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1、实验动物的遗传学控制第一页，讲稿共三十七页哦第一节第一节 概述概述一、实验动物在动物分类学上的位置一、实验动物在动物分类学上的位置 在分类学上，根据动物的解剖、外形、在分类学上，根据动物的解剖、外形、生理生化等相似程度，在界的下面再依次分生理生化等相似程度，在界的下面再依次分为门、纲、目、科、属、种六个基本阶元。为门、纲、目、科、属、种六个基本阶元。以小鼠为例以小鼠为例界（界（KingdomKingdom）动物界动物界 门（门（PhylumPhylum）脊椎动物门脊椎动物门纲（纲（classclass）哺乳动物纲哺乳动物纲目（目（orderorder）啮齿目啮齿目科（科（familyfamil
2、y）鼠科鼠科属（属（genus genus）小鼠属小鼠属种（种（species species）小鼠种小鼠种第二页，讲稿共三十七页哦常用哺乳类实验用动物分类学地位常用哺乳类实验用动物分类学地位目的名称目的名称动物名称动物名称贫齿目贫齿目EdentataEdentata犰狳犰狳食虫目食虫目InsectivoraInsectivora刺猬、鼩鼱、鼹鼠刺猬、鼩鼱、鼹鼠翼手目翼手目ChiropteraChiroptera蝙蝠蝙蝠灵长目灵长目PrimatesPrimates猕猴、狨猴、树鼩猕猴、狨猴、树鼩兔形目兔形目LagomorphaLagomorpha兔、鼠兔兔、鼠兔啮齿目啮齿目RodentiaRo
3、dentia大鼠、小鼠、豚鼠、金黄地鼠、旱獭、大鼠、小鼠、豚鼠、金黄地鼠、旱獭、黑线仓鼠、棉鼠、长爪沙鼠、黑线仓鼠、棉鼠、长爪沙鼠、鲸目鲸目CetaceaCetacea须鲸、齿鲸、白鳍豚须鲸、齿鲸、白鳍豚食肉目食肉目CarnivoreCarnivore猫、犬、鼬猫、犬、鼬鳍足目鳍足目PinnipediaPinnipedia海豹海豹长鼻目长鼻目ProboscideaProboscidea亚洲象亚洲象奇蹄目奇蹄目PerissodactylaPerissodactyla马、驴、骡、犀牛马、驴、骡、犀牛偶蹄目偶蹄目ArtiodactylaArtiodactyla牛、羊、鹿、猪牛、羊、鹿、猪第三页，讲稿
4、共三十七页哦二、种、品种与品系的概念二、种、品种与品系的概念种（种（Species）：是生物分类学上的基本单位）：是生物分类学上的基本单位，由自然选择形成。，由自然选择形成。在一般情况下，同种动在一般情况下，同种动物能共同生活、交配、繁衍后代，而异种动物能共同生活、交配、繁衍后代，而异种动物之间存在生殖隔离，即使相近种的动物交物之间存在生殖隔离，即使相近种的动物交配产仔，其后代也没有繁殖能力。配产仔，其后代也没有繁殖能力。各种实验动物虽然来源于其野生型祖先，但它们已经各种实验动物虽然来源于其野生型祖先，但它们已经经过人工长期选择、驯化与培育，与其祖先有着极为显经过人工长期选择、驯化与培育，与其
5、祖先有着极为显著的差异，如实验小鼠、大鼠等在遗传概貌、生活习性著的差异，如实验小鼠、大鼠等在遗传概貌、生活习性等方面不同于其野生型。等方面不同于其野生型。特别是遗传工程动物，可以说在某种程度上是特别是遗传工程动物，可以说在某种程度上是“人人造动物造动物”。第四页，讲稿共三十七页哦品种（品种（stock）：是种以下的非自然分类）：是种以下的非自然分类单位，由人工选择和定向培育出来的，单位，由人工选择和定向培育出来的，具有某些生物学特性，能稳定遗传。具有某些生物学特性，能稳定遗传。品系（品系（strain）：是实验动物分类学上的专）：是实验动物分类学上的专用名词，采用一定的交配方式繁殖且祖先明用名
6、词，采用一定的交配方式繁殖且祖先明确的动物群。确的动物群。品系的品系的三大特征：三大特征：独特的生物学特性，独特的生物学特性，相似的外貌特性，稳定的遗传特性。相似的外貌特性，稳定的遗传特性。第五页，讲稿共三十七页哦三、实验动物按遗传学控制的分类方法三、实验动物按遗传学控制的分类方法 按遗传学控制分类，可将实验动物分为：按遗传学控制分类，可将实验动物分为：近交系近交系 封闭群（远交系）封闭群（远交系）杂交群杂交群 不同类别动物其交配和保种方式不同。不同类别动物其交配和保种方式不同。第六页，讲稿共三十七页哦第二节第二节 近交系动物近交系动物什么是近交？什么是近交系？什么是近交？什么是近交系？近交近
7、交(inbreeding)(inbreeding)即近亲交配。从一个动物群体中有即近亲交配。从一个动物群体中有意识地选用血缘关系比较接近的雌雄个体进行交配。意识地选用血缘关系比较接近的雌雄个体进行交配。近亲交配有三种形式：兄妹交配、母子交配和父女交配，最常用的形式近亲交配有三种形式：兄妹交配、母子交配和父女交配，最常用的形式是全同胞兄妹交配。是全同胞兄妹交配。近交系近交系(inbred strain(inbred strain）是指采用连续全同胞兄妹交是指采用连续全同胞兄妹交配（配（brother-Sister inbreedingbrother-Sister inbreeding）2020代
8、以上而培育成的代以上而培育成的动物。动物。近交系动物因其基因型高度纯合，等位基因趋于完全一致，近交系动物因其基因型高度纯合，等位基因趋于完全一致，近近交系数交系数可达可达98.6%98.6%，血缘系数血缘系数达达99.6%99.6%，个体间差异极小，因而用于实验，个体间差异极小，因而用于实验重复性好，对各种刺激反应均一，实验结果准确。重复性好，对各种刺激反应均一，实验结果准确。第七页，讲稿共三十七页哦近交系数：近交系数：是指在近亲交配情况下各代减少异质基因是指在近亲交配情况下各代减少异质基因/增加纯合基因的百分数增加纯合基因的百分数。近交系数的计算公式：近交系数的计算公式：Fn=1 Fn=1
9、（1 1 F F）n n代数代数F F代数代数F F0 00 01111.908.9081 1.250.2501212.926.9262 2.375.3751313.940.9403 3.500.5001414.951.9514 4.594.5941515.961.9615 5.672.6721616.968.9686 6.734.7341717.974.9747 7.785.7851818.979.9798 8.826.8261919.983.9839 9.859.8592020.986.9861010.886.886血缘系数：血缘系数：一个群体中个体之间基因组成的相似程度用数值来表示。一个
10、群体中个体之间基因组成的相似程度用数值来表示。第八页，讲稿共三十七页哦（二）近交系命名（二）近交系命名 由于近交系动物品系繁多，命名颇为杂乱。国际上已规范近由于近交系动物品系繁多，命名颇为杂乱。国际上已规范近交系动物的命名，其规则是根据动物的来源、历史和培育经过交系动物的命名，其规则是根据动物的来源、历史和培育经过，以一系列字母和数字作为品系代码（，以一系列字母和数字作为品系代码（strain codestrain code）来表示。）来表示。1.1.以一个或数个大写英文字母表示，如以一个或数个大写英文字母表示，如A A、DBADBA等。等。2.2.大写英文字母加数字命名，如大写英文字母加数字
11、命名，如C57BLC57BL、C3HC3H。3.3.用数字表示，如用数字表示，如129129、615615等。等。有时还标注近交代数。通常在品系代码后加括号，先写有时还标注近交代数。通常在品系代码后加括号，先写“F F”，后写代数；如后写代数；如615(F25)615(F25)表示表示615615小鼠，近交代数为第小鼠，近交代数为第2525代。代。第九页，讲稿共三十七页哦亚系（亚系（Substrain)Substrain)：亚系的概念和形成原因亚系的概念和形成原因 近交系的亚系分化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经近交系的亚系分化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经发现或十分可能存在
12、遗传差异的现象。发现或十分可能存在遗传差异的现象。通常下述三种情况会发生亚系分化。通常下述三种情况会发生亚系分化。在兄妹交配代数达在兄妹交配代数达 40 40 代以前形成的分支（即分支发生于代以前形成的分支（即分支发生于 F20F20至至F40 F40 之间）；之间）；从共同祖先分开从共同祖先分开 20 20 代以上，因突然变异和遗传漂变导致品系内代以上，因突然变异和遗传漂变导致品系内遗传分化；遗传分化；1.1.经遗传分析已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。产生这种差经遗传分析已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。产生这种差异的原因可能是残留杂合、突变或遗传污染（异的原因可能是残留杂合、突变
13、或遗传污染（genetic genetic contaminationcontamination）（即一个近交系与非本品系动物之间杂交引起遗）（即一个近交系与非本品系动物之间杂交引起遗传改变）。传改变）。第十页，讲稿共三十七页哦亚系命名：亚系命名：品系名称后加斜线、数字和培育者的缩写。品系名称后加斜线、数字和培育者的缩写。近交系、亚系综合命名法实例：近交系、亚系综合命名法实例：C57BL/6JC57BL/6J：C C代表代表Cold Spring Harbor Cold Spring Harbor Laboratory(Laboratory(冷泉港实验室冷泉港实验室)，5757为第为第5757
14、号雌鼠号雌鼠，BLBL即即Black(Black(黑色黑色)，6 6为亚系，为亚系，J J代表代表Jackson(Jackson(杰克逊杰克逊)实验室。实验室。第十一页，讲稿共三十七页哦常用近交系缩写符号常用近交系缩写符号品系全称品系全称缩写符号缩写符号BALB/cBALB/cC CC57BLC57BLB BC57BL/6C57BL/6B6B6C57BL/10C57BL/10B10B10C57BRC57BRBRBRC3HC3HC3C3CBACBACBCBDBA/1DBA/1D1D1DBA/2DBA/2D2D2AKRAKRAKAKRRR3R3HRS/JHRS/JHRHR第十二页，讲稿共三十七页哦
15、几种特殊类型的近交系几种特殊类型的近交系1.1.重组近交系（重组近交系（recombinant recombinant inbred straininbred strain，RIRI）由两个近交系杂交后，再经由两个近交系杂交后，再经连续连续2020代以上兄妹交配培育成的代以上兄妹交配培育成的近交系，称为重组近交系。近交系，称为重组近交系。命名：命名：亲代近交系亲代近交系 X X 亲代近交系亲代近交系 如：如：C CX XB1B1、C CX XB2B2 近交系A近交系BF1代兄妹交配兄妹交配连续连续2020代以上代以上第十三页，讲稿共三十七页哦几种特殊类型的近交系几种特殊类型的近交系 2.2.重
16、组同类系（重组同类系（recombinant recombinant congenic straincongenic strain，RCRC）由两个近交系杂交后，子代与由两个近交系杂交后，子代与两个亲代近交系中的一个近交两个亲代近交系中的一个近交系进行数次回交（通常回交系进行数次回交（通常回交2 2次次），再经不对特殊基因选择的连续），再经不对特殊基因选择的连续兄妹交配（通常大于兄妹交配（通常大于1414代）而育代）而育成的近交系。成的近交系。命名命名 两个亲代近交系的中间两个亲代近交系的中间加小写英文字母加小写英文字母c c，受体近交系，受体近交系在前，供体近交系在后。在前，供体近交系在后。
17、如：如：C Cc cS1S1近交系A近交系BF1代近交系A子代近交系A兄妹交配大于大于1414代代第十四页，讲稿共三十七页哦3.3.同源突变近交系（同源突变近交系（coisogenic inbred coisogenic inbred strainstrain）指两个近交系除了在一个确定位点等位指两个近交系除了在一个确定位点等位基因不同外，其它遗传基因全部相同。基因不同外，其它遗传基因全部相同。命名：命名：发生突变的近交系发生突变的近交系-突变基因突变基因 如：如：C57BL/6J-C57BL/6J-bgbg BALB/cBALB/c-nu/nu-nu/nu裸鼠裸鼠几种特殊类型的近交系几种特殊
18、类型的近交系第十五页，讲稿共三十七页哦4.4.同源导入近交系（同源导入近交系（Congenic inbred strainCongenic inbred strain）是指通过杂交是指通过杂交-互交和回交的方式将个体的一个基互交和回交的方式将个体的一个基因导入到近交系中，由此形成一个新的近交系。这因导入到近交系中，由此形成一个新的近交系。这个新的近交系与原来的近交系只是在一个很小的染个新的近交系与原来的近交系只是在一个很小的染色体片段上的基因不同。色体片段上的基因不同。命名：命名：接受基因的近交系接受基因的近交系.提供基因的近交系提供基因的近交系-基因名称基因名称 如：如：B10.129-B1
19、0.129-H-12bH-12b几种特殊类型的近交系几种特殊类型的近交系第十六页，讲稿共三十七页哦A系肿瘤A A系（肿瘤易感）系（肿瘤易感）B B系（肿瘤抵抗）系（肿瘤抵抗）代次代次0123414+A A系（肿瘤抵抗系（肿瘤抵抗）SnellSnell培育同源导入近交系培育同源导入近交系（isogenic resistant lineisogenic resistant line）第十七页，讲稿共三十七页哦思考：思考：在饲养繁在饲养繁殖中发现一只无殖中发现一只无毛小鼠，已知无毛小鼠，已知无毛基因毛基因hr/hrhr/hr是隐是隐性基因，根据性基因，根据SnellSnell发明的基因发明的基因导入
20、原理，如何将导入原理，如何将此基因导入到此基因导入到C57BL/6JC57BL/6J小鼠体小鼠体内？内？C57BL/6JC57BL/6J无毛小鼠无毛小鼠代次代次0123414+-+-+5第十八页，讲稿共三十七页哦近交系动物的培育近交系动物的培育 原始材料的选择原始材料的选择 从野生动物中选择从野生动物中选择 从现有的各种近交系、封闭群、杂交群从现有的各种近交系、封闭群、杂交群中选择中选择第十九页，讲稿共三十七页哦近交系小鼠的培育示意图近交系小鼠的培育示意图雌雄一对，可以传代。雌雄一对，可以传代。子代死胎、流产或不育，不能传代。子代死胎、流产或不育，不能传代。第二十页，讲稿共三十七页哦近交后引起
21、的变化近交后引起的变化 近交可以降低基因的杂合性，增加纯合性近交可以降低基因的杂合性，增加纯合性 近交可以使突变的隐性杂合基因暴露近交可以使突变的隐性杂合基因暴露 近交可将群体分离为不同基因型的近交品近交可将群体分离为不同基因型的近交品系系 近交可引起近交衰退近交可引起近交衰退 AA Aa aa AA aa 第二十一页，讲稿共三十七页哦B B S SB B S SB B S SB B S S或或随机随机交配交配随机随机交配交配核心群核心群增殖群增殖群生产群生产群供供 实实 验验 用用第二十二页，讲稿共三十七页哦 1.1.基因的纯合性（近交系动物的每个个体）基因的纯合性（近交系动物的每个个体）2
22、.2.遗传组成的同源性（一个近交系动物的所遗传组成的同源性（一个近交系动物的所有个体）有个体）3.3.遗传组成的独特性（不同近交系比较）遗传组成的独特性（不同近交系比较）4.4.遗传特征的可辨别性（不同近交系比较）遗传特征的可辨别性（不同近交系比较）5.5.遗传的稳定性（所有近交系）遗传的稳定性（所有近交系）6.6.表现型的一致性（同一近交系个体间）表现型的一致性（同一近交系个体间）7.7.背景资料的可查性背景资料的可查性 8.8.国际分布的广泛性国际分布的广泛性第二十三页，讲稿共三十七页哦 1.1.对某一实验刺激的反应缺乏普遍性。对某一实验刺激的反应缺乏普遍性。2.2.对环境适应能力差。对环
23、境适应能力差。3.3.生长发育慢，繁殖力差。生长发育慢，繁殖力差。第二十四页，讲稿共三十七页哦 应用最广泛的是近交系小鼠，其次是近交系应用最广泛的是近交系小鼠，其次是近交系大鼠。大鼠。常用的近交系小鼠有：常用的近交系小鼠有：BALB/c、C57BL/6、DBA/1、DBA/2、C3H等。等。常用的近交系大鼠有：常用的近交系大鼠有：Wistar、F344等。等。近交系豚鼠、兔的品系很少。近交系豚鼠、兔的品系很少。广泛应用于遗传学、免疫学和肿瘤学等研究广泛应用于遗传学、免疫学和肿瘤学等研究领域。领域。第二十五页，讲稿共三十七页哦第三节第三节 封闭群动物封闭群动物定义：定义：封闭群（封闭群（clos
24、ed colonyclosed colony）是指以非近亲交是指以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个种群，在不从配方式进行繁殖生产的一个种群，在不从外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖4 4代以上的动物群体。代以上的动物群体。-从群体角度从群体角度 远交系远交系(Outbred stock)(Outbred stock)：同一种群内无血同一种群内无血缘关系的个体之间随机交配所产生的后代缘关系的个体之间随机交配所产生的后代称为远交系。称为远交系。-从个体角度从个体角度第二十六页，讲稿共三十七页哦 由于封闭群动物采用随机非近亲交配的方式，它由于封闭群动物采用随机非
25、近亲交配的方式，它的遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结的遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结构。构。在引种和饲养繁殖时，应注意封闭群的在引种和饲养繁殖时，应注意封闭群的“有效群体有效群体大小大小”。有效群体数量太小，导致该群体近交系数。有效群体数量太小，导致该群体近交系数上升。上升。国际实验动物科学委员会规定封闭群动物每代近国际实验动物科学委员会规定封闭群动物每代近交系数增加不能超过交系数增加不能超过1%1%，因此种群至少要达到，因此种群至少要达到2525对对(50(50只只)以上。以上。封闭群：封闭群：小鼠：小鼠：KMKM、ICRICR、NIHNIH、LacaLaca 大鼠：大鼠：
26、SDSD （Sprague-DawleySprague-Dawley）、）、WistarWistar第二十七页，讲稿共三十七页哦 封闭群的繁殖方法封闭群的繁殖方法 封闭群采用循环交配法。最常用的是三级循环交配，即将种群分封闭群采用循环交配法。最常用的是三级循环交配，即将种群分为为A A、B B、C C组，在留取种群繁殖下一代时，把不同组留取的和种鼠组，在留取种群繁殖下一代时，把不同组留取的和种鼠组合进行交配。交配组合图如下所示：组合进行交配。交配组合图如下所示：新新A AB BC CB BC CA AC CA AB BABCABC原种群新种群 第二十八页，讲稿共三十七页哦 封闭群动物的特点封闭
27、群动物的特点 1.1.保持群体动物基因的杂合性和基因频率的稳定性，因保持群体动物基因的杂合性和基因频率的稳定性，因而无近交衰退，易饲养、抗病力强、繁殖率高、产仔多而无近交衰退，易饲养、抗病力强、繁殖率高、产仔多 2.2.对实验刺激的反应接近自然种属的反应特点对实验刺激的反应接近自然种属的反应特点 封闭群动物的应用封闭群动物的应用 1.1.药物筛选和毒性试验药物筛选和毒性试验 2.2.一般实验研究一般实验研究 3.3.广泛用于预实验和学生教学广泛用于预实验和学生教学第二十九页，讲稿共三十七页哦封闭群：品系内大部分等位基因处于杂合封闭群：品系内大部分等位基因处于杂合状态，其群体基因组成占种群基因库
28、的一状态，其群体基因组成占种群基因库的一部分。部分。近交系：品系内几乎所有等位基因处于纯合近交系：品系内几乎所有等位基因处于纯合状态，其群体基因组成完全一致，占种群基状态，其群体基因组成完全一致，占种群基因库的一小部分。因库的一小部分。第三十页，讲稿共三十七页哦同一近交系小鼠的不同个体间的等位基因都是纯合的同一近交系小鼠的不同个体间的等位基因都是纯合的 同一封闭群的不同个体间的等位基因大都处在杂合状态，但群体的基因频率保持相对同一封闭群的不同个体间的等位基因大都处在杂合状态，但群体的基因频率保持相对稳定，接近种属的自然状态稳定，接近种属的自然状态第三十一页，讲稿共三十七页哦 定义：定义：由两种
29、不同的近交系杂交所繁殖的第一代杂交动物称为由两种不同的近交系杂交所繁殖的第一代杂交动物称为杂交群（杂交群（HybridHybrid），又称为，又称为系统杂交动物系统杂交动物，或，或“F1F1”代代。杂交群动物的双亲来自两个不相关的近交系，它具有以下几杂交群动物的双亲来自两个不相关的近交系，它具有以下几种种特征特征：各个个体的基因型相同，是其父母基因型的组合。各个个体的基因型相同，是其父母基因型的组合。表型一致，对试验反应均一。表型一致，对试验反应均一。具有杂交优势，生活力和抗病力比近交系强。具有杂交优势，生活力和抗病力比近交系强。具备双亲的生物学特性。具备双亲的生物学特性。1.1.由于基因互作
30、，可产生不同于双亲的新性状。由于基因互作，可产生不同于双亲的新性状。第四节第四节 杂交群动物杂交群动物第三十二页，讲稿共三十七页哦第三十三页，讲稿共三十七页哦第五节第五节 实验动物的遗传学质量监测实验动物的遗传学质量监测为什么要进行遗传监测？为什么要进行遗传监测？基因突变基因突变 残留杂合基因的分离残留杂合基因的分离1.人为造成遗传污染人为造成遗传污染第三十四页，讲稿共三十七页哦 监测目的监测目的近交系动物：保证近交系动物遗传质量近交系动物：保证近交系动物遗传质量与标准一致，基因的高度纯合。淘汰各与标准一致，基因的高度纯合。淘汰各种原因引起的遗传变异的个体。种原因引起的遗传变异的个体。突变系动
31、物：防止突变基因在繁殖过程突变系动物：防止突变基因在繁殖过程中丢失。中丢失。1.1.封闭群动物：防止群体内个体之间发生封闭群动物：防止群体内个体之间发生近交，保持整个群体各位点的基因频率近交，保持整个群体各位点的基因频率稳定在一定的范围。稳定在一定的范围。第三十五页，讲稿共三十七页哦原原 理理方方 法法评评 价价形态学形态学1.1.下颌骨形态分析法下颌骨形态分析法较复杂，需要经过复杂计算，捕杀大较复杂，需要经过复杂计算，捕杀大量动物量动物2.2.毛色基因测试法毛色基因测试法简单，但需长时间观察简单，但需长时间观察3.3.染色体带纹分析法染色体带纹分析法较复杂，准确性较差较复杂，准确性较差免疫学
32、免疫学1.1.同系异体植皮法同系异体植皮法简单，有权威性，得到结果时间长简单，有权威性，得到结果时间长2.H-22.H-2复合体监测法复合体监测法较复杂，费用高，准确性较高较复杂，费用高，准确性较高3.3.混合淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养较复杂，费用高，需一定设备较复杂，费用高，需一定设备生物化学生物化学生化标记电泳法生化标记电泳法经济、准确性高，普遍采用经济、准确性高，普遍采用第三十六页，讲稿共三十七页哦近交系小鼠生化标记示意图近交系小鼠生化标记示意图aaaabb+Gpi-1（磷酸葡萄糖异构酶1）：Chr.7带型：带型：Gpi-1a Balb/cN Gpi-1b C57BL/6Naaaabb+Es-1（酯酶1）：Chr.8带型：带型：Es-1a C57BL/6N Es-1b CBA/N通过对多个生化标记位点的检测可区分不同的小鼠近交系第三十七页，讲稿共三十七页哦