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1、1第1页，此课件共45页哦内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第2页，此课件共45页哦第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态接触接触接触接触排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代谢代谢吸收吸收分布分布排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程第3页，此课件共45页哦ADME过程n机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程（ADME过程），统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体
2、循环的过程分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中代谢metabolism（生物转化）：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。第4页，此课件共45页哦n生物转运（biotransport)吸收、分布与排泄指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。第5页，此课件共45页哦化学毒物对机体毒性的决定因素n化学毒物固有的毒性和接触量n化学毒物或其活性代谢物到达作用
3、部位的效率与化学毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有关决定了机体的毒性效应的性质及其强度第6页，此课件共45页哦研究ADME过程的意义n了解毒物在体内的过程n为中毒机理提供线索n提供接触生物学标志和中毒诊断指标第7页，此课件共45页哦n图1 毒物体内代谢过程示意图有毒物质 吸收呼吸道消化道皮肤粘膜膜屏障分布 靶器官血液贮存库膜屏障如血脑屏障生物转化化 氧化学 还原物 水解质 结合排出尿胆汁粪便呼出气乳汁其他第8页，此课件共45页哦第一节 生物膜与毒物转运n经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。n所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。n生物膜的功能隔离：
4、包绕和分离内环境进行生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等第9页，此课件共45页哦组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运第10页，此课件共45页哦生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(
5、simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运第11页，此课件共45页哦化学物通过生物膜的转运方式n被动转运单纯扩散(simple diffusion)易化扩散(facilitated diffusion)滤过(filtration)n主动转运(active transport)n膜动转运(cytosis)第12页，此课件共45页哦被动转运简单扩散n又称脂溶扩散，是外源化学
6、物经生物膜转运的主要方式。第13页，此课件共45页哦影响单纯扩散的主要因素n生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、n在脂质中的溶解度脂水分配系数(lipidwater partition coefficient)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。一般情况下，脂水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。n电离或离解状态和体液中的pHn生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力毒理学意义：一般情况下，大部分外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的第14页，此课件共45页哦被动转运滤过和水
7、溶扩散n毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔（4nm)，可通过相对分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。n甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过n毒理学意义：不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运第15页，此课件共45页哦被动转运易化扩散n又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量n水溶性分子（如葡萄糖）在体内转运，由肠道进入血液，由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过这一转运方式的第16页，此课件共45页哦主动转运n特点：需要载
8、体化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量载体对化学毒物具有特异的选择性转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态第17页，此课件共45页哦膜动转运（cytosis transport）n颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大气中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力，引起外包或内吞，将异物包入细胞内 胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。膜动转运需要消耗能量第18页，此课件共45页哦n生物膜对外源性化学物转运的影响阻留和屏障阻留和屏障n外源性化学物对生物膜的影响结构和功能结构和功能第19页，此课件共45页哦第二节第二节 毒物的吸
9、收（毒物的吸收（Absorption)Absorption)n 外源化学物从接触部位接触部位通过生物膜屏障进入血液循环血液循环的过程称为吸收。n主要途径是胃肠消化道、呼吸道和皮肤胃肠消化道、呼吸道和皮肤。次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。第20页，此课件共45页哦首过效应(first-pass effect)：未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象n在消化道-血液循环中，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。n由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分
10、布到全身。首过效应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入胆汁 第21页，此课件共45页哦一、消化系统吸收n经消化道吸收的特点和影响因素 消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。小肠。第22页，此课件共45页哦影响因素n1.酸碱度 血浆与胃肠道间的pH值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收，在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差。第23页，此课件共45页哦 n2.溶解度 固
11、体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大。n3.胃肠道内容物 胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。第24页，此课件共45页哦4.肠内菌丛的影响n肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性。例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。n肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收。例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂水分配系数低，在小肠上段基
12、本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。第25页，此课件共45页哦二、呼吸道吸收：存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。n从鼻咽至肺泡各部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加l易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，l水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。第26页，此课件共45页哦血血/气分配系数（气分配系数（blood/gas partition coefficient）n气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气
13、体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。比。n血血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。该气体越容易被吸收。第27页，此课件共45页哦气溶胶毒物经肺吸收的影响因素n粒子大小：气溶胶的直径10um：多数被阻留在上呼吸道腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底第30页，此课件共45页哦影响经皮肤吸收的因素n外源化学物从皮肤的吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比。n皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊腹部额部手掌足底。n不同物种动物皮肤通透性
14、不同，大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。n在角质层受损时通透性就会提高。n接触面积和皮肤的血流量。n在高温高湿的气象条件下，皮肤的血流量增加会提高吸收速率。n在酸、碱和皮肤刺激物对皮肤产生损伤后通透性也会明显提高。第31页，此课件共45页哦吸收途径的毒理意义吸收途径的毒理意义n 不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。n由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。肺泡呼吸膜 消化道粘膜皮肤第32页，此课件共45页哦第三节第三节 毒物的分布毒物的分布n转移和分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随
15、体循环分散到全身组织器官的过程。n血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。n分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。n外源化学物在血液中的浓度依赖于接触量、消除速度n表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。第33页，此课件共45页哦n毒物被吸收后在各组织内的分布是不均匀的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮
16、肤等组织器官中最大，脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺，虽然血流总体积小，但对其相对组织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，第34页，此课件共45页哦 血液 游离态 蛋白结合态毒物消化道胆肝代谢肾肠乳排泄靶器官游离结合组织贮留毒性图2 毒物在体内分布模式图显示毒物在体内转移、分布和排泄的情况。第35页，此课件共45页哦毒物在体内分布的方式 血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用经酶催化作用、生物转化作后，毒性减低或增加而影响对靶器官或组织的毒性作用暂以相对无活性的形式存在于某些组织或器官中，与血液中的毒物保持动态平衡，第
17、36页，此课件共45页哦一、毒物在血液内的分布n毒物在血液中的形式：1.呈物理性溶解状态或离子状态；2.吸附于红细胞表面与其表面的成分结合发挥作用。n毒物在血浆内与各种成分结合的情况：脂溶性毒物与乳糜微粒结合形成胶体物质；-和-脂蛋白主要与脂溶性物质结合；-球蛋白主要与抗原特异性结合。n清蛋白与毒物结合能力最强。每个清蛋白分子与毒物结合的数目，与毒物分子的结构有很大的关系。第37页，此课件共45页哦二、毒物在组织中的分布及影响分布的因素n毒物进入各组织的速度取决于它的脂溶性、分子量、聚合状态及其相应毛细血管血液流动的速度和各种膜屏蔽的通透性。n脂溶性分子和某些气体分子容易离开血液进入组织。n水
18、溶性分子可在体内均匀分布，分子越小，越易从毛细血管逃逸，分子增大，自由扩散的障碍越大。第38页，此课件共45页哦三、体内的屏障n1.中枢神经系统的通透性“血脑屏障”。“血脑屏障”是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加的结果，而且毛细血管细胞彼此连接。它能将一般的水溶性毒物阻止在大脑之外。n2.胎盘的通透性“血胎屏障”n3.乳腺的通透性 有些毒物在乳腺组织内的分布量比其他组织少。毒物分布到乳腺后可经乳汁排泄。第39页，此课件共45页哦其他屏障n血睾屏障n血胸腺屏障n血房水第40页，此课件共45页哦蓄积（贮存）n毒性物质与某些器官或组织的细胞成分结合的很紧密时，该物质在这些器官或组织中保留一段时
19、间，即为蓄积。n保留毒物器官或组织被称为储留库（storage pool）。n毒物的储留趋势依赖与其化学性质。n毒物在组织内蓄积的时间长短不一。有些可长期隐藏在组织内，其量可逐渐积累，暂不显示毒性作用。第41页，此课件共45页哦体内主要的贮存库 血浆蛋白质血浆蛋白质作为贮存库作为贮存库 肝脏和肾脏肝脏和肾脏作为贮存库作为贮存库 脂肪组织脂肪组织作为贮存库作为贮存库 骨骼组织骨骼组织作为贮存库作为贮存库第42页，此课件共45页哦贮存库的毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）n对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量n可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害第43页，此课件共45页哦排排 出出 n指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除的过程。毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒物的浓度降低。n毒物在体内可经转化后或不经转化而排出。n 排泄途径主要为肾脏、胆道（包括肠道），少量可经乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金属离子可随毛发脱落而排除。经肾随尿排出是最主要的途径。尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。第44页，此课件共45页哦图2 外源化学物在体内的动态变化过程 第45页，此课件共45页哦