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1、初级药师考试辅导 专业实践能力临床药物治疗学药物不良反应药物不良反应（常考）1.基本知识（1）不良反应的定义及分型（2）各种不良反应的发生原因及临床特征。副作用、过度作用、毒性反应、首剂效应、变态反应、遗传药理学不良反应；继发反应、撤药反应（3）不良反应的诱发因素。包括药物因素：药物本身的作用、药物不良相互作用、与制剂相关的不良反应；非药物因素：病人的内在因素（年龄、性别、遗传、感应性、疾病）、外在因素（如环境）（4）预防原则药物不良反应2.监测（1）监测的目的和掌握（2）监测的方法如自愿报告系统、医院集中监测系统，对重点药品进行监测（3）程度分级标准：轻度、中度、重度（4）因果关系评价原则：
2、肯定、很可能、可能、可疑（5）报告范围：新药、老药3.信息（1）来源（2）种类4.药源性疾病（1）药源性疾病的概念（2）常用药品的主要不良反应与常用药物致常见药源性疾病发生原因、临床特点、防治原则5.药物流行病学基本概念、研究方法、实施应用的价值一、基本知识（常考内容）（一）不良反应（ADR）的定义及分型1.定义：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量的合格药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应。2.不良反应的分类：【病因学分类】 （1）A型（量变性异常）由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和持续所致。A型不良反应特点：与药物的常规药理作用密切相关剂量相关
3、具有可预见性发生率高，死亡率低时间关系较明确，可重复。A型不良反应包括：副作用毒性反应后遗效应首剂效应继发反应撤药反应（2）B型（质变型异常）B类不良反应的发生与用药者体质相关，具以下特点：与常规的药理作用无关，用常规毒理学方法不能发现，难以预测与剂量无关发生率低，死亡率高非预期时间关系明确。B型不良反应包括：变态反应特异质反应（3）C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测，机制不清。特点：背景发生率高；非特异性（指药物）；没有明确的时间关系；潜伏期较长；不可重现；例如：妇女妊娠期服用己烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。【按发生机制分型】1）A类（augment
4、ed）反应：即扩大的反应 2）B类（bugs）反应：即药物导致某些微生物生长引起的不良反应。3）C类（chemical）反应：即化学的反应 4）D类（delivery）反应：即是给药反应 5）E类（exit）反应：即撤药反应 6）F类（familial）反应：即家庭性反应 7）G类（gene-totoxcity）反应：即基因毒性反应 8）H类（hypersensitivity）反应：即过敏反应 9）U类（unclassified）反应：为机制不明的反应 A（augmented）类反应即扩大的反应最常见药物的药理学作用作用于人体引起。是药物对人体呈剂量相关的反应，可预知停药或剂量减少时则可部分或
5、完全改善。B（bugs）类反应：药物导致机体携带的微生物生长所致在药理学上 可预测与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。例如：含糖药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长；广谱抗生素引起的鹅口疮；过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。 C（chemical）类反应：即化学的反应，药物的化学刺激引起取决于药物或赋形剂的化学性质（化学刺激）而不是药理学性质。严重程度主要与药物的浓度而不是剂量有关。不是药理学可预知的，但了解起因药物的生理化学特性还是可以预测的。例如：外渗物反应静脉炎药物或赋形
6、剂刺激而致的注射部位疼痛酸碱灼烧接触性（“刺激物”）皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。D（delivery）类反应：给药方式引起，即是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。例如：植入药物周围的炎症或纤维化；注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞；片剂停留在咽喉部、用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。E（exit）类反应：即撤药反应， 是生理依赖的表现。它们只发生在停止给药或剂量突然减少后。再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。例如：常见的可引起撤药反应的药物有
7、阿片类、苯二氮（艹卓）类、三环类抗抑郁药、受体阻断剂、可乐定等。F（familial）类反应：（遗传决定）即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。例如：苯丙酮酸尿、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷、C1酯酶抑制剂缺陷，卟啉症和镰状细胞性贫血。G（gene toxicity）类反应：即基因毒性反应；H（hypersensitivity）类反应：即过敏反应。不是药理学上可预测的，也不是剂量相关的。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。例如：过敏反应、过敏性皮疹、重症多形性红斑型药疹、光敏性皮炎、急性血管性水肿。U（unclassified）类反应：即未分类反应，为发生机制
8、不明的反应。例如：药源性味觉障碍；辛伐他汀所致的肌痛、横纹肌溶解症等；气体全麻药引起的恶心、呕吐。（二）不良反应的原因及临床特征副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。特点：治疗作用与副作用是相对的；取决于药物的选择性。 毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突变后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。例如：镇静催眠药引起的“宿醉”。变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫异
9、常反应。与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关；与药理作用无关；不可预知。特点：过敏体质容易发生；首次用药很少发生；过敏性终生不退；结构相似药物有交叉过敏。 特异质反应定义：是一类先天遗传异常所致的反应。例如：有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶，服用异烟肼药物后出现多发性神经炎有些人红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹、氯喹，容易出现溶血反应胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。 继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。例如：广谱抗生素引起的二重感染。应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。停药反应：指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧
10、，又称停药症状或反跳现象。例如:长期使用糖皮质激素、可乐定或普萘洛尔突然停药，都可引起反跳现象。 归纳：停药反应镇静催眠药（停用引起兴奋亢进）；血管扩张药（停用引起血管收缩）；抗高血压药（停用引起血压骤升）；抗心绞痛药（停用引起心绞痛发作）；平喘药（停用引起哮喘发作加剧）；糖皮质激素（停用引起肾上腺功能不足症状）。首剂效应：某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。如：哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。药物依赖性定义：连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒断症状（身体依
11、赖性）。分类：包括精神依赖性和身体依赖性例如：反复口服阿片类和催眠镇静药产生精神依赖性和身体依赖性。（三）不良反应的诱发因素1.药物因素（1）药物本身的药理作用引起不良反应（2）药物相互作用（3）与制剂相关的不良反应（4）给药方法的影响2.非药物因素（1）机体因素（2）外在因素（四）预防1.A型不良反应的预防“三注意”（1）注意药物选择懂人、懂药！（2）注意用法用量降低剂量可避免或减轻A型不良反应。（3）注意药物相互作用避免不合理联合用药 A型不良反应的应对：减量、停药、促消除严重用解毒药、拮抗药、血液透析、对症治疗。 2.B型变态反应的预防预防：（1）询问药物过敏史（2）注意交叉过敏（3）皮
12、试B类不良反应的应对：停药（注意：减量不能达到目的），轻症可自愈抗过敏，用抗组胺药、糖皮质激素过敏性休克，首选肾上腺素二、ADR监测药物不良反应的监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。（一）监测的目的和流程药品不良反应监测虽然不能阻止不良反应的发生，但是它可以及早的监测出来，避免对人类的进一步损害，同时能够为药品的安全性提供证据。通过ADR监测，除了发现ADR，还可以发现药品质量问题、发现假药问题、发现药品的处方或标准问题、发现药物的风险大于效应的问题、发现药物安全性问题，提出安全性建议。这些方面都对药品安全监管提供了重要技术支持。（二）监测的方法目前常用的检测方法有自愿呈报系统
13、、集中监测系统、记录联结系统等。我国采用自愿呈报系统监测药品不良反应。1.自愿呈报系统自愿报告系统又称黄卡制度，因英国的报告卡为黄色而得此名。这是一种自愿而有组织的报告制度。目前，WH0国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。优点：简单易行，监测覆盖面大，耗资少，可发现罕见的ADR缺点：资料可有偏差，有漏报现象，且难于避免2.集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、范围内根据研究目的进行的监测，分为：患者源性监测即以患者为线索了解用药及药品不良反应情况。药物源性监测即以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应进行考察。优点：监测结果较自愿呈报制度监测结果可靠、漏报率低，可以计算ADR的发生
14、率以及进行流行病学研究；缺点：耗资大，花费人力物力多，由于监测范围受限制，代表性不强，结果差异大。3.记录联结系统通过一种独特方式（如计算机软件）把各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会发现与药物有关的事件即记录联结系统。成功的应用如牛津记录联结研究，发现服镇静剂与交通事故间高度相关。特点：需建立专门系统，费用昂贵。（三）ADR程度分级标准轻度：指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗。中度：指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。（四）因果关系评定方法1、Karch Lasagna评定方法该方
15、法将因果关系确定程度分为5级标准肯定、很可能、可能、可疑、不可能。不良反应因果关系评价标准（1）肯定时间顺序合理；停药以后反应停止；再次使用，反应再现（激发试验阳性）；与已知药品不良反应相符合。（2）很可能无重复用药史，无法用患者疾病进行合理解释，余同“肯定”。（3）可能时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。（4）可疑时间顺序合理；与已知的药品不良反应相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。（5）不可能不符合上述各项指标。我国国家药品不良反应监测中心所采用因果关系评定方法系在此方法的基础上发展起来的，其评价等级分为六个等级：肯定、很可能、可能、可能无关、
16、待评价、无法评价。 2.计分推算法（即法国的归因系统）表4-2-1计算推算法评定因果关系 是 否 不知道 记分 1.该反应以前是否已有报告 +1 0 0 2.本ADR是否在使用所疑药物后出现 +2 -1 0 3.当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善 +1 0 0 4.再次服用所疑药物，ADR是否再出现 +2 -1 0 5.是否有其他原因（药物之外）引起这种反应 -1 +2 0 6.当给安慰剂这种反应是否能再 出现 -1 +1 0 7.血或其他体液的药物浓度是否为已知的中毒浓度 +1 0 0 8.增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻 +1 0 0 9.患者以前用
17、过相同或类似的药物是否也有相似的反应 +1 0 0 10.该不良反应是否有客观检查，予以确认 +1 0 0 总分9分：肯定有关；总分58分：很可能有关；总分14分：可能有关；总分0分；可疑。（五）报告范围我国药品不良反应的监测范围包括：新药监测期内应当报告该药品的所有不良反应；其他，报告新的和严重的不良反应。三、信息（一）来源药学信息来源于原始文献和数据、药学相关书籍及医药文献检索工具。药品不良反应信息来源包括药品说明书、参考书、工具书、报纸、杂志、会议资料、临床资料及各种宣传材料以及药品不良反应报告系统等。（二）种类药品不良反应信息种类包括：公开发表的病例报告、ADR报告系统的病例报告、专题
18、研究论文、综述性资料、新闻类资料及政策法规性资料。四、药源性疾病（一）药源性疾病的概念药源性疾病又称药物性疾病，指因药物使用而引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害。不良反应监测药品质量缺陷用药错误药源性疾病（二）常见药源性疾病发生原因1.患者的因素：年龄因素、性别因素、遗传因素、基础疾病因素、过敏反应、不良生活方式。2.药物因素（1）与药理作用有关的因素（2）药物相互作用因素（3）药物制剂因素（4）药物使用因素（三）临床特点药源性疾病与病理性疾病的临床表现基本一致。其中最多见的药源性疾病是过敏反应（各型皮疹、哮喘、休克等都与其他过敏性疾病体征一样）。（四）防治原则1.重视药源性疾病的危害2
19、.提高临床安全用药水平3.加强药物安全信息的收集和交流4.治疗药源性疾病的治疗（1）停用致病药物（2）排除体内残留的致病药物（输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、透析等）（3）拮抗致病药物（4）调整治疗方案【例题】停药综合征的主要表现是A.二重感染B.共济失调C.戒断症状D.症状反跳E.过敏反应正确答案D【例题】B型药物不良反应的特点不包括A.病死率高B.难以预测C.发生率高D.与用药剂量无关E.常规毒理学筛选不能发现正确答案C五、药物流行病学（一）基本概念运用流行病学的原理、方法，研究药物在人群中的应用及效应的学科。主要对药物上市后进行监测、对广大的用药人群进行研究。（二）研究方法1.描述性研究方法包括：病例报告、生态学研究、纵向研究（ADR监测方法）、横断面研究。2.分析性研究方法（1）病例对照研究【发生ADR的患者和没有发生ADR的患者（对照）】（2）前瞻性队列研究【将人群划分为暴露组和非暴露组（对照）】3.实验性研究【将人群随机分为实验组与对照组】 第9页