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1、第九章肾上腺素能受体作用药第1页，此课件共49页哦神经系统组成 神神经经系系统统外外周周神神经经系系统统中中枢枢神神经经系系统统传传出出神神经经系系统统传传入入神神经经系系统统自自主主神神经经系系统统运运动动神神经经系系统统交交感感神神经经系系统统副副交交感感神神经经系系统统胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药第2页，此课件共49页哦传出神经系统 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上
2、上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系统药物传出神经系统药物的作用环节的作用环节交感神经交感神经副交感神经副交感神经（植物神经）（植物神经）中枢神经系统中枢神经系统第3页，此课件共49页哦肾上腺素能受体受体分类na a受体：受体：a a1 1、a a2 2n受体：受体：1 1、2 2、3 3第4页，此课件共49页哦肾上腺素能药物药物分类n肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）n肾上腺素受体拮抗剂（抗肾上腺素药）第5页，此课件共49页哦拟肾上腺素药na、受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱
3、肾上腺素、盐酸麻黄碱na 受体激动剂（a1 1、a2 2 、非选择性、非选择性a a 受体激动剂）受体激动剂）非选择性非选择性a a 受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺n受体激动剂（1 1、2 2 、非选择性、非选择性 受体激动剂）受体激动剂）n2 2受体激动剂：硫酸特布他林受体激动剂：硫酸特布他林n非选择性 受体激动剂：异丙肾上腺素异丙肾上腺素na、受体阻断剂：拉贝洛尔拉贝洛尔第6页，此课件共49页哦肾上腺素受体激动药的作用na a1 1受体激动剂：受体激动剂：升高血压和抗休克升高血压和抗休克na a2 2受体激动剂：受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压治
4、疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压n中枢中枢a a2 2受体激动剂受体激动剂：降血压降血压n1受体激动剂：强心和抗休克强心和抗休克n2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产平喘和改善微循环，及防止早产n3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症；望用于治疗糖尿病和肥胖症；第7页，此课件共49页哦儿茶酚胺类的生物合成途径HONH2COOH酪 氨 酸 羟 化 酶HONH2COOHHO多 巴 胺 脱 羧 酶HONH2HO多 巴 胺 羟 化 酶HONH2HOO
5、H苯 乙 醇 胺 N 甲 基 转 移 酶HONHCH3HOOHL-酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴多巴胺（进入囊泡内）多巴胺（进入囊泡内）去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素囊泡内囊泡内第8页，此课件共49页哦突触间歇突触间歇消除方式：重摄取消除方式：重摄取1/5胞浆第9页，此课件共49页哦去甲肾上腺素的代谢途径HONH2HOOHHOCHOHOOHHONH2H3COOHHOCHOH3COOHMAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内CH2OHCOOH去胺氧化产物氧位甲基化产物产物第10页，此课件共49页哦 在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，在碱性介质中，易于氧化成去甲肾
6、上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。HONHRHOOHONHROOHOONROHOONROHOONROHn儿茶酚胺类（邻苯二酚）的化学性质第11页，此课件共49页哦*（一）（一）儿茶酚（邻苯二酚）类药物的特点儿茶酚（邻苯二酚）类药物的特点：易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存；注射剂时应加抗氧剂，密闭保存；易被单氨氧化酶（易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效；移酶代谢失活，口服无效；儿茶酚胺极性大，中枢作用小；儿茶酚胺极性大，
7、中枢作用小；-位羟基通过氢键与受体结合，位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好）活性好，易于消旋，易于消旋侧链氨基上取代基越大，侧链氨基上取代基越大，受体选择性越好受体选择性越好1.-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）（甲基苯丙胺）AD(，)DA(，)ISP()NA()HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3CH3HOHONH2第12页，此课件共49页哦构效关系肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成
8、：苯乙胺由三部分组成：苯环苯环、碳链碳链、氨基氨基。CHCHN5463213HOHO-苯乙胺苯乙胺儿茶酚儿茶酚4HHHH第13页，此课件共49页哦儿茶酚胺类的结构特点HOHOHNROH(I)(II)III儿茶酚结构儿茶酚结构中间碳链部分中间碳链部分氨基部分氨基部分第14页，此课件共49页哦 儿茶酚胺类儿茶酚胺类(catecholamines)肾上腺素肾上腺素(AD)，去甲上腺素，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)(DA)CHCHN3HOHO4根据结构分类 非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 ：沙丁胺醇，甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱 HHHHCOMT：儿茶酚-O
9、-甲基转移酶MAO：单胺氧化酶第15页，此课件共49页哦氨基上的氢被不同基团取代后药物对氨基上的氢被不同基团取代后药物对a a、受体选择性产生改变。受体选择性产生改变。CHCHN3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙肾上腺素NANANA为为a1a1、a2a2受体激动药；受体激动药；如如H H原子被原子被-CH-CH3 3取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对、受体有活性。受体有活性。H H原子被原子被CH(CHCH(CH3 3)2 2取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对 1 1、2 2受体有活性，对受体有活性，对a a受体无受体无活性。活性。HHAD去甲肾上腺素肾上
10、腺素第16页，此课件共49页哦、受体激动剂HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 第17页，此课件共49页哦a、受体激动药（肾上腺素）NAADHNOHHOHO-苯乙醇胺的结构苯乙醇胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作骨架碳链增长或缩短均使作用降低用降低第18页，此课件共49页哦结构特点及理化性质（AD）HNOHHOHO还原性还原性：酚羟基：酚羟基 醌式结构醌式结构酸碱性酸碱性：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）消旋化消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋
11、化 消旋化速度与消旋化速度与PH有关（有关（PH4以下速度较快，因此水溶液应注以下速度较快，因此水溶液应注意控制意控制PH），消旋后活性降低），消旋后活性降低*光学活性光学活性邻苯二酚邻苯二酚1-羟基羟基第19页，此课件共49页哦盐酸麻黄碱（盐酸麻黄碱（ephedrineephedrine）(1(1R,R,2 2S S)-2-)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 性质：性质：（1 1）游离碱碱性较强）游离碱碱性较强 （2 2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3 3）冰毒原料，）冰毒原料，麻黄素管理办法麻黄素管理办法 （4 4）四个光
12、学异构体）四个光学异构体.H HC Cl lC CH H3 3H HH HN NH HC CH H3 3O OH H1 12 2(1(1R,R,2 2S S)(1S)(1S,2R)(1S2R)(1S,2 2S S)(1)(1R,R,2R)2R)用途：混合作用型药物，对用途：混合作用型药物，对和和受体均有激动作用受体均有激动作用，用于支气，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。具有中枢不良反应。O OH HH HC CH H3 3N NH HC CH H3 3H HH HH HO OC CH H3 3H HC CH H3 3H HN NH HH HO
13、 OC CH H3 3N NH HC CH H3 3H HO OH HH HC CH H3 3H HC CH H3 3H HN NCH3HNOHCH3第20页，此课件共49页哦Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。的，为临床主要药用异构体。-碳构型反转的伪麻黄碱（碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其
14、作也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。鼻充血减轻剂。HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)第21页，此课件共49页哦空间位阻空间位阻不易被不易被MAO代谢，稳定代谢，稳定性增加，作用时间延长性增加，作用时间延长化合物化合物极性降低极性降低，具有，具有较强较强的中枢兴奋作用的中枢兴奋作用无酚羟基，无酚羟基，不受不受
15、COMT影响影响，作用强度较，作用强度较AD低低-碳碳烷烷基使活性降低，中枢毒性增大基使活性降低，中枢毒性增大构效关系构效关系(麻黄碱麻黄碱)若更换更大取代基，则活性若更换更大取代基，则活性更弱，毒性更大更弱，毒性更大单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶 第22页，此课件共49页哦理化性质（麻黄碱）n无酸性（因无酚羟基），具有碱性n无还原性（因无酚羟基）第23页，此课件共49页哦-受体激动剂（NA,间羟胺）HONH2HOOHCH3NH2OHHO去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，NA间羟胺间羟胺第24页，此课件共49页哦-受体激动剂n非选择性受体激动剂，主要激动1
16、 和2受体，对1受体作用微弱，对2受体几乎无影响。第25页，此课件共49页哦重酒石酸去甲肾上腺素HOHONH2OHHHOOHOOHOHOHHH2O(R)-4-(2-1-1,2-第26页，此课件共49页哦理化性质（去甲肾上腺素）n儿茶酚胺类的共性 因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，口服易失去作用；口服易失去作用；第27页，此课件共49页哦临床应用（NA）n主要用于抗休克（使用时间不宜过长）抗休克（使用时间不宜过长）n口服可用于上呼吸道及胃出血，可达到止血效果n注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射（因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死）采取适宜的
17、挽救措施？采取适宜的挽救措施？第28页，此课件共49页哦临床应用（间羟胺）n适用于各种休克及手术时低血压；适用于各种休克及手术时低血压；n被肾上腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能神被肾上腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能神 经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。n无局部刺激作用，供皮下注射、肌注及静脉注无局部刺激作用，供皮下注射、肌注及静脉注 射；射；C H3N H2O HH O第29页，此课件共49页哦结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。不被COMT破坏；CH3NH2OHHO位有甲基(空间位阻作用)不易被MAO破坏；无儿茶酚结构无儿茶酚结构位有甲基位有
18、甲基第30页，此课件共49页哦受体激动剂n非选择性受体激动剂（异丙肾上腺素）n2受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）n1受体激动剂（心血管系统药物）第31页，此课件共49页哦非选择性受体激动剂盐酸异丙肾上腺素异丙肾上腺素HOHOOHHNCH3CH3*HCl4-1-羟基羟基-2-(1-甲基乙基甲基乙基)氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐4123第32页，此课件共49页哦药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏作用于心脏1受体受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌作用于血管平滑肌2受体受体冠脉和骨骼肌血管舒张，
19、血管总外周阻力降低冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低第33页，此课件共49页哦结构特征（异丙肾上腺素）HOHOOHHNCH3CH3结构中有儿茶酚结构，易被结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢；酶代谢；化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变色；色；第34页，此课件共49页哦临床应用（异丙肾上腺素）n主要治疗心源性或感染性休克n治疗完全性房室传导阻滞n心脏骤停n支气管哮喘第35页，此课件共49页哦2受体激动剂R1R2R3R4HNROH2受体激动剂受体激动剂第36页，此课件共49页哦2受体激动剂药物名称R1R2R3R4
20、R沙丁胺醇HOHCH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克伦特罗ClNH2ClH可尔特罗OHOHHH马布特罗CF3NH2ClH妥洛特罗ClHHH福莫特罗HCONHOHHH菲诺特罗OHHOHHCH(CH3)3CH(CH3)3CH(CH3)3CH(CH3)3CH(CH3)3CH(CH3)3CH(CH3)3OHCH3OCH3CH3R1R2R3R4HNROH第37页，此课件共49页哦硫酸沙丁胺醇（硫酸沙丁胺醇（salbutamol）H HN NC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3O OH HH HO OH HO O.H H2 2S SO O4 4*2 2用途：用途：2受体激
21、动剂，平喘受体激动剂，平喘121-（4-羟基羟基-3-羟甲基苯基）羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐（叔丁氨基）乙醇硫酸盐1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶和不易被酯酶和COMT破坏，破坏，口服有效口服有效第38页，此课件共49页哦 结构特点：CH(CH3)3 N上均有体积较大的烃基取代 可增强对受体作用的选择性OHCH3OCH3CH3R：R1R2R3R4HNROH2受体激动剂受体激动剂第39页，此课件共49页哦-受体激动剂n 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂：副反应大：副反应大n 1-受体激动剂受体激动剂：主要引起心率加快、心肌收缩
22、力：主要引起心率加快、心肌收缩力 增强等。用作强心药（增强等。用作强心药（第十一章第十一章）。）。n 2-受体激动剂受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用：舒张支气管平滑肌，临床主要用 于平喘。于平喘。第40页，此课件共49页哦2受体激动剂（硫酸特布他林）HOOHHNCH3CH3H3COH H2SO4（）-5-2-(1,1-二甲基乙基）氨基二甲基乙基）氨基-1-羟乙基羟乙基-1,3-苯二酚硫酸盐苯二酚硫酸盐2第41页，此课件共49页哦肾上腺素受体激动剂的构效关系N+R2R1OHH2X与与受体以疏水键、受体以疏水键、离子键或氢键结合离子键或氢键结合与受体以氢键结合与受体以氢键结合与与a受体以阴
23、离子部位以离受体以阴离子部位以离子键结合子键结合IIIIII第42页，此课件共49页哦肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式NCH3HHCH2COHHOHOHX阴离子部位受体未接触部位平面区XNCH3HHCH2CHOHOHOH阴离子部位受体平面区第43页，此课件共49页哦肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂 竞争性竞争性受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明 非竞争性非竞争性受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂：酚苄明n受体拮抗剂 普萘洛尔普萘洛尔、受体拮抗剂 拉贝洛尔等拉贝洛尔等第44页，此课件共49页哦受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3NN酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine
24、妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline NOCH3Cl酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine*为什么酚苄明为长效为什么酚苄明为长效受体受体拮抗剂？拮抗剂？u 酚苄明可对酚苄明可对a受体的亲和性基团（受体的亲和性基团（HXR）进行）进行烷基化反应烷基化反应以共以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持久；价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持久；第45页，此课件共49页哦克伦特罗ClClH2NHNOHCH3CH3H3CHCl结构特点？克伦特罗（克伦特罗（Clenbuterol）曾经作为药物用于治疗）曾经作为药物用于治疗支气管哮喘支气管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。既不是兽
25、药，也不属于，后由于其副作用太大而遭禁用。既不是兽药，也不属于饲料添加剂，是一种名副其实的激素类物质，并严重危害饲料添加剂，是一种名副其实的激素类物质，并严重危害畜牧业健康发展和畜产品安全的毒品。畜牧业健康发展和畜产品安全的毒品。20世纪世纪80年代初，美国年代初，美国Cyanamid公司意外发现克伦特罗有明显公司意外发现克伦特罗有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是其被畜牧业作为的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。瘦肉精使用。1997年，中华人民共和国农业部下文严禁年，中华人民共和国农业部下文严禁-肾上腺素类激素肾上腺素类激素在饲料和畜牧生产中使
26、用，盐酸克伦特罗列为第一位。在饲料和畜牧生产中使用，盐酸克伦特罗列为第一位。第46页，此课件共49页哦相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？克伦特罗为什么能较大量地蓄积在动物肉中？为什么”瘦肉精”的肉会引起食用者中毒？中毒的症状是什么？当运动员采用克伦特罗以增加肌肉的力量？这会对他的身体有什么危害？第47页，此课件共49页哦构效关系构效关系(沙丁胺醇沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换成羟丙基使活性大大降低苯环4-位羟基为活性必需第48页，此课件共49页哦受体拮抗剂普萘洛尔普萘洛尔OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 HClOH与异丙肾上腺素相似S-左旋体比R-右旋体活性强，药用外消旋体非选择性非选择性 受体阻断剂。用于心绞痛、心率失常、心输出受体阻断剂。用于心绞痛、心率失常、心输出量高的高血压治疗。量高的高血压治疗。第49页，此课件共49页哦