心血管系统药讲稿.ppt

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1、关于心血管系统药第一页，讲稿共一百四十三页哦学习目标学习目标 掌握：掌握：心血管系统药物的分类；洛伐他汀、硝酸异山梨酯、硝苯地平、地尔硫心血管系统药物的分类；洛伐他汀、硝酸异山梨酯、硝苯地平、地尔硫zaozi1、普萘洛尔、可乐定、酚妥拉明、卡托普利、氯沙坦、呋塞米、氢氯噻嗪、普萘洛尔、可乐定、酚妥拉明、卡托普利、氯沙坦、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、美西律、胺碘酮、米力农、肾上腺素、麻黄碱的化学结构、理化性质和螺内酯、美西律、胺碘酮、米力农、肾上腺素、麻黄碱的化学结构、理化性质和用途；儿茶酚胺类理化通性。用途；儿茶酚胺类理化通性。熟悉：熟悉：上述各类典型药物以外的其他药物结构特点和用途；钙通道阻滞

2、剂、上述各类典型药物以外的其他药物结构特点和用途；钙通道阻滞剂、受体拮抗剂在心血管疾病的应用范围；儿茶酚胺类药物化学稳定性及制受体拮抗剂在心血管疾病的应用范围；儿茶酚胺类药物化学稳定性及制剂使用贮存过程的防变质措施。剂使用贮存过程的防变质措施。了解：了解：各类药物的作用机制、研究进展；硝酸酯类的安全性；各类药物的作用机制、研究进展；硝酸酯类的安全性；RAASRAAS与高血压与高血压的关系；强心苷类的毒性；肾上腺素能受体的分类及其生理功能。的关系；强心苷类的毒性；肾上腺素能受体的分类及其生理功能。第二页，讲稿共一百四十三页哦授课内容授课内容 第一节第一节 调节血脂药物调节血脂药物 第二节第二节

3、抗心绞痛药抗心绞痛药 第三节第三节 抗高血压药抗高血压药 第四节第四节 抗心律失常药抗心律失常药 第五节第五节 强心药强心药 第六节第六节 肾上腺素能药物肾上腺素能药物 第三页，讲稿共一百四十三页哦 心血管系统包括心脏、血管及血液，系统受多种调节系统控心血管系统包括心脏、血管及血液，系统受多种调节系统控制，如植物神经系统、肾素制，如植物神经系统、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）和体液等调节，其中任何一个环节出现问题，都会导致心血管和体液等调节，其中任何一个环节出现问题，都会导致心血管疾病的发生。由于心血管疾病病变部位广泛、病变种类多样、疾病的发生。由于心血管疾病病

4、变部位广泛、病变种类多样、病变患者众多，因此是一类严重危害人类健康的疾病，包括高病变患者众多，因此是一类严重危害人类健康的疾病，包括高血脂、心绞痛、心律失常、高血压和心力衰竭等，是目前人类血脂、心绞痛、心律失常、高血压和心力衰竭等，是目前人类死亡的首因，成为名副其实的人类健康死亡的首因，成为名副其实的人类健康“头号杀手头号杀手”。第四页，讲稿共一百四十三页哦第一节第一节 调节血脂药物调节血脂药物 按按作用机制分类作用机制分类 一、一、羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 二、二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药影响胆固醇和甘油三酯代谢药 第五页，讲稿共一百四十三页哦（一）概述（一）

5、概述一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂uHMG-CoA还原酶为体内胆固醇生物合成的限速酶uHMG-CoA还原酶抑制剂类药物选择性地抑制该酶活 性，从而阻断体内胆固醇合成。u本类药物是调血脂药研究的一个突破性进展。第六页，讲稿共一百四十三页哦 第一代洛伐他汀HCH3H3COH3COOCH3HOOHCH3H3COH3COOHOOHHHHHHH3CCH3HCH3OH3COOHH3CHOOOHHO普伐他汀辛伐他汀第七页，讲稿共一百四十三页哦氟伐他汀第二代第三代NH3CCH3FOHOHOOHNH3CNHOCH3FOHOOHOH阿托伐他汀第八页，讲稿共一百四十三页哦（二）典型药物（二）典型药物洛伐他汀洛伐他

6、汀HCH3H3COH3COOCH3HOO化学名：（S）-2-甲基丁酸（4R,6R）-6-2-（1S,2S,6R,8S,8R）-1,2,6,7,8,8-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。第九页，讲稿共一百四十三页哦u 白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味，略有引湿性；在三氯白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味，略有引湿性；在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙腈或乙醇中略溶，在水中不溶；在甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙腈或乙醇中略溶，在水中不溶；在230nm230nm、238nm238nm、246nm246nm的波长处有最大吸收（乙腈）

7、。的波长处有最大吸收（乙腈）。u 本品是前体药物，结构中具有内酯环，口服后可被水解为较本品是前体药物，结构中具有内酯环，口服后可被水解为较稳定的稳定的-羟基酸而显效。羟基酸而显效。u 体外内酯环也不稳定，在酸性或碱性溶液中可迅速水解为体外内酯环也不稳定，在酸性或碱性溶液中可迅速水解为-羟基羟基酸。酸。洛伐他汀洛伐他汀 第十页，讲稿共一百四十三页哦u内酯环上的羟基在与空气中的O2发生氧化反应，生成吡喃二酮衍生物，光照促进其氧化。u侧链酯键由于空间位阻效应而较稳定，不易水解。u本品能降低血中胆固醇，并能增加HDL，用于高胆固醇血症为主的高脂血症。不良反应较少且轻微。第十一页，讲稿共一百四十三页哦阿

8、托伐他汀阿托伐他汀化学名：R-（R*,R*）-2-（4-氟苯基）-,-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（苯胺基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸。NH3CNHOCH3FOHOOHOH第十二页，讲稿共一百四十三页哦u 体内代谢：主要由细胞色素体内代谢：主要由细胞色素P450P450代谢，代谢为邻羟基、对羟基代谢，代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种化衍生物及各种-氧化物，原药及代谢物在肝脏和肝脏外代谢后氧化物，原药及代谢物在肝脏和肝脏外代谢后9898随胆汁排出。半衰期为随胆汁排出。半衰期为202030h30h。u 本品临床常制成钙盐使用，用于治疗原发性高胆固醇血症和本品临床常制成钙盐使用，用

9、于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；防治冠心病和脑中风。混合型高脂血症；防治冠心病和脑中风。阿托伐他汀阿托伐他汀第十三页，讲稿共一百四十三页哦HMG-CoA还原酶抑制剂的发现和发展过程简介还原酶抑制剂的发现和发展过程简介 上世纪七十年代初，日本科学家在霉菌代谢物的研究中意外地发上世纪七十年代初，日本科学家在霉菌代谢物的研究中意外地发现了一种物质，该物质能抑制现了一种物质，该物质能抑制HMG-CoA还原酶的活性，显著降还原酶的活性，显著降低胆固醇水平，该物质后来命名为美伐他汀（低胆固醇水平，该物质后来命名为美伐他汀（mevastatin）。）。美伐他汀的发现，是人类调血脂药物研究的一个里程

10、碑。各美伐他汀的发现，是人类调血脂药物研究的一个里程碑。各国投入大量的人力和物力开发国投入大量的人力和物力开发HMG-CoA还原酶抑制剂。在短还原酶抑制剂。在短短的十几年时间里，硕果累累，开发出了十几个目前临床常用短的十几年时间里，硕果累累，开发出了十几个目前临床常用药物。其中洛伐他汀是由美国默克公司开发的首个上市的他汀药物。其中洛伐他汀是由美国默克公司开发的首个上市的他汀类药物。类药物。第十四页，讲稿共一百四十三页哦二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药（一）苯氧乙酸类1.概述 u胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料，因此人们合成了大量的乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成

11、，以达到降低胆固醇的目的。u最终发现苯氧乙酸类衍生物有较强的降低胆固醇的作用。u目前临床上常用的本类药物有30多个。第十五页，讲稿共一百四十三页哦ClOOOH3CCH3CH3氯贝丁酯 本类药物中最先用于临床的药物，但因不良反应较多，尤其是会造成胆结石，所以目前临床上少用。ClOOOCH3H3CH3C苄氯贝特 第十六页，讲稿共一百四十三页哦ClOOOCH3CH3H3CCH3O非诺贝特 OCH3CH3CH3H3COHO吉非罗齐 非卤代的苯氧戊酸衍生物 第十七页，讲稿共一百四十三页哦2.典型药物 非诺贝特 ClOOOCH3CH3H3CCH3O化学名：2-甲基-2-4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基丙酸异丙

12、酯。又名普鲁脂芬。第十八页，讲稿共一百四十三页哦u白色或类白色结晶性粉末；在三氯甲烷中极易溶解,在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；在286nm的波长处有最大吸收（无水乙醇）；mp 7882。非诺贝特非诺贝特 u有机氯，经氧瓶燃烧后显氯化物的特征反应。u酯结构，因空间位阻大而较稳定。若在醇制氢氧化钾中加热，也可水解。u本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。第十九页，讲稿共一百四十三页哦（二）烟酸类u烟酸是一种水溶性B族维生素（VitPP），临床用于治疗糙皮病。u之后发现有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。u但烟酸有较大的刺激性，通常将其制成酯的前

13、药使用。u烟酸类药物的作用机制与维生素作用无关。第二十页，讲稿共一百四十三页哦OROOROOROOORH3CCH3H3CORO戊四烟酯 OROOROOHORONNOHOH3CONR=阿昔莫司 环烟酯 尼可莫尔 烟酸类似物，作用与烟酸相当，但无烟酸的副作用。第二十一页，讲稿共一百四十三页哦其他类型调血脂药u 胆酸排泄促进剂：通过加速胆酸的排泄而降低血中胆固醇的含量，如考来烯胺和考来替泊。u不饱和脂肪酸类：临床用于高胆固醇和高甘油三酯血症及减肥，如亚油酸、月见草油等。u 黏多糖及多糖类：作用以降低血中甘油三酯为主，如藻酸双酯钠、硫酸软骨素A等。第二十二页，讲稿共一百四十三页哦第二节第二节 抗心绞痛

14、药抗心绞痛药u 心绞痛是冠状动脉粥样硬化、狭窄或痉挛，心肌急剧的暂时性缺血和心绞痛是冠状动脉粥样硬化、狭窄或痉挛，心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起的一种临床综合症。缺氧所引起的一种临床综合症。u 治疗的措施：增加供氧量或减少耗氧量。治疗的措施：增加供氧量或减少耗氧量。u 抗心绞痛药分类抗心绞痛药分类l 硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类l 钙通道阻滞剂类钙通道阻滞剂类l 受体拮抗剂类受体拮抗剂类l 其他类其他类第二十三页，讲稿共一百四十三页哦一、硝酸酯及亚硝酸酯类（一）概述（一）概述 u硝酸酯及亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药物。u作用机制：释放血管内皮舒张因子（即NO），使血管平滑肌

15、松弛，血管扩张。故本类药物又名NO供体药物。u连续使用硝酸酯类药后易产生耐受性。为防止产生耐受性，用药同时可与富-SH的化合物1,4-二巯基-3,3-丁二醇配伍使用。第二十四页，讲稿共一百四十三页哦ONO亚硝酸异戊酯 最先用于抗心绞痛药物 OOONO2NO2O2N硝酸甘油 抗心绞痛本类药物的首选 第二十五页，讲稿共一百四十三页哦硝酸甘油的剂量与不良反应 人们最初试用硝酸甘油治疗心绞痛时发现会出现严重的头疼现象，经过反复临床验证，最终发现问题在剂量方面：仿照亚硝酸异戊酯100300mg的剂量使用，而硝酸甘油只需0.51mg即可，剂量过大则出现上述不良反应。第二十六页，讲稿共一百四十三页哦O2NO

16、ONO2ONO2O2NOO2NOONO2ONO2ONO2丁四硝酯 戊四硝酯 硝基增多，作用维持时间延长 OOO2NOHHONO2HH硝酸异山梨酯 OOHOHHONO2HH单硝酸异山梨酯 维持时间仍然较长易透过血脑屏障 最大特点：无首过效应，生物利用度达100%第二十七页，讲稿共一百四十三页哦（二）典型药物（二）典型药物硝酸甘油硝酸甘油OOONO2NO2O2N化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯。第二十八页，讲稿共一百四十三页哦u本品为淡黄色、不透明的油状液体；无臭，味甜。u具挥发性和吸潮性。吸潮后成塑胶状。u具硝酸酯类的通性：受到撞击或高热时易发生爆炸。u酯：在中性和弱酸性条件下较稳定，但在碱溶

17、液中容易水解。u鉴别：碱溶液中水解生成硝酸根离子和丙烯醛，前者在硫酸酸性溶液中与二苯胺作用生成深蓝色醌型化合物；后者有恶臭味。u本品因首过效应明显，生物利用度仅8%，所以须舌下含服，13分钟起效，是预防和治疗各型心绞痛的首选药物。也可用于支气管哮喘、肾绞痛和胆绞痛等。硝酸甘油第二十九页，讲稿共一百四十三页哦硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。又名消心痛。OOO2NOHHONO2HH第三十页，讲稿共一百四十三页哦硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 1.制备制备 山梨醇在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化山梨醇在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨

18、醇，再经硝酸酯化即得。即得。CCCCCH2OHCH2OHHHOOHHHHOHHOH2SO4二甲苯OOHOOHH2SO4HNO3OOO2NOONO22.鉴别 本品加水和硫酸，混匀放冷，沿管壁缓缓加入硫酸亚铁试液，液层接界面呈棕色环。注：加水和硫酸是使其水解成硝酸，氧化硫酸亚铁呈棕色。第三十一页，讲稿共一百四十三页哦3.稳定性稳定性u硝酸酯类通性：受热或受到撞击易发生爆炸。硝酸酯类通性：受热或受到撞击易发生爆炸。u本品的结晶有稳定型与不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型放本品的结晶有稳定型与不稳定型两种，药用为稳定型。不稳定型放置几天可转变为稳定型。置几天可转变为稳定型。u酯：干燥状态较稳定，但在

19、酸、碱溶液中容易水解。酯：干燥状态较稳定，但在酸、碱溶液中容易水解。4.临床应用u本品有扩张冠脉作用，舌下含服用于治疗心绞痛急性发作，口服用于预防心绞痛发作。u临床也用于冠状循环功能不全、心肌梗死等疾病的预防和治疗。第三十二页，讲稿共一百四十三页哦NO的“前世今生”NO主要来源于煤炭及石油的燃烧、工业产生的废气、汽车的尾气。因NO排放到空气中会污染空气，形成光化学烟雾或形成酸雨，危害人类健康和破坏人类生活环境，所以NO以前一向都是名声不好。但自上世纪80年代中期发现其在体内的生理效应后，NO的境遇完全改变。1992年被著名的Science杂志评为年度“明星分子”，三位美国学者因发现NO是心血管

20、系统的信使分子而获得1998年诺贝尔生理学或医学奖。NO目前在医药界倍受重视，因其不仅具有重大的理论价值，而且还有广阔的应用前景。第三十三页，讲稿共一百四十三页哦二、钙通道阻滞剂 概述概述 u钙通道阻滞剂又称为钙拮抗剂。u作用机制：抑制细胞外钙离子内流。u是治疗心血管疾病的重要药物：抗心绞痛、抗心律失常和抗高血压。u分类l二氢吡啶类l芳烷基胺类l苯并硫氮杂卓类l二苯哌嗪类第三十四页，讲稿共一百四十三页哦（一）二氢吡啶类 u共同结构：二氢吡啶环。u是使用最早、应用最广、特异性最高、作用最强的钙拮抗剂。u临床应用广泛：用于治疗心绞痛、高血压和心律失常等。第三十五页，讲稿共一百四十三页哦NHH3CC

21、H3H3COOCH3OONO2硝苯地平NHH3CCH3H3COOOONO2CH3尼群地平NHH3CCH3OOOONO2H3CH3COCH3尼莫地平 NHH3CH3COOOOClCH3ONH2 氨氯地平第三十六页，讲稿共一百四十三页哦 典型药物典型药物 硝苯地平硝苯地平化学名：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。又名心痛定、硝苯吡啶。NHH3CCH3H3COOCH3OONO2第三十七页，讲稿共一百四十三页哦硝苯地平硝苯地平 1.性状性状 本品为黄色结晶性粉末；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，本品为黄色结晶性粉末；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶

22、，在水中几乎不溶；在水中几乎不溶；mp 171175。2.鉴别鉴别 本品以丙酮溶解，加本品以丙酮溶解，加20氢氧化钠溶液，振摇，溶液显橙红色。氢氧化钠溶液，振摇，溶液显橙红色。3.稳定性u本品遇光极不稳定，发生光化学歧化反应，降解物均对人体有害，故在生产、储存和使用过程中均应遮光、密封。NHNO2COOCH3H3COOCCH3H3CNNO2COOCH3H3COOCCH3H3CNNOCOOCH3H3COOCCH3H3C氧化光照第三十八页，讲稿共一百四十三页哦 4.体内代谢体内代谢 首过效应较弱（酯的空间位阻较大），口服几乎完全被肠道吸首过效应较弱（酯的空间位阻较大），口服几乎完全被肠道吸收，作用

23、维持时间长，达收，作用维持时间长，达67h，作用强大，为硝酸甘油的，作用强大，为硝酸甘油的20倍。倍。在体内经肝代谢，代谢物均无活性，在体内经肝代谢，代谢物均无活性，70%80%由肾排泄。由肾排泄。5.临床应用临床应用 本品有强烈的扩张血管作用。临床用于预防和治疗冠心病、心本品有强烈的扩张血管作用。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，为顽固性、重度高血压的首选。绞痛，为顽固性、重度高血压的首选。第三十九页，讲稿共一百四十三页哦化学名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。尼群地平 NHH3CCH3H3COOOONO2CH3第四十页，讲稿共一百四十三页哦u本

24、品为黄色结晶或结晶性粉末；无臭，无味；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶；mp 157161。u本品加丙酮溶解，加20氢氧化钠溶液，溶液显橙红色。鉴别反应与硝苯地平相同。u本品对光不稳定，遇光易变质。在生产、储存和使用过程中应注意避光。u本品为选择性作用于血管平滑肌的钙通道阻滞剂，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用，可用于冠心病及高血压的治疗，尤其是两种疾病并发的患者。尼群地平 第四十一页，讲稿共一百四十三页哦化学名：2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯。尼莫地平 NHH3CCH3OOOONO2H3CH3COC

25、H3第四十二页，讲稿共一百四十三页哦u淡黄色结晶性粉末或粉末；无臭，无味；在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶；mp 124128。u加新制硫酸亚铁试液和硫酸，再加氢氧化钾，强烈振摇，沉淀由灰绿色变红棕色。u对光不稳定，遇光易变质。u本品选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，用于各种缺血性脑血管疾病，如脑梗死后遗症、脑动脉硬化和脑溢血后遗症等。尼莫地平 第四十三页，讲稿共一百四十三页哦（二）芳烷基胺类u主要药物有维拉帕米和加洛帕米。u两者均是由罂粟碱进行结构改造时发现的，其结构和活性都与罂粟碱有关。H3COH3CONCH3CH3CH3NCOCH3OCH3维拉帕米

26、 H3COH3CONCH3CH3CH3NCOCH3OCH3OCH3 加洛帕米第四十四页，讲稿共一百四十三页哦典型药物典型药物 盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 化学名：（）-3-2-（3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐。又名异搏定、戊脉安。H3COH3CONCH3CH3CH3NCOCH3OCH3,HCl第四十五页，讲稿共一百四十三页哦u本品为白色粉末；无臭；在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解；mp 141145。u游离碱维拉帕米为黏稠油状液体，淡黄色。u本品水溶液加硫氰酸铬铵试液，生成淡红色沉淀。u其水溶液显氯化物的鉴别反应。u本品临床上用于治疗心律失常和抗

27、心绞痛。盐酸维拉帕米 第四十六页，讲稿共一百四十三页哦（三）苯并硫氮杂卓类 盐酸地尔硫卓SNNCH3CH3OH3COHHOCH3O,HCl化学名：顺-（+）-5-（2-二甲氨基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮盐酸盐第四十七页，讲稿共一百四十三页哦u白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水、甲醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中不溶；mp 207.5212。u水溶液显氯化物的鉴别反应。u首过效应较大，生物利用度为25%60%；存在肝肠循环，使其作用维持时间延长。u本品为高度特异性的钙通道阻滞剂，具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循

28、环有较强的扩张作用，广泛用于治疗包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病及陈旧性心肌梗死引起的心绞痛。盐酸地尔硫卓第四十八页，讲稿共一百四十三页哦（四）二苯哌嗪类 u主要药物有桂利嗪、氟桂利嗪。u两者对血管平滑肌有直接扩张作用，能显著改善脑循环和冠状循环，主要用于脑血栓形成、脑动脉硬化、脑外伤后遗症等。NN桂利嗪NNFF氟桂利嗪第四十九页，讲稿共一百四十三页哦三、受体拮抗剂（一）概述（一）概述 u受体分为1受体和2受体。u两者在体内的分布不同：1受体主要分布在心肌；2受体主要分布在血管和支气管平滑肌。u受体拮抗剂类药物是20世纪60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的优良药物。临床上广泛用于治疗心

29、律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等。u本类药可分为三类：非选择性受体拮抗剂，如普萘洛尔、索他洛尔；选择性1受体拮抗剂，如阿替洛尔、美托洛尔；非典型的受体拮抗剂，如拉贝洛尔。第五十页，讲稿共一百四十三页哦OOHNHCH3CH3普萘洛尔HNNHCH3CH3OHSH3COO索他洛尔OOHNHCH3CH3ONH2阿替洛尔OOHNHCH3CH3H3COHOOHNH2ONHCH3美托洛尔 拉贝洛尔第五十一页，讲稿共一百四十三页哦典型药物典型药物 盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。又名心得安。OOHNHCH3CH3,HCl第五十二页，讲稿共一百四十三页哦u本品

30、为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；在水或乙醇中溶解；有紫外吸收；mp 162165。u本品水溶液与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀。u水溶液显氯化物的鉴别反应。u本品碱性中较稳定，在稀酸溶液中或遇光易分解变质。u本品口服生物利用度高，主要在肝内代谢；也能由侧链氧化。u本品临床上用于心绞痛、高血压和各种心律失常，如窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速、房性或室性早搏等。盐酸普萘洛尔第五十三页，讲稿共一百四十三页哦 普萘洛尔与诺贝尔奖 20世纪50年代中期，英国科学家James Black 设想，治疗冠心病与其增加供氧量，不如阻断交感神经，减少耗氧量，当时只有效果不太理想的受体拮抗

31、剂，所以其开始了受体拮抗剂的研究。1957年发现的3,4-二氯异丙肾上腺素有较强的内源性拟交感活性。1964年Black在异丙肾上腺素的构效关系的研究中开发了普萘洛尔，可广泛用于抗心绞痛、抗高血压和抗心律失常，挽救了数以万计的患者。1988年瑞典诺贝尔奖委员会授予Black 医学或生理学奖，认为从200年前发现洋地黄以来，受体拮抗剂是药物治疗心血管疾病最伟大的突破。第五十四页，讲稿共一百四十三页哦四、其他类双嘧达莫 NNNNNNNNOHHOOHHO化学名：2,2,2,2-（4,8-二哌啶基嘧啶并5,4-d嘧啶-2,6-二基）双次氨基-四乙醇。又名双嘧哌啶醇、潘生丁。第五十五页，讲稿共一百四十三

32、页哦u为黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；在稀酸溶液中溶解；mp 162168。u对光不稳定，对热稳定。u乙醇溶解，显强的绿色荧光，加酸后荧光消失。u稀盐酸溶解加铬酸钾试液，显红紫色，振摇后红紫色消失。u本品为抗血小板药。临床用于预防血栓性疾病，治疗慢性冠状动脉功能不全、心绞痛等，但不适于急性心绞痛。双嘧达莫第五十六页，讲稿共一百四十三页哦第三节第三节 抗高血压药抗高血压药u高血压是一种最常见的心血管疾病。u血压高低受各种因素综合调控，主要有自主神经系统、RAAS、内皮素系统等，其中某环节失调即会引发高血压。u抗高血压药又称为降压药，能有效降低血压。u降压药意义：降低

33、血压并减轻或预防由高血压引起各种并发症，保护心、脑、肾等重要器官不受损伤，降低发病率和死亡率，延长患者的生命和提高患者的生命质量。第五十七页，讲稿共一百四十三页哦 按按药物作用部位和作用机制药物作用部位和作用机制分类分类1.作用于中枢的抗高血压药2.作用于交感神经系统的抗高血压药 3.抗肾上腺素药 4.影响RAAS药物（1）ACEI（2）AT受体拮抗剂 5.利尿药6.钙通道阻滞剂药第五十八页，讲稿共一百四十三页哦（一）概述（一）概述一、作用于中枢的抗高血压药u本类药物主要作用于中枢性交感神经，激动中枢2受体，抑制交感神经冲动传出而降压。u代表药物：可乐定和甲基多巴。HOHOOHH3CNH2O甲

34、基多巴l甲基多巴在体内代谢为去甲肾上腺素，强烈激动中枢2受体而降压。l降压作用温和且持久。l-氨基酸结构：与茚三酮试液显深紫色。第五十九页，讲稿共一百四十三页哦（二）典型药物（二）典型药物盐酸可乐定盐酸可乐定,HClClClNHNNH化学名：2-（2,6-二氯苯基）亚氨基咪唑烷盐酸盐。又名氯压定、可乐宁。第六十页，讲稿共一百四十三页哦盐酸可乐定盐酸可乐定 1.性状性状 白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水或乙醇中溶，在乙醚中不溶；白色结晶性粉末；无臭，味苦；在水或乙醇中溶，在乙醚中不溶；mp 311318。游离可乐定为白色沉淀，游离可乐定为白色沉淀，mp 141148。异构体：存在亚胺型和氨基型两

35、种互变异构体，通常以亚胺异构体：存在亚胺型和氨基型两种互变异构体，通常以亚胺型为主。型为主。ClClNHNNHClClHNHNN第六十一页，讲稿共一百四十三页哦2.鉴别鉴别本品加亚硝基铁氰化钠溶液、氢氧化钠试液和碳酸氢钠，振摇后呈紫色，本品加亚硝基铁氰化钠溶液、氢氧化钠试液和碳酸氢钠，振摇后呈紫色，放置后颜色更深。放置后颜色更深。本品水溶液显氯化物的特征反应。本品水溶液显氯化物的特征反应。3.体内代谢体内代谢 易透过血脑屏障进入中枢。易透过血脑屏障进入中枢。约一半药物在肝内代谢，使咪唑环裂解而失效，其余自肾以原约一半药物在肝内代谢，使咪唑环裂解而失效，其余自肾以原形排泄。形排泄。第六十二页，讲

36、稿共一百四十三页哦 4.临床应用临床应用 用于中度和重度高血压，降压作用迅速，与氢氯噻嗪合用可减用于中度和重度高血压，降压作用迅速，与氢氯噻嗪合用可减轻副作用和降低用药量。轻副作用和降低用药量。因能抑制胃肠道的分泌和蠕动，所以尤其适于有消化溃疡病的高血压因能抑制胃肠道的分泌和蠕动，所以尤其适于有消化溃疡病的高血压患者。患者。吗啡类毒品的戒毒药。吗啡类毒品的戒毒药。第六十三页，讲稿共一百四十三页哦二、作用于交感神经系统的抗高血压药u本类药物的降压机制：干扰递质NA的各过程，最终使末梢递质耗竭，无法传递神经冲动到效应器，造成交感神经功能减弱，因而血管扩张，心率减慢、血压降低。u代表药物：利血平。N

37、HNH3COOCH3OOCH3OCH3OCH3OH3COO利血平第六十四页，讲稿共一百四十三页哦u又名蛇根碱或利舍平。u最早应用于临床的降压药。u是从萝芙木中提取的一种生物碱。u利血平光照易被氧化和发生差向异构化反应而变质失效，应遮光、密封贮存。u降压特点：缓慢、温和、持久。u本品广泛用于轻度和中度高血压，因有安定作用，所以对老年和精神病的患者尤其适用。利血平第六十五页，讲稿共一百四十三页哦三、抗肾上腺素药u本类药物拮抗肾上腺素受体产生抗肾上腺素作用。u分类受体拮抗剂和受体拮抗剂。1.分为受体拮抗剂l降压作用。l详见本章第六节肾上腺素能药物。2.受体拮抗剂。l临床上用于治疗心律失常、心绞痛、高

38、血压等心血管系统疾病。l详见本章第二节抗心绞痛药。第六十六页，讲稿共一百四十三页哦四、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物u肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节中具有重要的作用。u目前用于临床的药物主要有两类：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。常用药物有卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利等。血管紧张素（AT）受体拮抗剂。常用药物有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。第六十七页，讲稿共一百四十三页哦NOOHOHSHCH3HNHHNOHCH3OOH3CHOOHNCOOHPOOOOOCH3H3CCH3NHHNOHOHOHOOHNH2依那普利卡托普利福辛普利赖诺普利常用ACEI类药物 第

39、六十八页，讲稿共一百四十三页哦常用AT受体拮抗剂 NNNHNNNClOHH3CNNNHNNCH3H3CCOOHOH3CNNNHNNNOH3C氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦第六十九页，讲稿共一百四十三页哦（一）（一）ACEI类类卡托普利卡托普利化学名：1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。又名巯甲丙脯酸。NOOHOHSHCH3H第七十页，讲稿共一百四十三页哦卡托普利卡托普利 1.制备制备 合成方法：以合成方法：以2-甲基丙烯酸为原料与卤化氢加成反应，产物与甲基丙烯酸为原料与卤化氢加成反应，产物与氯化亚砜反应得氯化亚砜反应得3-卤代卤代-2-甲基丙酰氯，与甲基丙酰氯，与L-脯氨酸酰化制

40、得卤脯氨酸酰化制得卤甲丙脯酸，与氢硫酸铵反应即得本品。甲丙脯酸，与氢硫酸铵反应即得本品。H2CCCOOHCH3XH2CCHCOOHCH3+HXXH2CCHCOClCH3SOCl2XH2CCHCOCH3NHCOOHNCOOHH2CCHCOCH3NCOOHNH4SHHS第七十一页，讲稿共一百四十三页哦4.稳定性稳定性本品结构中的本品结构中的-SH有还原性，遇光或在水溶液中，易被氧化生成有还原性，遇光或在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。加入抗氧剂或螯合剂可延缓氧化。二硫化物。加入抗氧剂或螯合剂可延缓氧化。3.鉴别与亚硝酸钠晶体和硫酸混合试液作用显红色。2.性状 有类似蒜的特臭，味咸；在水中溶解；mp

41、 1041105.临床应用和不良反应广泛用于各种原发性高血压和充血性心力衰竭。有咳嗽、皮疹、瘙痒、味觉障碍等副作用。第七十二页，讲稿共一百四十三页哦马来酸依那普利 NHHNOHCH3OOH3CHOOH,OOHOOH化学名：N-（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。又名恩那普利、苯丁酯脯酸。第七十三页，讲稿共一百四十三页哦马来酸依那普利马来酸依那普利u 烯键：滴加高锰酸钾试液，紫红色即消失。烯键：滴加高锰酸钾试液，紫红色即消失。u 酯键：水溶液易发生水解，水溶液在酯键：水溶液易发生水解，水溶液在pH3时最稳定。时最稳定。u 本品结构不含本品结构不含-SH。本品为前

42、体药物，口服后在体内水解为活。本品为前体药物，口服后在体内水解为活性物质苯丁羟脯酸（依那普利那），强烈抑制性物质苯丁羟脯酸（依那普利那），强烈抑制ACE，从而降，从而降低血压。低血压。u 本品抑制本品抑制ACE作用比卡托普利强作用比卡托普利强10倍，且作用更持久。临床用于倍，且作用更持久。临床用于治疗各型高血压及充血性心力衰竭。治疗各型高血压及充血性心力衰竭。第七十四页，讲稿共一百四十三页哦（二）血管紧张素（二）血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂u本类药物可以阻断AT所产生的各种药理作用。u本类药物选择性高，可避免因BK蓄积而引起的咳嗽，这方面优于ACEI类降压药。氯沙坦 NNNHNNNClOHH

43、3C化学名：2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四氮唑-5-基）1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇。又名科索亚。第七十五页，讲稿共一百四十三页哦氯沙坦氯沙坦u 淡黄色结晶；淡黄色结晶；mp 183.5184.5。u 四氮唑环四氮唑环1位位N具酸性，强度中等，可与碱成盐，临床用其钾具酸性，强度中等，可与碱成盐，临床用其钾盐。盐。u 口服吸收良好，不受食物影响，几乎不透过血脑屏障，经肝口服吸收良好，不受食物影响，几乎不透过血脑屏障，经肝代谢，其代谢物或药物原形经肝和肾排泄。代谢，其代谢物或药物原形经肝和肾排泄。u AT受体拮抗剂，临床上用于治疗各型原发性高血压。受体拮抗剂，临床上用于治疗

44、各型原发性高血压。第七十六页，讲稿共一百四十三页哦血管紧张素原血管紧张素血管紧张素肾素ACE+AT受体直接收缩小动脉促NA分泌促醛固酮释放血压升高肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS或RAS）调节血压示意图第七十七页，讲稿共一百四十三页哦u RAAS在调节血压方面起重要作用。u 在RAAS不同阶段抑制或阻断某些活性物质（如肾素、AT转化酶、AT受体等）都可达到降压目的。u 目前用于临床的两类药物（即ACEI和AT受体拮抗剂）。u 肾素抑制剂是开发抗高血压药物的一个方向，目前这类药物多是肽类。第七十八页，讲稿共一百四十三页哦五、利尿药u利尿药是作用于肾，促进体内水、电解质的排出，使尿量增加的药

45、物。u作用l增加尿量防治肾衰l治疗各类组织或器官水肿l加速排毒l降低血容量和Na+而降压u按作用机制分类碳酸酐酶抑制剂Na+-K+-2Cl同向转运抑制剂Na+-Cl同向转运抑制剂肾内皮细胞钠通道阻滞剂盐皮质激素受体拮抗药第七十九页，讲稿共一百四十三页哦（一）碳酸酐酶抑制剂u本类药物通过抑制酸酸酐酶，减少H2CO3的形成。u结果Na+、K+、HCO3和水分排出增多而产生利尿作用。u本类药物最先应用于临床的是乙酰唑胺。NNSSHNCH3H2NOOO乙酰唑胺u因利尿作用较弱、不良反应较多，目前很少用于治疗水肿。u能减少眼睛房水生成，降低眼压，临床上用于治疗青光眼。第八十页，讲稿共一百四十三页哦（二）

46、Na+-K+-2Cl同向转运抑制剂u本类药物都属高效能利尿药。u利尿机制：药物能特异性地与Cl竞争肾小管的Na+-K+-2Cl共同转运系统的Cl结合部位，使Cl、Na+、K+和水分重吸收大大减少，产生强大的利尿作用。u明显损害听力。u主要药物有呋塞米和依他尼酸。第八十一页，讲稿共一百四十三页哦呋噻米 SH2NOOClOHONHO化学名：2-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸。又名速尿。第八十二页，讲稿共一百四十三页哦u本品乙醇溶液缓缓滴加对二甲氨基苯甲醛试液即显绿色，渐变深红色。u加NaOH试液使成钠盐，滴加硫酸铜试液，生成绿色沉淀。u本品与碳酸钠试液加热至完全碳化，残渣滤液

47、显氯化物的特征反应。u高效能利尿药，作用强而快，但作用时间短。主要用于心脏性水肿，肾性水肿，肺水肿，肝硬化腹水；多用于其他利尿药无效的严重病例。还可用于预防急性肾衰和机体中毒时加速毒物的排泄。呋噻米 第八十三页，讲稿共一百四十三页哦依他尼酸 ClClOOHOH3CCH2O化学名：2,3-二氯-4-（2-亚甲基丁酰基）苯氧基 乙酸。又名利尿酸。第八十四页，讲稿共一百四十三页哦u侧链的亚甲基可以在水溶液中水解成甲醛，甲醛与变色酸、硫酸反应显深紫色。u双键：可使酸性高锰酸钾试液褪色。u本品与无水碳酸钠混合，炽灼后放冷，残渣滤液显氯化物的特征反应。u利尿作用强而迅速，口服30min，静注510min生

48、效。作用可维持68h。体内部分以原药形式排泄，部分经肝脏代谢与谷胱甘肽或巯基尿酸结合后排泄。u临床上用于急性肺水肿，肾性水肿，脑水肿，充血性心力衰竭等，或对其他利尿药无效的严重水肿。肾功能衰竭者慎用。依他尼酸 第八十五页，讲稿共一百四十三页哦（三）Na+-Cl同向转运抑制剂u本类药又称为中效能利尿药。u本类药也称为降压利尿药：临床降血压的利尿药绝大部分用的都是本类药物。优点：降压温和，不良反应少。u作用机制：通过抑制肾小管的Na+-Cl同向转运系统，抑制NaCl的重吸收而产生中等强度的利尿作用。u本类药物又称为噻嗪类利尿药：结构大多数含噻嗪环。u常用药物有氢氯噻嗪、吲达帕胺和氯噻酮。NHOHO

49、ClSOONH2氯噻酮l长效利尿降压药。l非噻嗪类中效利尿药。第八十六页，讲稿共一百四十三页哦氢氯噻嗪NHNHSSClOOOOH2N化学名：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。又名双氢克尿塞。第八十七页，讲稿共一百四十三页哦氢氯噻嗪氢氯噻嗪 1.制备制备 本品以间氯苯胺为原料，在催化剂的作用下与过量的氯磺酸本品以间氯苯胺为原料，在催化剂的作用下与过量的氯磺酸反应，生成反应，生成4-氯氯-6-氨基氨基-间苯二磺酰氯，在氯化铵溶液中通入氨间苯二磺酰氯，在氯化铵溶液中通入氨气至弱碱性，生成气至弱碱性，生成4-氯氯-6-氨基氨基-间苯二磺酰胺，加入甲醛加热

50、与间苯二磺酰胺，加入甲醛加热与两氨基缩水成环即得本品。两氨基缩水成环即得本品。ClNH2HOSO2ClClNH2SO2ClClO2SNH3,NH4ClClNH2SO2NH2H2NO2SNHNHSH2NO2SClOOHCHO,HCl第八十八页，讲稿共一百四十三页哦2.稳定性稳定性本品固体稳定，室温放置本品固体稳定，室温放置5年，未见显著降解。年，未见显著降解。水溶液可发生水解，加热和加碱会加速水解，水解生成二磺酰氨水溶液可发生水解，加热和加碱会加速水解，水解生成二磺酰氨基间氯苯胺和甲醛。基间氯苯胺和甲醛。3.鉴别u二磺酰氨基间氯苯胺含芳伯氨基，经重氮化后再与变色酸、硫酸反应，生成红色偶氮化合物。