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1、拟肾上腺素药及其合理应用现在学习的是第1页，共57页n一一.概述概述n二二.拟肾上腺素药物（构效关系、分类、拟肾上腺素药物（构效关系、分类、代表药物）代表药物）n三三.抗肾上腺素药物（分类、抗肾上腺素药物（分类、药理作用药理作用、代表药物）代表药物）现在学习的是第2页，共57页概述概述n肾上腺素（Adrenalin）或去甲肾上腺素（NA）是交感神经的神经递质。n肾上腺素能受体按照其对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素作用所产生的反应的不同分为受体和受体，各种受体又有几种亚型，这些受体及亚型在体内分布部位不同，产生的生理效应亦不一样。现在学习的是第3页，共57页肾上腺素的受体分布肾上腺素的受体
2、分布：受体：1受体：主要分布在血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏。2受体：主要分布在血管平滑肌、去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢受体：1受体：主要分布在心脏2受体：主要分布在气管平滑肌3受体：主要分布在脂肪细胞现在学习的是第4页，共57页n1受体兴奋时，平滑肌收缩，表现为血管收缩力增强，血压上升；n2受体兴奋时，可抑制去甲肾上腺素释放，降低血压及使血小板凝集。n1受体兴奋时，心肌收缩力增强，心率加快，血压升高，并可使胃肠平滑肌松弛；n2受体兴奋时，使血管、支气管、子宫、和血管平滑肌松弛。现在学习的是第5页，共57页n拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物能产生肾上腺素受体激动时相似的作用，表现为支气管舒张
3、，血管收缩，心跳加速，血压升高等生理活动性。临床上广泛用于升高血压、抗休克、平喘和止血等。n抗肾上腺素药物抗肾上腺素药物，主要是受体拮抗剂，这类药物品种较多，用于心血管系统疾病。现在学习的是第6页，共57页拟肾上腺素药物拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs），是作用于交感神经产生兴奋作用的药物。因其含有氨基的结构曾称作拟交感胺（sympathomimetic amines）。现在学习的是第7页，共57页 基本结构：氨基 苯乙胺 CH CH NH2儿茶酚（catecholamines）HOHO34（一）.构效关系 现在学习的是第8页，共57页 1.苯环上化学基团的不同儿茶酚类：指
4、化学结构中含有儿茶酚基（双羟基苯）结构AD，NA，ISO，DA。外周心血管作用明显，中枢作用弱，容易被COMT代谢失活，作用时间短暂。CHCH2NHOHCH3HOHOabEpinephrine,Adrenaline现在学习的是第9页，共57页 非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类：在儿茶酚胺结构上去掉一个酚羟基，得到间羟胺结构的化合物，其外周作用减弱，作用时间延长。若去掉两个酚羟基，如植物来源的麻黄碱，中枢作用增强，外周作用相应减弱，且不被体内COMT所代谢，作用时间延长。麻黄碱及类似物在结构上又称为苯丙胺类。1.苯环上化学基团的不同现在学习的是第10页，共57页 2.2.手性碳原子手性碳原子 -苯乙胺上
5、的碳原子上连接有羟基时，该碳原子具有手性。-羟基的立体构型对活性有显著影响。其R-构型的左旋体生物活性较强。例如：R肾上腺素 支气管扩张作用比其S构型强 45 倍。R异丙肾上腺素作用比其S构型强 800倍。-碳上无羟基的苯丙胺类化合物，极性较弱，拟交感作用也较弱，易通过血脑屏障，产生较强的中枢兴奋作用。左甲苯丙胺现在学习的是第11页，共57页3.3.-苯乙胺的氨基上的取代基的体积大小与对受体作用的选择性有关。苯乙胺的氨基上的取代基的体积大小与对受体作用的选择性有关。从甲基到叔丁基，随着取代基体积的增大，对从甲基到叔丁基，随着取代基体积的增大，对受体受体 的激动作用逐渐减弱，而对的激动作用逐渐减
6、弱，而对受体的作用逐渐加强。受体的作用逐渐加强。甲氨基典型的（、）混合激动剂 如：肾 上腺素伯氨基典型的 -激动剂（去甲肾上腺素）异丙氨基 典型的 -激动剂（异丙肾上腺素）异丁氨基典型的 2-激动剂（沙丁胺醇）现在学习的是第12页，共57页现在学习的是第13页，共57页1.按结构分类儿茶酚胺类非儿茶酚胺类AdrenalineNoradrenalineIsoprenalinedobutamineMetaraminolPhenylephrineMethoxamineEphedrinesalbutamol(二).分类现在学习的是第14页，共57页2.2.按与受体选择性结合的不同按与受体选择性结合的不
7、同、受体激动药受体激动药 肾上腺素，adrenaline,epinephrine,AD多巴胺，dopaine,DA麻黄碱，ephedrine受体激动药去甲肾上腺素，noradrenaline,NE间羟胺，metaraminol去氧肾上腺素，phenylephrine甲氧明，methoxamine受体激动药异丙肾上腺素，isoprenaline多巴酚丁胺，dobutamine沙丁胺醇，albuterol现在学习的是第15页，共57页（三）.代表药物 肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）、受体激动药【理化性质】相似于NA，遇碱破坏，避光保存，氧化变色（红、棕色）【体内过程
8、】1.口服无效，碱性肠液、肠粘膜及肝脏内被破坏2.皮下注射，收缩血管，吸收慢，作用持续1h。肌肉注射，吸收快，维持10-30min 静滴，立即见效，作用仅数分钟3.在体内一部分被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺 氧化酶（MAO）代谢，从尿中排出，部分被非神经组织再摄取。现在学习的是第16页，共57页Adr 激动心肌、窦房结和传导系统的1 受体 心肌收缩力、输出量、心率、传导加速，起效迅速而剧烈大剂量或静脉给药过快可因心脏自律性升高而引起心律失常，出现期前收缩，严重可致室颤。激动血管平滑肌上的1、2受体激动1-R：强烈收缩皮肤粘膜血管；显著收缩肾和肠系膜血管；对脑和肺血管作用弱。激动2-R
9、：舒张骨骼肌血管和冠状血管肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第17页，共57页 给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微弱的降压反应，后者作用持续时间较长。如事先给予1受体阻断药，对抗了其缩血管作用，再用Adr，反而呈现明显的降压反应，这种这种受体阻断药能选择性阻断受体阻断药能选择性阻断受体，使肾上腺素的升压作用翻转为受体，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用的现象降压作用的现象称为AdrAdr对血压的翻转作用对血压的翻转作用。充分体现了Adr对血管平滑肌上的2受体的激活作用。肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第18
10、页，共57页 4 4）平滑肌）平滑肌支气管平滑肌支气管平滑肌2-R 支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质；胃肠道、膀胱和子宫平滑肌胃肠道、膀胱和子宫平滑肌2-R 收缩减弱，张力减低；支气管粘膜血管支气管粘膜血管1-R 血管收缩，减轻充血水肿眼睛瞳孔开大肌上的眼睛瞳孔开大肌上的1-R 瞳孔开大肌收缩，瞳孔散大肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第19页，共57页 5 5）代谢）代谢 兴奋2-R，抑制胰岛素分泌，促进肝糖原分解，降低外周组织摄取葡萄糖，使肌糖元和肝糖元减少，血糖，乳酸 脂
11、解游离脂肪酸 组织耗氧量肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第20页，共57页因麻醉过量、药物中毒、溺水、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，可心室内注射肾上腺素，同时须配合人工呼吸和心脏按压进行抢救。对电击引起的心脏骤停可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等进行抢救。一般采用心室内注射法给药。肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第21页，共57页2)过敏性疾病过敏性休克：青霉素过敏休克首选 病理：血压（动脉扩张，血管通透性）呼吸困难（支气管痉挛，粘膜水肿）AD：收缩小动脉，降低通透性，血压 扩张支气管，消除粘膜
12、水肿，改善呼吸。方法：0.25-0.5mg皮下、肌注、稀释后缓慢静注。支气管哮喘：控制急性发作。血管神经性水肿、血清病：迅速缓解皮肤黏膜症状。3)局部应用 配伍局麻药收缩血管，局麻时间吸收 1：25万,一次用量不超过 0.3mg 鼻粘膜、齿龈出血：0.1%浓度。肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第22页，共57页不良反应 心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血心律失常心室纤颤禁忌证脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。高血压、肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）现在学习的是第23页，共57页激动：、受体 外周靶细胞上的DA受体
13、DA1：血管平滑肌（舒张）等，cAMPDA2：神经元，胃肠道平滑肌等，cAMP治疗剂量DA激动-R，皮肤粘膜血管收缩，血压；低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的DA1-R，血管扩张，血管阻力血管总外周阻力无影响；大剂量时-R占主要优势，显著收缩血管，兴奋心脏，血压明显。baCH2CH2NH2HOHODopamine现在学习的是第24页，共57页n高浓度DA激动心脏1-R，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强；n心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。n低浓度DA可激动肾脏DA 1受体，使肾血管扩张，肾血流和肾小球滤过率增加；n抑制肾小管对
14、钠的重吸收，可排钠利尿；n大剂量兴奋肾血管-R，血管收缩，肾血流量减少。现在学习的是第25页，共57页治疗各种休克：心源性、感染性、出血性休克，特别是心收 缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。急性肾功衰竭 过量可引起：心律失常、高血压、偶见恶心、呕吐（D2）必要时可应用酚妥拉明拮抗，应用DA治疗休克时必须事先补足血容量。现在学习的是第26页，共57页直接激动、受体促进去甲肾上腺能神经末梢释放NA，间接产生拟肾上腺素作用，反复使用可因递质排空产生快速耐受性心脏、血管和血压:血压（a作用）缓慢而持久，兴奋心脏（b1作用，但整体作用不明显），心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性
15、地兴奋迷走神经，心率不变或稍减慢。支气管:松弛支气管平滑肌中枢神经系统baCHCHNHOHCH3CH3Ephedrine现在学习的是第27页，共57页1）防治硬膜内外麻醉和腰麻引起的低血压；2）各种原因引起的充血性鼻塞；3）预防支气管哮喘，目前已少用。1）主要为中枢兴奋2）短期反复应用引起快速耐受3）高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用4)快速耐受性：药物促进去甲肾上腺能神经末梢放NA，使递质贮存减少，耗竭的结果。现在学习的是第28页，共57页去甲肾上腺素 Norepinephrine激动肾上腺素受体1）血管引起强大的血管收缩作用其中皮肤粘膜血管收缩最为显著，其次为肾
16、、肠系膜、脑和肝脏血管，甚至对肌肉血管也有收缩作用，结果使外周阻力明显增高，脏器血流减少；唯有冠状血管扩张这是由于NA兴奋心脏，产生大量心肌代谢物，如腺苷等引起冠脉扩张所致。另外，亦与血压升高，提高冠脉灌注压有关；2）心脏激动1-R，同时反射性地引起心率变慢，所以每分钟心输出量无改变或略下降baCHCH2NH2OHHOHONorepinephrine,Noradrenaline现在学习的是第29页，共57页3）血压）血压小剂量：收缩血管作用不明显，兴奋心脏收缩压明显增高，舒张压略升，脉压差大剂量：所有血管全部收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张压均增高，脉压变小，组织灌流量减少。药物中毒性低血
17、压神经性休克早期局部应用：上消化道出血局部血管剧烈收缩引起缺血坏死 重要脏器灌流减少如肾脏灌流减少所致肾功衰竭现在学习的是第30页，共57页baCHCHNH2OHOHCH3MetaraminolPhenylephrineCHCH2NHOHHOCH3abbaCHCH NH2OHCH3OCH3H3COMethoxamine现在学习的是第31页，共57页 心肌收缩力增强，心输出量增加，心率加快，传导加速和心肌耗氧量明显增加；舒张存在 b2受体的血管平滑肌，如骨骼肌血管，外周阻力 使收缩压升高，舒张压下降，脉压明显增大。大剂量异丙肾上腺素静脉注射时，可引起血压明显降低。平滑肌松弛，当支气管平滑肌处于痉
18、挛状态时，解痉作用更为明显；血糖，血中游离脂肪酸，BMR 现在学习的是第32页，共57页心脏骤停房室传导阻滞支气管哮喘急性发作感染性休克心悸、心律失常诱发或加重心绞痛冠心病、糖尿病、甲亢患者禁用CHCH2NHOHHOHOCH（CH3）2abIsoprenaline现在学习的是第33页，共57页主要激动 b1受体兴奋心脏：正性肌力作用较明显，剂量加大心率加快主要用于心梗并发心衰心悸。禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者CH2CH2NHHOHOCH(CH2)CH3OHabDobutamine现在学习的是第34页，共57页沙丁胺醇 Salbutamol主要激动 b2受体舒张支气管、血管平滑肌主要用于支气管哮
19、喘的治疗量大亦可引起心律失常CHCH2NHHOH2CHOOHC(CH3)abSalbutamol现在学习的是第35页，共57页盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗 主要激动 2受体松弛支气管平滑肌作用强而持久，但对心血管系统影响较少防治支气管哮喘以及哮喘性慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。心律失常、高血压病和甲状腺机能亢进患者慎用。现在学习的是第36页，共57页抗肾上腺素药 指与肾上腺素受体有较强亲和力，能妨碍NA或拟肾上腺素药与受体结合，从而拮抗NA或拟肾上腺素药作用的药物。肾上腺素受体阻断药可分为 受体阻断药受体阻断药 受体阻断药受体阻断药现在学习的是第37页，共57页n(一一).a
20、 a受体阻断药受体阻断药1.非选择性（a1、a2）短效：酚妥拉明、妥拉唑林；长效：酚苄明2.选择性 a1阻断药哌唑嗪 prazosin（治疗高血压、顽固性心衰）；a2阻断药育亨宾 yohimbine（药理研究）现在学习的是第38页，共57页【体内过程】口服吸收差，生物利用度低。常作肌内或静脉注射，代谢和排泄快，口服30min后血浓达峰，作用维持36 h；静注后25分钟起效，作用仅维持1.5小时。大部分药物以无活性的代谢产物形式从尿中排出。代表药物现在学习的是第39页，共57页【特点】1.对1、2-R选择性不高；2.与-R结合较疏松，可逆性结合；3.治疗量时，阻断受体作用不完全；现在学习的是第4
21、0页，共57页【药理作用】1.血管与血压：扩张血管，降低血压。机制：阻断a-R作用；直接扩张血管作用。可翻转AD升压作用。2.兴奋心脏 机制：血压下降反射性引起心率；阻断突触前膜a2-R，从而促进NA释放。3.其他：拟胆碱作用，提高胃肠平滑肌张力。拟组胺作用，胃酸分泌增加。选择性阻断a-R，与1受体和2受体的亲和力相似，作用较弱。酚妥拉明（Phentolamine，立其丁）现在学习的是第41页，共57页【临床应用】1外周血管痉挛性疾病：如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）及血栓闭塞性脉管炎。2对抗NA引起局部组织缺血坏死3抗休克：适用于感染性、心源性和神经性休克4缓解嗜铬细胞瘤分泌大量肾上腺素所引起
22、的高血压及高血压危象。也用于肾上腺素嗜铬细胞瘤的诊断及肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。5.治疗心衰【不良反应】体位性低血压、心动过速、恶心、呕吐、腹痛、乏力，可加剧消化 性溃疡。冠心病、胃与十二指肠溃疡患者慎用。酚妥拉明（Phentolamine，立其丁）现在学习的是第42页，共57页n1.均为短效、竞争性（氢键、离子键结合）肾上腺素受体阻断剂 阻断1、受体。n2.Tolazoline作用类似Phentolamine，口服吸收较后者好，但作用稍弱，而拟胆碱作用和组胺作用较强。n3.Tolazoline 主要用于外周血管痉挛性疾病，或局部浸润注射以防止去甲肾上腺素滴注外漏引起的局部组织坏
23、死。n4.Tolazoline不良反应多，应用少。酚妥拉明（Phentolamine）与妥拉唑林(Tolazoline)比较现在学习的是第43页，共57页酚苄明（苯氧苄胺，酚苄明（苯氧苄胺，phenoxybenzamine）【体内过程体内过程】口服吸收量少，局部刺激大，不能肌肉或皮下注射，只能静脉注射。药物脂溶性大。经肝脏代谢，随尿液和胆汁排出。用药一次，作用可维持34日。现在学习的是第44页，共57页【药理作用药理作用】起效缓慢，但作用强大而持久。阻断1受体，血压显著下降。由于血压显著下降而反射性引起心率加快；阻断2受体，促进NA释放，并且抑制NA重摄取的作用，使心率加快更为明显。较大剂量酚
24、苄明还有抗组胺、抗5-HT的作用。酚苄明（苯氧苄胺，酚苄明（苯氧苄胺，phenoxybenzamine）现在学习的是第45页，共57页【临床作用临床作用】外周血管痉挛性疾病，作用强而持久。肾上腺素适铬细胞瘤术前准备或不能施行手术的患者，以控制过量儿茶酚胺释放引起的严重高血压。良性前列腺肥大尿道阻塞。治疗休克，但起效缓慢，不如酚妥拉明。【不良反应不良反应】常见直立性低血压、心悸、鼻塞和中枢抑制等。大剂量口服尤其空腹时引起恶心、呕吐。应缓慢静注，严密监测血压等，治疗休克时注意充分补液。酚苄明（苯氧苄胺，phenoxybenzamine）现在学习的是第46页，共57页哌唑嗪哌唑嗪(prazosin)
25、n选择性阻断1受体，使外周血管扩张而产生降压作用。主要用于高血压的治疗。n不良反应主要为“首剂现象”，即首次用药后出现严重的体位性低血压、晕厥和心悸等。特拉唑嗪（Terazosin）新型降压药，因半衰期长，每天一次给药可以降压，心悸反应轻，因为并不阻断a2 受体，不会引起NA释放增加，所以对心脏影响小。现在学习的是第47页，共57页阿替洛尔 无艾司洛尔 有 1、2-R 阻断药-R 阻断药普萘洛尔 无吲哚洛尔 有1-R 阻断药、-R 阻断药（拉贝洛尔）【分类】根据药物对 R 选择性和有无内在活性分为：受体阻断药可竞争性地与受体结合，产生对心脏兴奋的抑制作用，表现为心率减慢，心收缩力减弱，心输出量
26、减少，心肌耗氧量下降。临床上广泛用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等疾病的治疗，也用于治疗偏头痛、青光眼。现在学习的是第48页，共57页-R阻断作用对支气管、血管、血糖影响小；主要影响心脏。（1）心血管系统 1）抑制心脏（阻断1R），心力，心率，传导，心输出量，心肌耗氧量。2）收缩血管：心脏抑制反射性使交感神经兴奋；阻断 2R，收缩骨骼肌血管。(2)收缩支气管平滑肌（阻断 2 R），可诱发或加重哮喘。(3)抑制代谢：掩盖低血糖症状。(4)抑制肾素的分泌【药理作用】受体阻断药现在学习的是第49页，共57页 2.内在拟交感活性（ISA）有些药物除了有 R阻断作用，还有较弱地兴奋 R作用，这一
27、特性称为内在拟交感活性（ISA）。该作用较弱，一般被其 R阻断作用所掩盖。内在拟交感活性较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用较不具内在拟交感活性的药物弱。普萘洛尔无内在拟交感活性；吲哚洛尔内在拟交感活性最强。3.膜稳定作用 稳定神经细胞膜产生局麻样作用，稳定心肌细胞膜产生奎尼丁样作用。受体阻断药现在学习的是第50页，共57页1.抗心绞痛抗心绞痛（如：普萘洛尔、美托洛尔）抑制心肌做功降低耗氧、延长舒张期增加供氧，降低心梗发生和发生后猝死率。2.抗心律失常抗心律失常（快速性心律失常）常用propranolol，降低自律性、心率、传导，延长不应期。对交感神经过度兴奋性和
28、强心甙中毒所致效佳。3.抗高血压抗高血压 （选择性、非选择性均有效）propranolol、metoprolol,atenolol 常用。【临床应用】受体阻断药现在学习的是第51页，共57页4.甲状腺机能亢进的辅助治疗甲状腺机能亢进的辅助治疗 主要用propranolol，目的是减轻症状（甲亢病人b受体数目多且对内源性儿茶酚胺反应性增高）：心率、震颤、焦虑、代谢；另外抑制T4 转变为T3（游离比例大，作用强）短期内用于甲状腺危象、术前治疗。现在学习的是第52页，共57页npropranolol:（普萘洛尔,1，2）适用于轻到重度高血压病人nmetoprolol（美托洛尔，1）:用于糖尿病,外周
29、血管疾病.nPindolol（吲哚洛尔，1,2）作用最强！:具有部分 2阻断作用（2，对心脏具有一定兴奋作用）.特别适合于 伴有心衰、缓慢性心律失常、外周血管疾病患者。nLabetalol（拉贝洛尔,）适用于高血压危象和嗜铬细胞瘤性高血压。代表药物现在学习的是第53页，共57页普萘洛尔普萘洛尔【体内过程】口服吸收快而完全，因存在首过效应而生物利用度。脂溶性大，易通过血脑屏障和胎盘屏障。主要在肝代谢，其代谢产物中的4-羟基普萘洛尔仍有一定的受体阻断作用，大部分代谢产物从尿中排出。血浆半衰期约为4小时。现在学习的是第54页，共57页【药理作用药理作用】较强受体阻断作用，对12受体的选择性很低，没有
30、内在拟交感活性，有膜稳定作用。用药后室心率减慢，心收缩力和心排出量减低，冠脉流量下降，心肌耗氧量明显减少，血压下降，并收缩血管平滑肌，增加呼吸道阻力。普萘洛尔普萘洛尔现在学习的是第55页，共57页【临床作用临床作用】主要治疗高血压、心绞痛和心律失常及甲状腺功能亢进【不良反应不良反应】一般不良反应为恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘以及疲乏、失眠等，停药后自动消失。严重不良反应可见房室传导阻滞、支气管痉挛、呼吸困难以及雷诺氏病症状。偶见皮疹、药热和血小板减少等变态反应。突然停药有反跳现象，故要逐渐减量。禁用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心功能不全和支气管哮喘患者。肝功能不全者慎用。普萘洛尔普萘洛尔现在学习的是第56页，共57页错误之处请大家指正!现在学习的是第57页，共57页