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1、G 蛋白偶联受体介导的信号通路 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望什么是生命活动?n贝时璋教授:根据生物物理学的观点,无非是自然界三个量综合运动的表现,即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化,这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。信息流起着调节控制物质和能量代谢的作用。n薛定谔:“生命的基本问题是信息问题”n细胞不是孤立的生活，它与周围环境与细胞除了物质、能量的交换外，还有对信号的接收和处理。细胞的基因表达及增殖、分化、生长、衰老、死亡、代
2、谢、神经传导、免疫等基本生命活动都与细胞信号转导有关，对细胞信号转导的研究，有利于了解基因调控网络，继而揭示基因活动与细胞行为之间的关系。细胞信号转导是当前分子生物学中三大研究内容之一。信息与信号n信息与“不确定”相联系n信息是认识主体（人、生物、机器）所感受的或所表达的事物运动的状态和运动状态变化的方式。信息的特征为：（1）接收者在收到信息之前，对它的内容是不知道的，所以信息是新知识、新内容。（2）信息是能使认识某一事物的未知性或不确定性减少的有用知识（3）信息可以产生。也可以消失。同时信息可以被携带、贮存及处理（4）信息是可以量度的，信息量有多少的差别。n 信号是信息的载体，它是物理性的。
3、G蛋白偶联受体介导的信号传导系统nG蛋白偶联受体的信号转导途径由四部分组成：a 细胞膜受体b G蛋白c 第二信使d 效应物受体及跨膜信号转换n受体的定义：n是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。n 两个功能：1、识别特异的配体；2、把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，产生特定的细胞反应。结合特点n1、同一配体可能有两种或两种以上的不同受体n2、配体与受体结合的饱和性n受体数目恒定；但是相对的细胞膜受体分类n胞内受体：甾类激素n细胞表面受体：水溶性多肽激素nG蛋
4、白耦联受体家族：肾上腺素受体、多巴受体、视紫红蛋白n酪氨酸激酶受体家族：多数生长因子受体(如IGF，EGF，PDGF，NGF，SCF，HGF等生长因子的受体)，除胰岛素受体外，这类受体均由一条肽链组成n细胞因子受体家族n离子通道受体:神经突触，如ACH，5-HT受体G蛋白偶联型受体n如2与肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR）和视网膜视紫红质(Rh)受体等n与G蛋白偶联后产生胞内信使如cAMP、cGMP、DG、IP3等，将信号传导胞内。n典型结构：一个单肽链，形成7个螺旋的跨膜结构，每个疏水跨膜区段由2025个氨基酸组成，但各区段之间由数目不等的氨基酸组成的环状结构连接，其中1-2，
5、3-4，5-6环在胞内侧2-3，4-5，6-7环在胞外侧。N端由30-50个氨基酸组成，位于胞外侧，C端氨基酸残基相差很大，位于胞内侧。跨膜信号转导过程包括：n胞外信号被质膜上的特异性受体蛋白识别，受体被活化；n通过胞内信号转导物(蛋白激酶，第二信使等)的相互作用传递信号；n信号导致效应物蛋白的活化，引发细胞应答，如激活核内转录因子（调节基因表达）。G蛋白nG-蛋白(G-protein)是一种鸟苷酸结合蛋白，是由、和三个亚基组成的异三聚体，和亚基总是紧密结合在一起作为一个功能单位GnG-蛋白介导的信号转导的机制：G-蛋白循环。nG 亚基可分为Gs,Go,Gi,Gq 等，其活性可被霍乱毒素（CT
6、）或百日咳毒素（PT）修饰。nG-pr的效应物：离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2等G蛋白的基本结构nG蛋白的基本结构：100kD左右，由、三种亚基组成，在天然电泳中与仍紧密结合在一起。亚基分子量在39-46kD之间，差别最大，被用作G蛋白的分类依据。其共同的特点是，具有一个GTP结合位点，本身具有GTP酶的活性，即可以把GTP水解成GDP和无机磷酸；在某些G蛋白的亚基上，有些特殊的氨基酸（Arg或Cys）残基可被特定的细胞毒素所修饰，从而调节其生理功能。在一级结构中有几个高度保守的结构域，即P区域、G区域和G区域。P与G区域都与GTP结合及GTP酶活力有关，G区域则与GTP结合，并
7、与腺苷酸环化酶相互作用有关。另外，与受体接触的是G的C端的螺旋等。n亚基分子量为36kD左右，各种G蛋白的亚基在肽图和免疫化学特性及氨基酸序列方面很相似，亚基分子量在7-8kD之间，各种G蛋白之间亚基也比较相似但个别的也有些区别；它与亚基非共价紧密结合。细胞内信使（intracellular messenger）ncAMPncGMPnIP3和DAGnCa2+nNO第二信使n细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变构效应剂可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。nG蛋白在结构上没有跨膜蛋白的
8、特点，它们能够固定于细胞膜内侧，主要是通过对起亚基上氨基酸残基的脂化修饰作用，这些修饰作用把G蛋白锚定在细胞膜上。能够激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为Gs,对该酶有抑制作用的称为Gi。当Gs处于非活化态时，为异三聚体，亚基上结合着GDP，此时受体及环化酶亦无活性；激素配体与受体结合后导致受体构象改变，其上与Gs结合位点暴露，受体与Gs在膜上扩散导致两者结合，形成受体-Gs复合体后，Gs亚基构象改变，排斥GDP，结合了GTP而活化，亚基从而与亚基解离，同时暴露出与环化酶结合位点；亚基与环化酶结合而使后者活化，利用ATP生成cAMP；一段时间后，亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP,亚基恢复
9、最初构象，从而与环化酶分离，环化酶活化终止，亚基从新与亚基复合体结合。重复此过程。n在上述模型中，Gs穿梭于膜上两个蛋白质-受体与腺苷酸环化酶之间，起了一个信号传递者的作用，而Gs上结合GTP-GDP循环在激活-灭活环化酶中起了关键作用。n激素配体与G蛋白偶联受体结合后导致受体构象改变，其上与Gs结合位点暴露，受体与Gs在膜上扩散导致两者结合，形成受体-Gs复合体后，Gs亚基构象改变，排斥GDP，结合了GTP而活化，亚基从而与亚基解离，同时暴露出与环化酶结合位点；亚基与环化酶结合而使后者活化，利用ATP生成cAMP。cAMP产生后，与依赖cAMP的蛋白激酶（PKA）的调节亚基结合，并使PKA的调节亚基和催化亚基分离，活化催化亚基，催化亚基将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，将其激活或钝化。这些被磷酸化共价修饰的靶蛋白往往是一些关键调节酶或重要功能蛋白，因而可以介导胞外信号，调节细胞反应。n信号传导的终止是依赖于cAMP信号的减少完成的。在G蛋白活化一段时间后，亚基上的GTP酶活性使结合的GTP水解为GDP,亚基恢复最初构象，从而与环化酶分离，环化酶活化终止，亚基从新与亚基复合体结合。这样减少了cAMP的产生，同时cAMP的磷酸二酯酶（PDE）的催化下降解生成5-AMP。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性则在蛋白质脱磷酸化作用下恢复原状。