第五章镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

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1、现在学习的是第1页，共47页o镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。o催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物o镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限并无明确界限，而只有量的差别，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介现在学习的是第2页，共47页o巴比妥类药物 （Barbiturates）o苯并二氮卓类药物 （Benzodiazepines）o其它杂环类药物 （Other Heterocycles）按结构类型分为：现在学习的是第3页，共47页第一节第一节 苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类催眠镇静

2、药（Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）现在学习的是第4页，共47页苯并二氮卓类药物苯并二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。现在学习的是第5页，共47页苯并二氮卓类药物的发现苯并二氮卓类药物的发现NONCH2NHCH3NNNNNHCH3NNCH2NHCH3OOCH3ClClClClO研究生Stembach设计了苯并庚f二嗪苯并庚f二嗪喹唑啉N氧化物合成分子内亲核反应并扩环氯氮卓地西泮现在学习的是第6页，共47

3、页作作 用用 机机 理理当苯二氮卓类药物占据苯二当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则氮卓受体时，则GABA就更易就更易打开打开Cl通道，导致镇静、催眠通道，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。松等药理作用。现在学习的是第7页，共47页构构 效效 关关 系系NNOR1R2R3R4ABC1234567897位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性现在学习的是第8页，共47页构构 效效 关关 系系NNOR1R2R3R4ABC123

4、456789在1位H上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低现在学习的是第9页，共47页构构 效效 关关 系系NNOR1R2R3R4ABC1234567895位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 现在学习的是第10页，共47页代表药物代表药物NNR1OR3R2R412345612789ABCNCH3CH3药物名称药物名称R1R2R3R4奥沙西泮奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮替马西泮TemazepamCl CH3

5、OHH劳拉西泮劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮氟地西泮FludiazepamClCH3HF现在学习的是第11页，共47页构构 效效 关关 系系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 NClR2NNNR1HHHCl艾司唑仑阿普唑仑三唑仑R1R2CH3CH3活性均比地西泮强几十倍 现在学习的是第12页，共47页构构 效效 关关 系系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性 NR1HONOR3R2ClHHBrFHClCH3噁唑仑卤噁唑仑美沙唑仑R1R2R3

6、ClR4R4CH3HH现在学习的是第13页，共47页构构 效效 关关 系系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 NNSClRR=BrR=C2H5NNSF夸西泮溴替唑仑依替唑仑ClCF3NNH3C现在学习的是第14页，共47页 代代 谢谢Metabolism progress mainly in Liverosimilar with BarbituratesoN-demethylation；oRing scission at 1，2 position;oHydroxylation at C-3；ophenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；oReduc

7、tion of nitrogen oxides;现在学习的是第15页，共47页 代代 谢谢-OH与葡萄糖醛酸结合排出体外NNClCH3ONNClCH3OOHNHNClONHNClOOHNNClCH3ONHNClOOHOH地西泮代谢过程地西泮代谢过程现在学习的是第16页，共47页地西泮地西泮Diazepam NNClOCH3地西泮（Diazepam，安定），为目前临床上常用药物。现在学习的是第17页，共47页地西泮地西泮Diazepam NONOClCClCH3+CH3C6H5C2H5OHONHCH3C6H12ClCH2COClCClONCH3COCH2ClCH3OHNNOCH3(CH2)6N4

8、.HClCl(CH3)2SO4ClCH3SO43-苯-5-氯嗯呢地西泮合成地西泮合成现在学习的是第18页，共47页奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam HNNOOHCl*地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。现在学习的是第19页，共47页奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam NHNOClNNH2ClOHCOOHOHCOHNClCH2NOHOH+H+OH-CONH2ClCOClN NOH(1)NaNO2(2)OHH2NCH2COOH+奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（图5-5），前者具有芳伯胺的特征反应，加

9、亚硝酸钠试液，再加碱性-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。现在学习的是第20页，共47页奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam NHNClONCH2ClClOONHNClOOCOCH3NHNClOOHNaOHNNClO(CH3CO)2OOCH3C2H5OH/NaOH*6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物奥沙西泮合成奥沙西泮合成现在学习的是第21页，共47页艾司唑仑艾司唑仑Estazolam NNNNCl12345678910 是苯二氮卓的1,2位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易1,2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强

10、了药物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4 4倍。还具有广谱抗惊厥作用。现在学习的是第22页，共47页艾司唑仑艾司唑仑Estazolam NH2OClNCNH2NHNClNNH2NNClNNNNClNH2H2NNH2HCOOHH2NCOOC2H5HClNHNONHNClSP4S10H2NNH22-氨基-5-氯二苯甲酮路线1路线2Cl艾司唑仑合成艾司唑仑合成现在学习的是第23页，共47页第二节第二节 非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受受体激动剂体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists）现在学习的是第24页，共47页吡咯酮类吡咯酮类 PyrroloneNN

11、OONNCH3NClNO*567佐匹克隆（佐匹克隆（Zopiclone）第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”长期用药突然停药时会产生戒断症状 现在学习的是第25页，共47页咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类 imidazo pyridineNNH3CNCH3OH3CCH3NNNCNNCH3OCH3 唑吡坦唑吡坦 扎来普隆扎来普隆现在学习的是第26页，共47页咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类 imidazo pyridineHOOHOOHOHO1/2NNH3CNCH3OH3CCH3酒石酸唑吡坦（酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate）现在学习的是第27页，共47页第三节第三节 抗癫

12、痫药抗癫痫药 （Antiepileptics）现在学习的是第28页，共47页作作 用用 机机 理理 癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。现在学习的是第29页，共47页作作 用用 机机 理理 o抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：1防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电2提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作奋扩散，防止癫痫发作现在学习的是第30页，共47页 巴比妥类及

13、同型药物巴比妥类及同型药物 NHNHR1OOO146R2523第一代催眠药，由于长期用药第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪世纪60年代初发展了第二代苯年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。要用于抗癫痫。现在学习的是第31页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 NNHOXOR1R2R3临床常用巴比妥药物的结构临床常用巴比妥药物的结构及作用时间及作用时间 现在学习的是第32页，共47页 巴

14、比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系1.镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。NHNHHHOOONNHHHOOOHNNHHOHOOHNNHHOHOHOHbarbituric acid monolactim dilactim trilactim pKa 7.1-8.1 11.7-12.7现在学习的是第33页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系2.作用时间的长短与体内的代谢过程有关。现在学习的是第34页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 NHNHC2H5OOON

15、HNHC2H5OOOO NHNHC2H5OOOOH构效关系构效关系当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronide conjugate)排出体外。现在学习的是第35页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系NHNHCHCH2CH2C2H5OOOCH3CH3NHNHCCH2CH2C2H5OOOCH3CH3OH现在学习的是第36页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。构效关系构效关系NHNHCH

16、3CH2CH2CHC2H5OSOCH3NHNHCH3CH2CH2CHC2H5OOOCH3现在学习的是第37页，共47页 巴比妥类及同型药物巴比妥类及同型药物 N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。构效关系构效关系NNHC6H5C2H5OOOCH3NHNHC6H5C2H5OOO现在学习的是第38页，共47页 苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital NHHNOOOH3C最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降

17、低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。现在学习的是第39页，共47页 苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。NHNHOOOC6H5H3CC6H5NNH2OOHH3CC6H5NH2OH3C现在学习的是第40页，共47页-CO(2)HCl(1)NHNHOOOC2H5ONaC2H5BrC2H5ONaC2H5ONaH3COCH3OCOCH3OCOOCH3HCCOCH3OOOCH3OCOCH3OCH3

18、OOHCOCH3OCH3OOH3CH2NNH2O苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成现在学习的是第41页，共47页巴比妥类同型物巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates NXOR3OR1R2结构类型X结构类型X巴比妥类噁唑烷酮类乙内酰脲类丁二酰亚胺类O CH2 NHONH 现在学习的是第42页，共47页巴比妥类同型物巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates HNNHOOHNNOOHNNOOCH2OPO32NaCH3苯妥英苯妥英 乙苯妥英乙苯妥英 磷苯妥英磷苯妥英NOOOH3CH3CNHOOOH3CH3CCH3三甲双酮三

19、甲双酮 二甲双酮二甲双酮现在学习的是第43页，共47页苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin SodiumNHNOONa本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。此外，苯妥英钠还能治疗心率失常和高血压。现在学习的是第44页，共47页二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines NNH2O卡马西平卡马西平 Carbamazepine该类药物中第一个上市的药物。最初用于治疗三叉神经痛，因为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性，后来发现有很强的抗癫痫作用。现在学习的是第45页，共47页卡马西平卡马西平 CarbamazepineNH2NOCNH2NOCO卡马西平（CBZ）10,11-环氧卡马西平奥卡西平10，11二氢-10-羟基卡马西平10,11-二羟基卡马西平NH2NOCHOOHHHNH2NOCONH2NOCHO卡马西平在肝脏的代谢过程卡马西平在肝脏的代谢过程 现在学习的是第46页，共47页GABA类似物类似物 Analogy of GABACOOHH2NCOOHNH2H2C*氨己烯酸加巴喷丁现在学习的是第47页，共47页