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1、初级药师考试辅导 相关专业知识 药剂学药物制剂稳定性一、基本概念（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全性是非常重要的。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；（2）物理
2、稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其+影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，是药物制剂稳定性研究的基本任务。（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础1.化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式表示。式中，是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。药物的浓度与反应速度常数k及时间
3、的关系，随降解反应级数而不同，n=0为零级反应；n=1为一级反应n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：C=C0-kt（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：（3）二级反应：反应速度与反应物浓度的二次方成正比，其浓度与时间的关系为：（4）n级反应：反应速度与反应物浓度的n次方成正比，
4、其浓度与时间的关系为：molL-l以上公式中符号的含义：C0为t=0时反应物浓度，mol/L；C为t时反应物的浓度， mol/L；k为速率常数零级速率常数的单位为mol-1S-1；一级速率常数的单位为S-min/L或h-1，d-1；二级速率常数的单位为（mol/L）-1h-1）。在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数式对时间作图即可求算出药物降解反应的速度常数。2.温度对反应速率的影响除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循Arrhenius公式：式中，k是降解反应的速度常数，A是常数，称为频率因子；E是反应活化能；R是摩尔气体常数；T为绝对温度。从Arrhenius公式可以看出，药物的降
5、解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快，根据VantHoff规则，温度每升高10，反应速度增加24倍。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。测定一系列温度下药物降解反应的速度常数k，以lgk对1/T作图，即可从直线的斜率求出药物的反应活化能。或者测定两个不同温度下的速度常数k值，按下式计算出药物的反应活化能。3.药物稳定性的预测根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
6、常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温储藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验时，首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近
7、年来在稳定性的研究中广泛应用。（三）制剂中药物的化学降解途径药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。1.水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有：（1）酯类（包括内酯）：此类药物含有酯键，在水溶液中，在H+、OH-或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比碳大，OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理，如盐酸
8、普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。如青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效；氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸，在pH27范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下或8以上水解作用加速，而且在pH8时还有脱氯的水解作用。属于这类的药物还有巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。2.氧化氧化也是药物降解的主要途径。失去电子为氧化，因此，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧
9、化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。但大多数情况下，药物是在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。微量金属离子是游离基自氧化反应的催化剂。药物的氧化过程与化学结构有关，药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿扑吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢维生素，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成
10、呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。除此之外，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（*）药物有效成分的化学降解与其结构有密切关系，药物结构不同，理化性质存在差异，则具有不同的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。以上因素对药物制剂处方设计、剂型选择、生产工艺和贮存条件的确定及包装材料的设计等非常重要。（一）影响药物制剂降
11、解的处方因素和稳定化方法1.pH的影响药物受H+或OH-催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。药液的pH不仅影响药物的水解，还影响药物的氧化。可根据实验求出药物最稳定的pH，并使药物制剂的pH稳定在最稳定pH附近，以提高药物的稳定性。pH对速度常数的影响可用下式表示：在pH很低时主要是酸催化，则上式可表示为：以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1，在此范围内主要由H+催化。在pH较高时主要是碱催化，则：以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由0H-催化。式中，k0表示参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和kOH-催化速度常数
12、；kw为水的离子积，即kw=H+0H-。根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图。pH-速度图有各种形状，一种是V形图，如硫酸阿托品、青霉素在一定pH范围内的pH-速度图与V形相似；另一种pH-速度图呈S形，如阿司匹林水解pH-速度图、盐酸普鲁卡因的pH-速度图有一部分呈S形。在pH-速度图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。pHm可以通过下式计算：确定最稳定的pH是溶液型制剂处方设计中首先要解决的问题。一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）进行加速实验。求出各种pH溶液的速
13、度常数（k），然后以lgk对pH作图，曲线的转折点即为最稳定的pH。如硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，青霉素水溶液最稳定pH为6.5。药物的pHm随温度变化而变化，如人参皂苷在40、50、60和70的pHm分别为5.98、5.78、5.75和5.60。利用加速试验数据测算出25时，其pHm为6.03。由此可知，在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。pH的调节除了要考虑制剂的稳定性以外，还要考虑药物的溶解度和药效以及人体的适应性三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。
14、2.广义酸碱催化按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。药物被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。液体制剂处方中，往往加入大量的缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，如HPO42-对青霉素钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变（pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药
15、物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。3.溶剂的影响溶剂的介电常数与反应速度常数k的关系见下式：式中，k为反应速度常数；为溶剂的介电常数；k为趋向时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。对于给定系统，一定温度下，k是常数，以lgk对1/作图可得到一条直线，若进攻离子与药物离子所带电荷相同（ZAZB为正），则直线的斜率为负值，降低溶剂的介电常数可降低药物的水解速率；若进攻离子与药物离子所带电荷相反（ZAZB为负），则直线的斜率为正值，提高溶剂的介电常数可降低药物的水解速率。在水中很不稳定的药物，可
16、采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小，即介电常数较低的溶剂，或在水中加入适量的非水溶剂可延缓药物的水解。如牛磺胆酸钠在人工胃液中的半衰期（t1/2）为11.37天，在25%乙醇中的t1/2为60.57天。中国药典规定，蛇胆应按1:1（g/g）的比例保存在50%以上的白酒中。4.离子强度的影响离子强度对药物降解速率的影响可用式:式中，k为反应速度常数；k0为溶液无限稀释（=0）时的速度常数，为离子强度，ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。根据上述方程式，相同电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度增大；相反电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度降低；若药物是中性分子，离子强度增加对反应速度没有影响
17、。5.加入表面活性剂一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，因为表面活性剂的浓度在临界胶束浓度以上时可形成胶团包裹药物，由于胶束的“屏障”作用，阻碍OH-或H+进入胶束，可使药物稳定性提高。如苯佐卡因分子结构中含有酯键，易受OH-催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30时的t1/2增加到1150分钟，不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟。但有时表面活性剂会加快药物的降解，如聚山梨酯80使维生素D3稳定性下降。应在实验基础上，正确选用表面活性剂。6.处方中赋形剂和附加剂赋形剂和附加剂统称为辅料。一些辅料会影响药物的稳定性，如聚乙二醇作为氢化可的松软膏剂基质时，能促进该药物的分解，有效期
18、只有1个月；聚乙二醇作为栓剂基质可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇；维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高；制备乙酰水杨酸用硬脂酸钙、硬脂酸镁作为润滑剂时，与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此，制剂的组方应在实验基础上，正确选用辅料。（二）影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法1.温度温度是外界环境中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。一般来说，温度升高，药物的降解速度加快。如前所述，温度对降解速度的影响可以用vant Hoff规则及Arrhenius
19、指数定律来说明。温度对药物降解速度起着重要作用，降低温度可使药物氧化降解的速度减慢。对热非常敏感的生物制品，可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥、无菌操作等工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。必要时应对制剂提出低温保存的要求，以确保其安全、有效。2.光线光是一种辐射能，光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应。药物结构与对光敏感性有一定关系，一般酚类和分子中有双键的药物对光比较敏感。光化反应可伴随着氧化，氧化反应也可由光引发。对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，还可通过改进处方工艺如-环糊精包合、制成微囊后装入胶囊，或在处方中加入抗氧剂、包衣材料
20、中加入遮光剂等；包装上采用避光技术如采用棕色玻璃瓶或在容器内衬垫黑纸等来提高制剂对光的稳定性。另外，还要避光保存。3.空气（氧）的影响氧化是药物制剂降解的另一主要途径，药物分子失去电子称为氧化，有机化学中常把脱氢称为氧化，制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下进行的缓慢氧化过程，称为自动氧化过程。自动氧化反应常为自由基的链反应，分为链引发、链传播和链终止三步完成。（1）大气中的氧：大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径有：氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0为10.19ml/L，25为5.75ml/L，50为3.85ml/L，100水中几乎没有氧；在药物容
21、器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此除去氧气对于易氧化的品种，是防止氧化的根本措施。（2）防止氧化的措施：配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。在水中通CO2至饱和时，残存氧气仅为0.05ml/L，通氮至饱和时约为0.36ml/L。CO2的相对密度及在水中的溶解度均大于氮气，驱氧效果比氮气好，但CO2溶解于水中可降低药液的pH，并可使某些钙盐产生沉淀，应根据药物的性质具体选择。另外若通气不够充分，对成品质量影响很大。对于固体药物，也可采取真空包装等。为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗
22、氧化剂。一些抗氧化剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧化剂逐渐被消耗。另一些抗氧化剂是链反应的阻化剂，能与自由基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。（3）常用的抗氧化剂：抗氧化剂可分为水溶性抗氧化剂与油溶性抗氧化剂两大类，常用的水溶性抗氧化剂有：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；常用的油溶性抗氧化剂有：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、维生素E等，用于油溶性维生素类（如维生素A、D）制剂有较好效果，另外维生素E、卵磷脂为油脂的天然抗氧化剂，精制油脂时若将其除去，就不易保存。油溶性抗氧化剂具有阻化剂的作用。酒石酸、枸橼酸、磷酸等能显著
23、增强抗氧化剂的效果，通常称为协同剂。4.金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。铜、铁、钻、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，增加自由基生成速度。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧化剂联合应用，效果更佳。5.湿度和水分的影响空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂稳定性的影响
24、特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄西林钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。6.包装材料的影响包装材料与药物制剂的稳定性关系密切，药物制剂通常储藏于室温环境中，主要受光、热、水汽及空气（氧）的影响。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属等。包装设计就是排除这些环境因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用而引起的稳定性变化。鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系密切，在包装设计、产品试制过
25、程中，要进行“装样试验”，对各种包装材料认真选择。（三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进剂型与生产工艺在水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂；制成微囊或包合物也可增加药物的稳定性；对一些遇湿热不稳定的药物，可采用直接压片或包衣工艺。（1）制成固体制剂：凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末如青霉素类，可使稳定性大大提高。制成固体制剂虽可提高药物在贮存过程中的稳定性，但对中药的制剂还应注意，提取液浓缩、干燥等工艺造成有效成分降低。例如骨康颗粒剂，在浸膏干燥粉化过程中，补骨脂素下降15%，异补骨脂素下降38%；如采用水
26、提醇沉法制成口服液，有效成分含量较原颗粒剂提高2.5倍。因此，剂型的选择应根据临床的需要，药效成分的性质、制备工艺等多方面因素综合考虑，不要盲目地追求制剂的工艺化。（2）制成微囊或包合物：某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如易氧化的-胡萝卜素、维生素C、硫酸亚铁，吸潮易降解的阿司匹林等药物制成微囊，防止氧化和水解，稳定性有很大提高；有些药物可制成环糊精包合物，如维A酸见光易分解，将其制成包合物后，其稳定性明显提高；易氧化的盐酸异丙嗪按摩尔比1:1，采用冷冻干燥法制成-环糊精包合物后，稳定性比原来提高，经加速试验（37，RH75%），2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述
27、指标均合格，说明稳定性高。（3）采用粉末直接压片或干法制粒压片：一些对湿热敏感的药物制成口服固体制剂，需要筛选合适的制备工艺，为了避免高温和水分对药物稳定性造成的影响，可以采用粉末直接压片或干法制粒压片操作。（4）采用包衣工艺：包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、异丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物，如酒石麦角胺，采用联合式压制包衣机制成包衣片，收到良好效果。2.制成稳定的衍生物药物制剂有效成分的化学结构是决定其稳定性的主要因素，药物的结构不同，理化性质也就不同。对不稳定性的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可增加其稳定性。
28、将有效成分制成前体药物是提高稳定性的另一种方法。前体药物是将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现疗效。（四）固体药物制剂的稳定性1.固体药物制剂稳定性的一般性特点由于固体制剂多属于多相的非均匀系统，与溶液型药物制剂的稳定性不同，其稳定性具有独特的特点：固体药物一般分解较慢，一些易被氧化药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一，因此，需要较长时间和精确的分析方法。固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合。因此具有系统的不均匀性，如片剂片与片之间，胶
29、囊剂一个胶囊与另一胶囊之间，丸剂丸与丸之间等，含量不一定完全相同，检测结果难以重现。固体剂型是多相系统，常包括气相（空气和水汽）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态常发生变化。特别是水分的存在对稳定性影响很大。这些特点说明了研究固体药物剂型的稳定性是一件十分复杂的工作。2.固体药物制剂的晶型变化与稳定性的关系晶型是指物质在结晶时受各种因素影响，造成分子内或分子间键合方式发生改变。实质上是由物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。某些键部分转动、键距和角度的微细扭曲以及共振结构等，使分子相对排列变化，形成不同的晶体结构。同一药物的不同晶型，由于晶格能大小不同，从而表现出
30、不同的理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型。同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。稳定型晶格能大，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度较低；亚稳型晶格能小，熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。在适当条件下，亚稳型可以向稳定型转变。同一药物的多种晶型可以同属于亚稳型，但亚稳型之间具体性质各异。有些药物在具有同质多晶现象的同时，也可形成无定型粉末。在无定型粉末中药物不规则地、无序地自由堆积在一起。与亚稳型相比，无定型的分子间力更弱，常有
31、较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。3.固体药剂的吸湿吸湿是固体药物制剂经常发生的现象，是指药物或制剂从周围环境中吸收水分直至平衡的过程。吸湿不但引起固体制剂的物理变化，而且常常是引发化学变化的前提条件。当药物分子与空气中的水分子形成氢键或产生其他分子间力时，则呈现吸湿现象。具有吸湿性的物质经粉碎后，由于增加了吸湿表面积而变得更容易吸湿。相反，当将粉末压制成片剂或压缩填充到胶囊中时，由于表面积的减少，吸湿性也随之下降。药物吸附水分的速度和程度与药物的理化性质和环境的相对湿度（RH）有关。当周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少。具有水溶
32、性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较少，但当相对湿度提高到某一值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度（CRH）CRH越小越易吸湿，反之，则不易吸湿。几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHABCRHACRHB，而与各组分的比例无关。此即所谓的Elder假说，但不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。如枸橼酸和蔗糖的混合物CRH%=70%84.5%=59.2%；蔗糖与乳糖的混合物CRH%=84.5%96.9%=81.9%。水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物混合物的吸湿性具有加和性。
33、三、药物与药品稳定性的试验方法本方法是参考国际协调会议文件与我国现行版药典药物稳定性试验指导原则制订的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行，加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模至少应为
34、10000片（粒）。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量根据情况另定；供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致；研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查；由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批产品仍
35、需进行加速试验与长期稳定性试验。原料药及主要剂型的重点考察项目见下表：原料药及主要剂型的重点考察项目剂型 稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据品种性质选定考察项目缓、控释制剂性状、含量、有关物质、释放度片剂性状、含量、有关物质、溶出度或崩解时限、溶出度与释放度颗粒剂 性状、含量、有关物质、溶解性胶囊剂性状、含量、有关物质、溶出度或崩解时限、水分滴丸剂性状、含量、有关物质、溶散时限注射剂性状、含量、有关物质、pH、澄明度、无菌检查、热原、不溶性微粒等。非均相体系还应检查粒子大小及分布、 沉降、分层等物理稳定性指标混悬剂性状、含量、有关物质、沉降容
36、积、再悬性、颗粒细度软膏剂性状、含量、有关物质、均匀性、乳膏还应检查有无分层现象口服溶液剂性状、含量、有关物质、澄清度、液体容量、卫生学检查、pH凝胶剂性状、含量、有关物质、均匀性、混悬型还应检查颗粒细度乳剂性状、含量、有关物质、分层速度、粒径眼膏剂 性状、含量、有关物质、均匀性、颗粒细度、无菌检查醑剂性状、含量、有关物质、含醇量贴剂性状、含量、有关物质、溶出度搽剂性状、含量、有关物质散剂性状、含量、有关物质、水分吸入气雾剂含量、有关物质、容器严密性、每揿剂量、总揿次数膜剂性状、含量、有关物质、溶化时限、眼用膜剂应作无菌检查栓剂性状、含量、有关物质、软化、融变时限注：有关物质（含降解产物及其他
37、变化所生成的产物）应说明生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。（一）影响因素试验影响因素试验包括强光照射试验、高温试验和高湿度试验，此项试验是在激烈的条件下进行，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产
38、物进行定性或定量分析。1.强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内。于照度为4500lx500Ix的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。2.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行
39、检测。若供试品含量低于规定限度则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。3.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%，15.560），KN03饱和溶液（相对湿度92.5%，2
40、5）。此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。（二）加速试验1.常规试验法此项试验是在温度402、相对湿度75%5%的条件下放置6个月。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装（原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致）。所用设备应能控制温度2、相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1、2、3和6个月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月
41、内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302、相对湿度65%士5%的（可用Na2CrO4饱和溶液，30，相对湿度64.8%）进行加速试验；对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间仍为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30土2、相对湿度65%土5%的条件进行试验；溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度402、相对湿度20%士2%的
42、条件可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液）进行试验。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒温箱或其他适宜设备。2.经典恒温法水溶液的药物制剂预测药物有效期，经常采用经典恒温法。经典恒温法的理论依据是Arrhenius指数定律：其对数形式为：式中：k为降解反应的速度常数；E为药物的活化能；R为气体常数；T为绝对温度；A为频率因子。以lgk对1/T作图得一直线，直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k2
43、5）。由k25可求出分解10%所需的时间（即有效期t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验设计时，除了首先确定含量测定方法外，还要进行预试，以便对该药的稳定性有一个基本的了解，然后设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间的药物浓度。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按下式求出活化能和t0.9。经典的恒温法加速试验温度一般是35个，每个温度需要进行4个以上时间间隔的取样测定。要想得到预期的结果，除了精心设
44、计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学法，统计学法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度；确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表药物制剂稳定性动力学数据表T/1/T103K103（h-1）lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：室温25的反
45、应速度常数为：k25=4.4310-6h-1在实际工作中，回归方程可以用于预测，但回归方程的适用范围一般只限于原来观测数据的波动范围内，不能用于任意外推，因此，要想知道回归方程所得预测值的变动范围，应采用统计学的方法作出一个区间估计。根据实测数据以lgk对1/T回归，按回归方程求出lgk25，计算lgk25的95%单侧可信限置信区间：lgk25z。其中：式中：tN-2是概率为0.05，自由度为N-2的t单侧分布值，N为组数；Q=Lyy-bLxy，b为直线斜率，Lyy为y的离差平方和，Lxy为xy的离差平方和，X0为给定自变量，为自变量X的平均值。根据表中的数据，查t分布的单侧临界值表，当自由度
46、为4-2=2，P=0.05时，得tN-2=2.92。则：在25时，X0=3.353410-3根据回归方程，在25时，lgk25=-5.3392，则lgk25的置信区间lgk25z为：通过上述公式计算可知，该药在室温贮存时不足2.4年的概率不超过5%，N越大，即实验数据点越多，回归估计精密度越高。（三）长期试验1.实验方法长期试验是在接近药品的实际贮存条件（温度252，相对湿度60%10%）下放置12个月，其目的为制定药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装（原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致），在试验期间每3个月取样一次，分别于0、3、6、9和12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24和36个月取样进行检测，将结果与0个月比较以确定药品的有效期；对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。2.数据分析由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期（如上所述）。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有