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1、视黄酸（Retinoic acid，RA），又称维 A 酸，是维生素 A 在体内的代谢产物，目前研究认为维生素A 的生物活性与视黄酸密切相关。视黄酸有两种活性形式比较受关注，分别为全反式视黄酸（all-trans retinoic acid，ATRA，RA）和 9-顺式视黄酸（9-cis retinoic acid，9cRA）。维生素 A（视黄醇）、视黄醛、视黄酸等视黄醇衍生物统称为类视黄醇，这类物质结构都具有三个不同区域：-白芷酮环、多烯旁链和极性末端。类视黄醇物质在众多细胞和组织中发挥重作用，尤其是对视觉形成、细胞增殖、细胞分化、免疫反应、神经功能和早期发育尤为重要。动物机体并不能自主合成
2、维生素A类物质，只能从食物中摄取。食物来源中，维生素 A以酯类、棕榈酸盐和 -胡萝卜素形式存在，经由小肠吸收后，前两者被视黄基酯水解酶水解成视黄醇，后者被15,15-单氧化酶氧化生成两个分子的视黄醛。通过结合转运蛋白，类视黄醇物质暂时储存在肝脏内。维生素A转化成具有生物活性的RA需要经过两步氧化反应：视黄醇脱氢酶（ADH）和一些乙醇脱氢酶催化维生素A生成视黄醛；视黄醛脱氢酶（ALDH）催化视黄醛生成视黄酸。这两个氧化反应都通过电子受体 NAD或NADP进行电子传递。另外视黄醇短链脱氢酶/氧化酶能够催化视黄醛生成视黄醇。一些氧化酶，如CYP26A1、CYP26B1、CYP26C1等能够进一步氧化
3、视黄酸，生成4-氧视黄酸。视黄酸在体内的分布水平由视黄酸合成酶类与视黄酸代谢酶类决定，通过对小鼠的研究表明合成酶基因和代谢酶基因在胚胎发育不同阶段，表达部位不同。在特定组织中，RA的合成和代谢在时间和区域上的严格调控将控制 RA的合理分布。这些酶在组织中表达异常或缺失都能引起组织细胞生长异常。RA 在机体发育和系统成熟中的作用在胚胎发育中，RA是重要的发育信号分子。早在20世纪40年代，人们就已经发现母体缺乏维生素 A会导致死胎或各种先天畸形，这些先天畸形能够通过摄入膳食中的维生素 A得到预防。怀孕母鼠摄入过量RA将引起胚胎颜面、脊椎骨等发育异常。视黄醇细胞表面受体Stra6突变会导致一系列的
4、发育畸形，如心脏缺陷、肺脏发育不全和智力迟钝等。视黄酸在肢体发育中也有重要作用，胞内视黄酸结合蛋白（CRABP）基因敲除小鼠主要表现为肢体缺陷。RA 在神经系统中的作用神经系统中，由于中枢神经系统中广泛分布RA受体，提示很多脑功能可能由RA信号调节。大脑及脊索中类维生素A的高水平表达以及体外 RA对各种神经递质路径的反应，提示 RA信号在神经功能中的调节作用。Henion等研究发现，通过促进生存和刺激神经前体细胞增殖，RA选择性增加体外培养的神经脊细胞群体的神经形成，提示来源于神经脊的前体细胞在体外是RA作用的特异性目标。大脑发育过程中，在纹状体可检测到高水平的RA，纹状体中类维生素 A结合蛋
5、白、视黄酸结合蛋白、类维生素 A核受体的特异表达模式和 RA的存在，说明 RA在许多大脑结构中的重要作用，提示 RA在出生后及成年纹状体中基因调节的重要作用。目前研究认为，RA是神经系统发育的重要因子，调节着神经细胞上神经营养因子受体的表达。RA可与神经营养因子联合作用，对中枢神经系统细胞的增殖分化产生影响。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 3 页 -RA 在免疫系统中的作用免疫系统中，RA与核受体 RXRs相结合，抑制 T淋巴细胞增殖。RA还能通过结合受体，调节 T淋巴细胞分化，促进 Th1和Th2细胞分化。RA处理的 B细胞则可引起IgG的分泌增加并可诱导抗体类
6、别转换为IgA。除了对免疫效应细胞的直接作用外，RA可通过调节抗原递呈细胞，如树突状细胞(DC)的功能而发挥着间接调控免疫系统功能的作用。Geissmann 等发现在缺乏炎症刺激的情况卜，视黄酸通过RAR/RXR 异二聚体诱导 DC的凋亡；相反，在有炎症细胞因子，如TNF-，LPS等的刺激下，视黄酸能够诱导不成熟DC向成熟 DC分化，增强抗原特异。RA 在癌症中的作用很多研究中发现，癌症发生早期或者癌细胞中，都能检测到RA相关基因的突变、缺失、表达沉默等异样，导致RA在细胞内浓度降低。给这些细胞添加额外的RA，能够引起癌细胞凋亡。因此RA作为一种药物，最近被用来治疗皮肤病和急性白血病，目前也取
7、得了一定的进展。RA 的作用机理RA 的生物学活性主要是通过与相应的核受体结合实现。RA 的核受体主要有视黄酸受体 RARs（RAR、RAR、RAR）和视黄类 X 受体 RXRs（RXR、RXR、RXR）。RARs 和 RXRs 均属于类固醇/甲状腺激素核内受体超家族成员，它们在核内作为配体依赖的转录调节因子来调控特异性目的基因的表达。研究发现，RA 还可以作为过氧化物增殖子活化受体（PPAR）/高亲和力的选择性配体并与之结合发挥生物活性。目前已经明确，RA 通过转运蛋白的帮助，与特异的核受体结合，RA 与核受体结合的复合物能结合DNA 序列上的特异片断，发挥其生物学活性。RXR 是 9cRA
8、 的受体，能够以同源二聚体的形式调节基因转录，同时也作为与其他核受体形成异源二聚体的必需部分存在，这些核受体包括RAR、PPAR、维生素 D 受体和甲状腺激素受体。RXR 在多种脂类激素和营养物质引发的转录信号通路中作为一个重要的调节因子存在。在没有配体存在的情况下，RXR 形成同源二聚体，与核酸序列中的RXR 识别序列（RXR DNA response element，RXRE）相结合，抑制基因转录。但是一旦激活配体出现，这种同源二聚体迅速分裂。RXR还可以形成四聚体，与两个RXRE 结合，改变 DNA 的空间结构。RAR 是 RA、9cRA 的受体，还能与视黄酸代谢产物：4-氧-RA、3,
9、4-二脱氢RA 和 4-氧-视黄醇结合。RAR 的目的基因一般都是涉及细胞生长抑制功能的蛋白编码基因，RA 与 RAR 结合后，与 RXR 形成异源二聚体，与DNA 中的 RAR 识别序列（RAR DNA response element，RARE）结合，启动下游序列转录表达，通过这些抑制细胞生长的因子表达增强，促进细胞凋亡、细胞生长停滞。RA 既能结合并激活三种亚型的RAR，也能作为 PPAR/的一种特殊配体与之结合。PPAR/与 RXR 异源二聚体的目的基因与RAR 的目的基因相反，编码一些促进细胞生长增殖的蛋白，能够诱导细胞抗凋亡。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页
10、，共 3 页 -RA 与两种不同类别的受体结合，RARs 和 PPAR/调节的不同表达基因，产生完全相反的作用。这就决定了，RA 在细胞中的作用，由RA 结合的核受体不同而产生不同的效果。研究表明，RA 与何种受体结合取决于参与转运RA 的细胞胞浆结合蛋白种类。RARs 和 PPAR/不依赖于配体存在于细胞核内，而RA 需要从胞质中的合成部位转运到细胞核内。这一转运过程就需要一些特异的胞内脂质结合蛋白（intracellular lipid-binding proteins，iLBPs）参与。其中，细胞RA 结合蛋白-（cellular RA-binding protein-，CRABP-）能
11、将 RA 转运给 RAR，脂肪酸结合蛋白 5（fatty acid-binding protein 5，FABP5）能够将 RA 转运给 PPAR/。这些蛋白都不依赖于配体存在于胞质中，研究表明，在CRABP-高水平表达的细胞中，RA 会被转运给 RAR；在 CRABP-/FABP5 比率低的情况下，RA 被转运给 PPAR/。RA 与两种不同核受体结合，产生相反作用，对RA 的生物学活性至关重要。正是两种不同的结合受体，介导不同的生物学效应，才能在机体不同时期，不同部位，产生正确的生理学现象。这两种不同的作用也与体外实验的结果相吻合，也解释了在此之前人们对RA 作用矛盾性的报导产生的疑惑。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 3 页 -