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1、抗逆转录病毒治疗耐药相关机理研究进展:耐药机理 由HAART治疗失败引起的问题越来越受到人们的关注，导致HAART治疗失败的主要缘由是耐药，兹将相关的探讨进展综述如下。 三核苷方案耐药的低遗传屏障 近来的临床探讨表明，运用三核苷治疗方案失败后的患者可能存在着一个耐药的低遗传屏障。在一些探讨最初应答后的早期治疗失败的试验中可见到存在预突变选择的病毒，它对于治疗药物中的一种或多种耐受。TONUS探讨发觉12名病毒学失败的患者中有11名存在M184V和K65R突变，1名只存在M184V突变，笔者认为本探讨中治疗失败是受一个耐药的低遗传屏障影响，从而允许像K65R这样在较多的PIs和NNRTIs存在的
2、状况下不能出现的耐药突变出现。 其他的一些三核苷方案探讨的结果也支持同样的结论。在ACTG5095试验中，有82名治疗失败的患者能够进行耐药检测，其中各种变异的发生率分别为：34仅有M184V，11有M184V加上另一个耐药相关的变异；2具有除M184V外的另一种耐药相关变异。这些重要的变异对评价三核苷治疗的失败很重要。耐药的低遗传屏障假说提示三核苷治疗首先选择出M184V变异病毒，随后或同时地选择出K65R变异株，这两个变异将使病毒对拉米夫定、阿巴卡韦、地丹诺辛和替诺福韦耐药。由于三核苷方案包括这些药物，所以似乎更简单导致治疗失败。假如包括齐多夫定或司他夫定，由K65R赐予的超敏性隐含了NR
3、TI的抑制作用及预防早期治疗失败的作用。NRTI的耐药机理探讨 Goldschmidt V等认为有两种机制，增加对抑制剂的辨别力和引发并开通掺入生长的DNA链后的NRTI的切除机制。切除是针对AZT及多数其他NRTI耐药的主要机制，依靠于在病毒复制过程中出现的耐药突变。Goldschmidtv等发觉低Mg2+显著降低NRTIs掺入DNA，并增加AZT耐受的RT引起的核苷酸切除，此反应可能是继发于削减了RNA模板的裂解。PaintsilE等运用竞争适度分析发觉病毒适应性对TAMs的进化有很大贡献，而且象蛋白酶抑制剂那样，突变可以在起先发生(渐进耐药)，也可以发生在其后(渐进适应)。FengJY等
4、探讨证明K65R和K65RQ151M相关FTC和3TC耐药主要由于显著降低其掺入率。在联合运用双蛋白酶抑制剂或EFV时运用ABC联合3TC或替诺福韦联合恩曲他滨可将核苷酸删除或65R突变削减到最低限度。非核苷类逆转录酶抑制剂耐药探讨 GianottiN等探讨了非核苷类逆转录酶抑制剂撤除后K103N突变的动力学，发觉在体内K103N变异株本身在适应性上有很少的影响。ParkinNT等通过数据库分析发觉，在没有已知非核苷类耐药突变位点的非核苷类表型耐药的患者中多有KlOlP或K103R和V179D的联合突变。 蛋白酶抑制剂相关突变分子机理 BandyopadhyayP等采纳分子动力学模拟方法分析变异的详细分子过程，发觉相对于野生株的B链Ile47，与抑制剂有关的Val47突变体HIV蛋白酶B侧链的变异使流淌性显著增加。HeasletH等在有效的蛋白酶抑制剂TL-3存在的状况下用2OA的解析度分析获得了个HIV蛋白酶复合物NL4-3三维结构变异体的晶体结构包括1点(V82A)、3点(V82A、M46I、F53L)、6点(V82A，M46I，F53L，V771，L241，L63P)变异体，3个连续突变分别对TL-3有4倍、11倍和30倍耐药，这个系列的蛋白酶晶体结构供应了洞察酶克服TL-3的抑制作用和对其部分催化活性复原的生化学和结构学机制。