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1、现在学习的是第1页，共27页l1、了解固体分散体的载体材料；固体分散体的鉴定。l2、掌握固体分散体的速效与缓效原理。重点掌握固体分散体的类型；固体分散体的制备方法。2现在学习的是第2页，共27页l一、概述l固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。l固体分散体(soliddispersion，亦称固体分散物)：药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种固体分散介质中形成的体系。3现在学习的是第3页，共27页l固体分散技术特点是提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。l固体分散体可作为中间体，用以制备药物的速释、或缓释、或肠溶制剂。l同时，还具有药物
2、稳定、遮避苦味的优点。l固体分散体的缺点主要是贮存过程中的老化，溶出速度变慢等。4现在学习的是第4页，共27页（一）按释药性能分类1速释型固体分散体 即指用亲水性载体(PEG)制成固体分散体。它可改善难溶性药物的润湿性，从而加快溶出速率，提高其生物利用度。2缓释、控释固体分散体 是指以水不溶性或脂溶性(EC)载体制成的固体分散体。其释药机制与缓释和控释制剂相同。3肠溶性固体分散体 是指利用肠溶性物质(CAP)作载体，制成于肠道释药的固体分散体。5现在学习的是第5页，共27页（二）按分散状态分类1低共熔混合物：药物与载体按适当的比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态
3、分散于载体中，为物理混合物。如25%灰黄霉素-琥珀酸的低共熔混合物比灰黄霉素的溶出速率可提高30倍。2固溶体（固体溶液）：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为均相体系。如氯霉素-尿素固体溶液比低共熔混合物的溶出速率大2倍。完全互溶共溶体-置换型固溶体，分子大小相近，互相进入晶格。部分互溶共溶体-填充型固溶体，分子大小相差较大，只有一种分子能进入另一种分子晶格结构的空隙中。6现在学习的是第6页，共27页3玻璃溶液或玻璃混悬液：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤冷，得到质脆透明状的固体溶液。其晶格能小于固体溶液，较固体溶液的溶出速率快。如扑痫酮-枸橼酸玻璃溶液的溶出速率很大。玻璃态属于
4、亚稳体系，在放置过程中很易发生去玻璃化而形成结晶。4共沉淀物：固体药物与载体以适当比例形成的非结晶性无定形物。常用载体为PVP等多羟基化合物。如碘伏7现在学习的是第7页，共27页l三、常用载体材料l载体材料的要求：无毒、无致癌性、不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。8现在学习的是第8页，共27页l常用的载体材料分为水溶性、难溶性和肠溶液性三大类：l(一)水溶性载体材料l1、高分子聚合物l聚乙二醇类 最常用的是PEG-4000和PEG6000，它们的熔点低（55-65），适宜用于熔融法制备。毒性小，能显著地增加药物的溶出速
5、率，提高其生物利用度。低分子量的药物，含药量较低时（5-10%）以分子水平分散，含药量提高时得到微晶分散体。PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与地高辛、苯巴比妥等。PEG还能促使阿司匹林分解成水杨酸。9现在学习的是第9页，共27页2聚维酮类 对热稳定性好，易溶于水和多种有机溶剂，一般用于溶剂法制备，与药物常形成玻璃态固体分散体。载药量与药物的结构及制备方法有关。对有些药物有较强的抑晶作用。但成品对湿的稳定性差，易吸湿而析出药物结晶。PVP也可能与一些药物形成不溶性复合物，如青霉素、麻黄碱、普鲁卡因等。10现在学习的是第10页，共27页3表面活性剂类作为载体的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，
6、其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆-188（Poloxamer-188），为片状固体，毒性小，对粘膜的刺激性小，可用于静脉注射。增加药物的溶出效果大于PEG载体。11现在学习的是第11页，共27页4糖类与醇类作为载体的糖类常用的有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些材料的特点是水溶性强，毒性小，分子中的多个羟基与药物以氢键结合而成固体分散体。12现在学习的是第12页，共27页5有机酸类可作为载体的枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。但这些有机酸不适用于对酸敏感的药物。
7、6.尿素 尿素可溶解于多种有机溶剂，但在用溶剂法制备一些药物的固态分散体时发现，在去除溶剂时不能阻止药物结晶，所以一般用熔融法制备。在与阿司匹林、水杨酸和保泰松等药物混熔时，有氨气逸出并形成缩脲。13现在学习的是第13页，共27页（二）水不溶性载体（缓释、控释）1乙基纤维素乙基纤维素（EC）无毒，无药理活性，能溶于有机溶剂，粘性较大，稳定好，不易老化。如：磺胺嘧啶-EC分散体表观零级释药2含季铵基团的聚丙烯酸树脂类此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，可用作缓释固体分散物的载体。14现在学习的是第14页，共27页3脂质类常用的有胆固醇、b-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡
8、及蓖麻油蜡等，均可作为缓释固体分散体的载体材料。15现在学习的是第15页，共27页（三）肠溶性载体1纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其有两种规格：HP-50、HP-55）、羧甲乙纤维素（CMEC），均能溶于肠液中。胃中不稳定的药物，可用此类基质制备在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。如硝苯地平-HP55在胃中极少溶出，PH6.8肠液中30达到60mg/L，所以剂量从20mg降至10mg。2聚丙烯酸树脂类常用II号或III号聚丙烯酸树脂，前者在PH6以上的介质中溶解，后者在PH7以上的介质中溶解。将二者联合使用，可制得较理想的缓释固体分散体。1
9、6现在学习的是第16页，共27页（一）熔融法将药物与载体混匀，加热熔融后迅速冷却成固体。本法的关键是由高温迅速冷却，使多个胶态晶核迅速形成，得到高度分散的药物，而不是析出粗的结晶。药物与载体熔点相近时，比较有利。该法适用于对热稳定的药物和载体。多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸类、糖类。滴丸剂的制备就是用的本法。17现在学习的是第17页，共27页l本法优点是简单、方便、经济，可以得到药物的过饱和状态；l缺点是药和载体在熔融过程中可能发生分解和蒸发。但可用减压法熔融，或充惰性气体防止。18现在学习的是第18页，共27页（二）溶剂法药物与载体共同溶解于有机溶剂中，迅速除去溶
10、剂，使药物与载体同时析出。形成的主要是固溶体和玻璃体。固体分散体内存在少量未除尽的溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醇、丙酮等。该法适用于对热不稳定或易挥发的药物，主要适用于PVP为载体的固态分散体的制备。PVP-I19现在学习的是第19页，共27页l优点是可以避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解；缺点是有机溶媒不易除净，成本高等。l可加入表面活性剂、增溶剂、混悬剂、崩解剂及起泡剂等，利于药物的分散、溶解和吸收。20现在学习的是第20页，共27页（三）溶剂-熔融法凡适用于熔融法的载体材料均可采用。将药物先溶于少量有机溶剂中，再与熔化了的载体均
11、匀混合，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。毒性很小的有机溶剂也可不蒸去，但一般不得超过10%，否则难以形成脆而易碎的固体分散体。本法可适用于液态药物或剂量小于50mg的固体药物。21现在学习的是第21页，共27页l本法优点是药物受热时间短、稳定，产品质量好，缺点是仅限于小剂量药物。l体外试验证明，固体分散物在30分钟内释放百分率是微粉剂释放率的34倍。22现在学习的是第22页，共27页l(四)喷雾包埋法l将药物和载体溶于溶媒中，然后喷雾干燥即得。l本法所用的载体应既能溶于水又能溶于有机溶媒中。l常用的载体有甲基纤维素、PVP、半乳糖、甘露糖等。23现在学习的是第23页，共27页l五、固体分散体的物
12、相鉴定l固体分散体的物相鉴定主要有五种方法。l1、溶解度及溶出速率l2、热分析法l3、X射线衍射法l4、红外光谱法l5、核磁共振谱法24现在学习的是第24页，共27页l六、固体分散体的速效与缓效原理l(一)速效原理l1、药物的分散态l(1)分子状态分散l(2)胶体、无定形和微晶等状态分散25现在学习的是第25页，共27页l2、载体材料对药物溶出的促进作用l(1)载体材料可提高药物的可润湿性l(2)载体材料保证了药物的高度分散性l(3)载体材料对药物的有抑晶性26现在学习的是第26页，共27页l(二)缓效原理l药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。l缓释原理是载体材料形成的网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。27现在学习的是第27页，共27页