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1、跨学科肾科糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理1第1页，此课件共28页哦目录糖尿病肾病的风险因素探寻糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值第2页，此课件共28页哦胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和细胞细胞功能障碍功能障碍肥胖肥胖高血糖高血糖线粒体线粒体ROS葡萄糖依赖性路径葡萄糖依赖性路径晚期糖基化晚期糖基化多元醇多元醇氨基己醣氨基己醣蛋白激酶蛋白激酶C血脂异常血脂异常 AGE形式形式生长因子生长因子TGF、VEGF 促炎性细胞因子促炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF氧化应激氧化应激全身性高血压全身性高血压肾小球性肾小球性高血压高血压肾小球系膜扩张肾小
2、球系膜扩张肾小球系膜肾小球系膜细胞增殖细胞增殖GBM增厚增厚足细胞变性足细胞变性肾血管调节受损肾血管调节受损血管收缩剂血管收缩剂Ang II、ET-1入球入球小动脉小动脉出球出球小动脉小动脉PGC肾小球肾小球毛细血管毛细血管PT传入血管扩张剂传入血管扩张剂ANP、NO、激肽、激肽、COX和代谢产物和代谢产物致密斑信号致密斑信号管球反馈管球反馈AGE，晚期糖基化终产物；Ang，血管紧张素-2；ANP，心房利钠肽；COX，环氧合酶；ET-1，内皮素-1；GBM，肾小球基底膜；IL，白细胞介素；NO，一氧化氮；PGC，肾小球毛细血管血压；PT，近曲小管；ROS，活性氧；T2DM，2型糖尿病；TGF，
3、转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子；VEGF，血管内皮生长因子糖尿病患者肾病的发病机制：代谢紊乱、血液动力学改变和炎症因子的共同作用MuskietMH,etal.NatRevNephrol.2014Feb;10(2):88-103.第3页，此课件共28页哦T2DM患者肾功能下降多种决定因素一项使用Logistic回归模型，探索伴CKD(n=1469)或不伴CKD(n=2385)的患者，10年的严重肾功能减退与其相关决定因素比值比的研究Goderis G,et al.BMJ Open.2013;3:e004029.CKD,慢性肾脏疾病;DBP,舒张压;HbA1c,;糖化血红蛋白；NCD,numb
4、erofcertaindrops(certaindrop,decreaseinyear-on-yearMDRDvalue10mL;MDRD,ModificationofDietinRenalDisease）;T2D,2型糖尿病*参照组年龄4065years.若处方3年，则纳入CKD无 CKD比值比95%CI比值比95%CI年龄6680*0.550.360.850.850.611.18年龄80*0.410.250.671.020.631.66男性1.731.252.381.010.741.38HbA1c(%)1.31.131.561.21.11.4他汀*0.690.500.960.680.480
5、.95NCD2.311.962.721.691.431.98DBP(mmHg)0.970.941.0第4页，此课件共28页哦糖尿病指南推荐所有2型糖尿病患者自诊断开始,1型糖尿病诊断后5年，每年需进行CKD筛查1,2检测包括:1尿样检测白蛋白/肌酐比值，血清肌酐检测计算eGFR所有糖尿病成人患者需每年检测血清白蛋白2CKD诊断标准1,3:肾脏结构或功能异常持续超过3个月肾脏损伤标志：白蛋白尿,尿沉渣异常,血清电解质异常,肾脏影像学异常,肾脏组织学异常,肾移植肾功能异常肾小球滤过率(GFR)60ml/min/1.73m2微量蛋白尿：30mg白蛋白/g肌酐显性蛋白尿：300mg白蛋白/g肌酐1.A
6、ACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force.Endocr Pract.2007;13(suppl 1):168.2.American Diabetes Association.Diabetes Care.2010;33(suppl 1):S11S61.3.Kidney Int Suppl.2013;3:514CKD,慢性肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;UACR,尿白蛋白/肌酐比值糖尿病患者需常规进行肾脏疾病筛查第5页，此课件共28页哦糖尿病肾病的启动和促进因素DKD的启动因素1高血糖易感基因*DKD促进因素1高血
7、糖高血压血脂异常胰岛素抵抗吸烟促凝状态糖尿病长病程*贫血种族/西化生活方式*性别*年龄*蛋白尿1.MacIsaac RJ,et al.Am J Kidney Dis.2014;63(2 suppl 2):S39S62.2.Amin AP,et al.Am J Kidney Dis.2013;61(4 suppl 2):S1223.DKD,糖尿病肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;ESRD,终末期肾病*Irreversibleriskfactors.糖尿病患者中,eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关，且具有较强的协同作用 2第6页，此课件共28页哦纤维化为伤口愈合和修
8、复的过程的一部分，成人的组织修复需要炎症肾脏纤维化是进展性肾脏疾病常见的最终结局控制过度炎症反应可抑制肾脏进行性纤维化1.Kanasaki K,et al.Front Endocrinol(Lausanne).2013;4:7.细胞内部环境改变(缺氧，高血糖，整联蛋白相互作用，活性氧化因子产物)，不同细胞来源的促纤维化炎性细胞因子(巨噬细胞，淋巴细胞和受损的肾小管上皮细胞)导致成纤维细胞的活化，从而启动和维持纤维化的过程巨噬细胞纤维组织母细胞促纤维化细胞因子tPA淋巴细胞成肌纤维细胞促纤维化细胞因子活化肾小管上皮细胞受损促纤维化细胞因子环境因素组织缺氧高糖整合互动活性氧炎症，肾间质纤维化风险标
9、记物第8页，此课件共28页哦尿蛋白组学是评估DN的合理方法蛋白组学评估蛋白组学,包括特定部位的所有蛋白和多肽1开放调查，如：无假说驱动或直接有单个靶分子驱动人体的尿蛋白组学已被广泛研究2尿生物标记物来源丰富从肾小球滤过，肾小管分泌和肾脏脱落的上皮细胞，exosomes及精囊的分泌物的尿蛋白和多肽1.Mehta S,et al.Curr Biomark Find.2013;3:6778.2.Good DM,et al.Mol Cell Proteomics.2010;9:24242437.CTGF,结缔组织生长因子;DN,糖尿病肾病;KIM-1,肾损伤分子-1;L-FABP,肝脏脂肪酸结合蛋白;
10、MCP-1,单核细胞趋化蛋白-1;NGAL,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;TGF,转化生长因子尿蛋白组学是评估糖尿病肾病的非侵入性检测方法1 蛋白组学随时间改变1依赖于蛋白质分离和质谱技术1,2 糖尿病肾病的尿生物标记物的来源1通透性增加蛋白胱抑素C免疫球蛋白转运足细胞肾小管间质损害KIM-1NGALL-FABP视黄醇结合蛋白MCP-1细胞外基质TGF-CTGFIV型胶原纤维连接蛋白上皮-间质转化纤连蛋白基质金属蛋白酶-平滑肌肌动蛋白第9页，此课件共28页哦Zrbigetal(2012)1应用CKD-273分类糖尿病肾病，评估了其对监测早期肾脏损害的作用11型糖尿病n=16,2型糖尿病n
11、=19，白蛋白尿正常CKD-273评分与CKD显著相关胶原蛋白片段可作为大量白蛋白尿进展3-5年前的尿生物标记物1.Zrbig P,et al.Diabetes.2012;61:33043313.2.Andersen S,et al.BMC Nephrol.2010;11:29.CKD,慢性肾病CKD-273,基于273尿生物标记物分类，具有CKD的高度特异性和敏感性胶原蛋白的变化可作为诊断及以预防/延缓糖尿病肾病进展为目的干预性治疗的靶点2CKD-273诊断大量白蛋白尿（4.9年）的时间较微量白蛋白尿（3.4年）较早(p=0.016)1CKD273-classifier microalbum
12、inuriaYears prior to onset of macroalbuminuria-10-8-6-4-20381712,06439073826390612,06138163809,381212,059381912,0631990391412,0573908380912,06412,06338173908390612,0593826,12,0633907,12,061381239141990381912,057CKD273-分类标记 微量白蛋白尿大量白蛋白尿发病前的年数胶原蛋白已成为主要的尿生物标记物第10页，此课件共28页哦DN肾小球损伤的生物标记物 标记物T1DT2DPrior t
13、o MAPredicts MAUAERCV 风险转铁蛋白+IV型胶原+纤维连接蛋白+层粘连蛋白+/-GAGs+/-+IgG+血浆铜蓝蛋白+L-PGDS+IgM+Cohen-Bucay A,et al.Int J Nephrol.2012;2012:146987.CV,心血管;DN,糖尿病肾病;GAG,黏多糖;Ig,免疫球蛋白 L-PGDS,脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶;MA,微量白蛋白尿 T1D,1型糖尿病;T2D,2型糖尿病;UAER,尿白蛋白排泄率第11页，此课件共28页哦尿 L-FABP 可提示DN的进展Panduru NM,et al.Diabetes Care.2013;36:20
14、772083.所有值经U肌酐校正DN,糖尿病肾病;L-FABP,肝型脂肪酸结合蛋白.CONN=208NORMN=1549MICRON=334MACRON=363NORMOMICROMACROLN(LFABP/uCrea)-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024LN(LFABP/uCrea)未进展进展第12页，此课件共28页哦其它具有潜在预测意义的尿蛋白脂联素11.Kopf S,et al.Acta Diabetol.2014;51:479489.2.Krolewski AS,et al.Diabetes Care.2012;35:23112316.3.Panduru NM,et
15、 al.Diabetes Care.2013;36:20772083.CKD,慢性肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;ESRD,终末期肾脏疾病;L-FABP,.肝型脂肪酸结合蛋白血清脂连蛋白是一种抗炎标志物，且在糖尿病时降低尿排泄的高分子量脂联素(并非总体的脂联素)是2型糖尿病肾功能损伤的独立预测因子1尿 L-FABP是糖尿病肾病进展的全程独立预测因子广泛接受的检测肾小球损伤的尿标记物，反映近端小管的功能紊乱基于光抑素计算的eGFR的CKD分级 可改善基于肌酐估算的eGFR分级的ESRD风险分层 2胱抑素 C 和 微球蛋白L-FABP3第13页，此课件共28页哦血浆生物标记物：超越尿液标记物的预
16、测信息？正在进行一些血浆蛋白质组学定性差异的研究同尿蛋白组学的研究一样，这些研究的目的是发现肾功能不全的肽生物标记物血浆生物标记物可提供除尿生物标记物以外的独立或额外预测价值激肽释放酶激肽原系统的血浆蛋白成分或可作为伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病肾病的早期预测因子1促炎性细胞因子对2型糖尿病的发展存在影响，正在研究其在糖尿病肾病中的作用1.Merchant ML,et al.Kidney Int.2013;83:11771184.第14页，此课件共28页哦血浆TNF1和TNF2 受体 预测2型糖尿病ESRD410例肾功能正常T2DM患者的研究，探索了系统性炎症，内皮功能障碍和TNF信号路
17、径的血浆标记物1仅TNF1和TNF2受体与ESRD有关TNF2受体的预测能力较TNF1低TNF1受体在有/无蛋白尿的患者中均具有强预测价值TNF1受体预测ESRD超过临床其它变量证据支持FGF-23,作为TNF1受体水平的指标,与T2DM的ESRD的风险相关2TNF1和TNF2受体的预测效果，在T1DM无蛋白尿的患者亦可观察到31.Niewczas MA,et al.J Am Soc Nephrol.2012;23:507515.2.Lee JE,et al.PloS One.2013;8:e58007.3.Gohda T,et al.J Am Soc Nephrol.2012;23:5165
18、24.ESRD,终末期肾病;FGF-23,成纤维细胞生长因子23;T1D,1型糖尿病;T2D,2型糖尿病;TNF,肿瘤坏死因子Fig.根据基线TNF1受体水平分层的2型糖尿病患者发生ESRD的累积风险(四分位)(12-年随访)1蛋白尿TNFR1Q1-3TNFR1Q4Follow-up(years)无蛋白尿TNFR1Q1-3TNFR1Q4Follow-up(years)累积ESRD的风险(%)累积ESRD风险(%)AB第15页，此课件共28页哦目录糖尿病肾病的风险因素探寻糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值第16页，此课件共28页哦T2DM合
19、并CKD患者的血糖控制挑战外源性胰岛素常由肾脏降解肾脏疾病与胰岛素抵抗相关，且晚期CKD可减少胰岛素的降解尽管清除率更低，肾脏疾病患者通常需要更高的胰岛素剂量常见的口服治疗药物主要通过肾脏清除这些药物用于治疗T2DM合并肾功能不全患者时，需避免副作用发生中-重度CKD患者(35期）的风险最高NephrolTher.2012Jun;8(3):135-40.CKD,慢性肾病;T2DM,2型糖尿病.第17页，此课件共28页哦T2DM合并CKD患者的血糖检测亦存在挑战CKD患者的HbA1c与血清葡萄糖水平并不一致1HbA1c目标可作为T2DM合并肾脏疾病的患者的管理目标，但是需结合血清葡萄糖水平来观察
20、1,2HbA1c的精确检测可被以下因素混杂:红细胞寿命降低，输血，溶血，血红蛋白的氨基甲酰化以及酸中毒11.NationalKidneyFoundation.Am J Kidney Dis.2012;60:850886.2.NephrolTher.2012Jun;8(3):135-40.CKD,慢性肾病;HbA1c,糖化血红蛋白T2DM,2型糖尿病第18页，此课件共28页哦肾病进展增加心血管疾病和死亡风险AlanS.Go,etal.NEnglJMed2004;351:1296-305.1 12 23 34 40%100%200%300%400%500%600%20%20%80%80%220%2
21、20%490%490%40%100%180%240%全因死亡全因死亡心血管事件心血管事件全因死亡和心血管事件风险增加全因死亡和心血管事件风险增加45-5930-4415-298050to8030to50308050to8030to508050to8030to5030透析治疗肾功能受损组肾功能受损组肌酐清除率肌酐清除率1(mL/min)与肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数西格列汀西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损组肾功能受损组与肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数维格列汀维格列汀3正常重度轻度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算2.9
22、0置信区间缺失3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.利格列汀在肾功能受损的患者中暴露水平与肾功能正常者相似第27页，此课件共28页哦2012 ADAEASD推荐：DPP-4抑制剂中仅有利格列汀应用于CKD患者无需调整剂量Mostinsulinsecretagoguesundergosignificantrenalclearance(exceptionsincluderepaglinideandnateglinide)andtheriskofhypoglycemiaisthereforehigherinpatientswithchronicki
23、dneydisease(CKD).Formostoftheseagentsextremecautionisimperativeatmoreseveredegreesofrenaldysfunction.Glyburide(knownasglibenclamideinEurope),whichhasaprolongeddurationofactionandactivemetabolites,shouldbespecificallyavoidedinthisgroup.Pioglitazoneisnoteliminatedrenally,andthereforetherearenorestrict
24、ionsforuseinCKD.Fluidretentionmaybeaconcern,however.Among the DPP-4 inhibitors,sitagliptin,vildagliptin,and saxagliptin share prominent renal elimination.In the face of advanced CKD,dose reduction is necessary.One exception is Linagliptin,which is predominantly eliminated enterohepatically.FortheGLP
25、-1receptoragonistsexenatideiscontraindicatedinstage45CKD(GFR,30mL/min)asitisrenallyeliminated;thesafetyofliraglutideisnotestablishedinCKDthoughpharmacokinetictudiessuggestthatdruglevelsareunaffectedasitdoesnotrequirerenalfunctionforclearance.利格列汀是利格列汀是唯一应用于唯一应用于CKDCKD患者不需要剂量调整的患者不需要剂量调整的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂InzucchiSEetal.Diabetologia.2012;55(6):1577-96.第28页，此课件共28页哦