关反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。对人体造成危害的可能性。35第35页，此课件共86页哦急性毒性试验；急性毒性试验；蓄积试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致突变试验；
26、致畸试验和长期致癌试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学代谢动力学体内试验体内试验36第36页，此课件共86页哦Ames试验；试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；V79细胞转化试验；细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养大鼠、小鼠的器官培养体外试验体外试验37第37页，此课件共86页哦2危害性效应的分类危害性效应的分类（1）有阈值效应）有阈值效应化学物质对于机体产生的一般毒效应，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，即为有阈值效应。评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、
27、肾等重要器官的损害作用。38第38页，此课件共86页哦（2）无阈值效应）无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。EPA还提出：凡能引起生殖细胞基因点突变和/或染色体重排的化学毒物都具有零阈值。39第39页，此课件共86页哦是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险度是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险度的第一步。的第一步。在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间
28、的定量关系，确定特定关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteriacriteria）。）。（二）剂量（二）剂量-反应关系评价反应关系评价（dose-responseassessment）40第40页，此课件共86页哦即安全评价法。即安全评价法。通过评价确定待评物质的通过评价确定待评物质的NOAEL或或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。介质中的最高容许浓度。1有阈值化学
29、毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价41第41页，此课件共86页哦（1）参考剂量）参考剂量(referencedose，RfD)：单位：单位mg/(kgd)即日平均接触剂量的估计值。即日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平待人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变效应的危险度可低至不能检出的程度。效应的危险度可低至不能检出的程度。42第42页，此课件共86页哦（2）不确定系数）不确定系数(uncertaintyfactor,UF)即安全系数即安全系数(SF
30、)(SF)：将实验动物的：将实验动物的NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL向向人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，确人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，确保安全。保安全。这一缩小的倍数即为这一缩小的倍数即为UF或或SF。又称外推系数又称外推系数(extrapolation coefficient)(extrapolation coefficient)；或；或 转转换系数换系数(transfer coefficient)(transfer coefficient)。43第43页，此课件共86页哦 对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果
31、进行分析，明确剂量结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定反应关系，确定NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL，然后用，然后用NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL除以不确除以不确定系数定系数UFUF。（3）确定）确定RfD时需要考虑的问题时需要考虑的问题 UF UF又可分为标准化不确定系数又可分为标准化不确定系数UFsUFs和和修正系数（修正系数（modifying factormodifying factor，MFMF）两）两部分。计算公式如下：部分。计算公式如下：RfD=NOAEL RfD=NOAEL 或或 LOAEL/UFs LOAEL/UFs MFMF44第44页，此课件共
32、86页哦1 1）个体敏感性的变异带来的不确定性）个体敏感性的变异带来的不确定性影响影响UFsUFs的因素的因素2 2）从实验动物资料外推到人的不确定性）从实验动物资料外推到人的不确定性5 5）当用于推导的资料库不完整）当用于推导的资料库不完整3 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性 试验结果的不确定性试验结果的不确定性4 4）以）以LOAELLOAEL替代替代NOAELNOAEL计算计算RfDRfD45第45页，此课件共86页哦（4）基准剂量（）基准剂量（benchmarkdose,BMD）BMDBMD是一个可使化学毒物有害效应是一个可使化学毒物有害效应的反应
33、率稍有升高的剂量的的反应率稍有升高的剂量的95%95%可信限可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常下限值。该反应率可以人为确定，通常选择选择1%1%、5%5%或或10%10%。RfD=BMD RfD=BMDUFsUFs MF MF 46第46页，此课件共86页哦由由BMD计算计算RfD的优点的优点 它是依据剂量它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；算获得的，可靠性与准确性都大大提高；BMD BMD要计算反应剂量要计算反应剂量95%95%可信限的下限值，可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点就需要把试验组数、每组实验
34、动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。指标观察值的离散度等均考虑在内。对于未直接观察到对于未直接观察到NOAELNOAEL的试验结果，仍可的试验结果，仍可通过计算求出通过计算求出BMDBMD，应用范围更广。，应用范围更广。47第47页，此课件共86页哦致突变或致癌效应在除零而外的所致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。进行评价的关键问有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量题是确定低剂量范围内的剂量-反应关反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。触水平下发生癌症的危险度。2无阈值化学毒物的剂量无阈
35、值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价48第48页，此课件共86页哦许多化学毒物在高低剂量下的毒效应不同；许多化学毒物在高低剂量下的毒效应不同；毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量的剂量-反应曲线有不同形式（反应曲线有不同形式（P P183183图图11111 1）。）。毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。另一个影响剂量常有很大差异。另一个影响剂量-反应关系形式的反应关系形式的重要因素是代谢过程。重要因素是代
36、谢过程。49第49页，此课件共86页哦对于无阈值化学毒物，特别是致对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。这样致癌效应发生概率之间的关系。这样的数学外推模型有多种形式。的数学外推模型有多种形式。50第50页，此课件共86页哦以危险度评价的结果为依据，综合以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，
37、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用进行费用-效益分析，确定可接受的危效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。健康的目的。三、危险度管理三、危险度管理（riskmanagement）51第51页，此课件共86页哦措施包括制订和执行特定化学措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生产环毒物的卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进行观察境进行监测，对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生将要采取监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等
38、。的工程技术措施等。52第52页，此课件共86页哦危险度评价与危险度管理的构成危险度评价与危险度管理的构成53第53页，此课件共86页哦科学研究科学研究危险度评价危险度评价待评物质损害作用待评物质损害作用的实验室检查和现的实验室检查和现场观察场观察从高剂量到低剂从高剂量到低剂量、从动物到人量、从动物到人的外推，毒性机的外推，毒性机制研究制研究环境污染水平环境污染水平的现场监测，的现场监测，人群接触水平人群接触水平的调查的调查确定待评物质产确定待评物质产生损害作用的可生损害作用的可能性能性危险度管理危险度管理危害鉴定危害鉴定确定待评物质剂量与确定待评物质剂量与接触群体中有害效应接触群体中有害效应
39、发生率之间的关系发生率之间的关系剂量剂量-反应关系评价反应关系评价接触评定接触评定确定人群接触确定人群接触总量，阐明接总量，阐明接触特征触特征危险度特危险度特征分析征分析评价待评评价待评物质在接物质在接触人群中触人群中引起健康引起健康损害的发损害的发生率生率根据公共卫生、经根据公共卫生、经济、社会、政治、济、社会、政治、工程等各方面因素工程等各方面因素进行利弊分析，综进行利弊分析，综合评价合评价提出可供选择的管提出可供选择的管理措施：用其他物理措施：用其他物质取代，严格控制质取代，严格控制使用，可以推广使使用，可以推广使用及使用条件等用及使用条件等管理机构的决策与行动管理机构的决策与行动54第
40、54页，此课件共86页哦第二节第二节 毒理学安全性评价毒理学安全性评价的概念及意义的概念及意义55第55页，此课件共86页哦是通过动物试验和对人群的观察，阐明是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。康的目的。一、毒理学安全性评价的概念一、毒理学安全性评价的概念(toxicologicalsafetyevaluation)56第56页，此课件共86页哦安全性评价：安全
41、性评价：依据一定的程序对外源化学物毒性进依据一定的程序对外源化学物毒性进行检测，评价毒作用特点、毒作用的剂量反行检测，评价毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验后，提出应关系，经足够的试验后，提出NOAEL和和LOAEL，再除以一定的安全系数，制定出，再除以一定的安全系数，制定出安全限值。如安全限值。如ADI 和和MAC。57第57页，此课件共86页哦化学合成品的大量出现和广泛使用化学合成品的大量出现和广泛使用在改变了生产、生活面貌的同时，对生在改变了生产、生活面貌的同时，对生态环境和人类健康产生了严重威胁，引态环境和人类健康产生了严重威胁，引起世界各国政府的重视，相继制定了有起世界各
42、国政府的重视，相继制定了有毒化学物质的卫生管理法规。毒化学物质的卫生管理法规。二、毒理学安全性评价的意义二、毒理学安全性评价的意义58第58页，此课件共86页哦卫生法规是卫生行政管理部门执法的卫生法规是卫生行政管理部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。法规的重要根据与基础。尽管世界各国因各自的国情不同，制尽管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原则与标准会有所差异，但定卫生法规的原则与标准会有所差异，但对化学物质的安全性评价无一例外地成为对化学物质的安全性评价无一例外地成为卫生法规中的基本内容。卫生法规中的基本内容。59第5
43、9页，此课件共86页哦我国安全性评价程序我国安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序现有的较具代表性的安全性评价程序食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序农药毒性试验方法暂行规定农药毒性试验方法暂行规定化妆品安全性毒理学评价程序和方法化妆品安全性毒理学评价程序和方法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例60第60页，此课件共86页哦第三节毒理学安全评价程序的内容第三节毒理学安全评价程序的内容n n一、毒理学安全性评价程序的选用原则一、毒理学安全性评价程序的选用原则n n1、根据受试物质的种类和用途来选、根据受试物质的种类和用
44、途来选择相应的程序。择相应的程序。n n2、毒理学评价采用分阶段、按一定、毒理学评价采用分阶段、按一定的顺序进行的原则。的顺序进行的原则。61第61页，此课件共86页哦（一）毒理学试验前的准备工作（一）毒理学试验前的准备工作在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，或通过查阅文献或经实验室测定获得。或通过查阅文献或经实验室测定获得。二、
45、安全性评价程序的基本内容62第62页，此课件共86页哦n n主要工作包括：主要工作包括：n n（1）收集化学物质有关的基本资料）收集化学物质有关的基本资料n n包括：化学结构、组成成分和杂质、包括：化学结构、组成成分和杂质、理化性质、化学物的定量分析方法、原理化性质、化学物的定量分析方法、原料的中间体等信息。可以帮助估测其毒料的中间体等信息。可以帮助估测其毒性。性。n n（2）了解化学物质的使用情况）了解化学物质的使用情况n n包括：使用方式及人体的接触途径、包括：使用方式及人体的接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康产
46、生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。为毒性试验的设计和对试验结效益等。为毒性试验的设计和对试验结果的综合评价提供参考。果的综合评价提供参考。63第63页，此课件共86页哦n n（3 3）选用人类实际接触和应用的产品形）选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验式进行试验n n受试物一般采用工业品或市售商品，受试物一般采用工业品或市售商品，且整个实验过程中使用的必须是规格、且整个实验过程中使用的必须是规格、纯度完全一致的产品。纯度完全一致的产品。n n（4 4）选择实验动物的要求）选择实验动物的要求n n应选择对受试物代谢方式与人相近应选择对受试物代谢方式与人相近的动物种。的动物种。n n进行
47、毒理学评价时优先考虑大鼠，进行毒理学评价时优先考虑大鼠，其次是小鼠、仓鼠其次是小鼠、仓鼠等。等。n n最好选用纯系动物，其次是内部杂最好选用纯系动物，其次是内部杂交动物和第一代杂交动物。交动物和第一代杂交动物。64第64页，此课件共86页哦包括包括急性毒性试验、动物皮肤粘膜试验、吸入刺急性毒性试验、动物皮肤粘膜试验、吸入刺激阈浓度试验（激阈浓度试验（对呼吸道有刺激作用的进行）。测对呼吸道有刺激作用的进行）。测定定LD50或或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官
48、。试验通常要求使用两种动物，质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。1第一阶段第一阶段三、不同阶段的毒理学试验项目三、不同阶段的毒理学试验项目65第65页，此课件共86页哦（1）目的：）目的：了解受试物的毒性强度和性质。了解受试物的毒性强度和性质。为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。量选择提供依据。（2）试验项目：）试验项目：用霍恩氏法、概率单位法或寇氏用霍恩氏法、概率单位法或寇氏法测定经口半数致死量（法测定经口半数致死量（LD50）7天喂养试验。天喂养试验。备注：备注：以
49、上两个项目均分别用两种性别的以上两个项目均分别用两种性别的小鼠和小鼠和/或大鼠进行。或大鼠进行。66第66页，此课件共86页哦（3）结果判定：）结果判定：LD50或或7天喂养试验的最小有作用剂量天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的小于人的可能摄入量的10倍者，则放弃不倍者，则放弃不再继续试验。再继续试验。大于大于10倍者，可进入下一阶段试验。倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡为慎重起见，凡LD50在在10倍左右时，应倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行试验进行重复试验，或用另一种方法进行试验。67第67页，此课件共86页哦 包括包括亚急性毒性试验亚急性毒性试验（3030
50、天亚急性天亚急性毒性试验或毒性试验或2020天蓄积试验）天蓄积试验）和致突变试验和致突变试验。目的是了解受试物与机体多次接触目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有遗传毒性，危害，并判断受试物是否具有遗传毒性，进而估测其嵌在的遗传危害和致癌可能进而估测其嵌在的遗传危害和致癌可能性。性。2第二阶段第二阶段68第68页，此课件共86页哦致突变试验致突变试验目的：目的：对受试物是否具有致癌作用的可能性对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。进行筛选。试验项目：试验项目：包括体外试验与整体试验。包括体外试验与整体试验