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1、关于抗生素作用机制及耐药机制第1页，此课件共16页哦抗菌药物的发展简史抗菌药物的发展简史1877年年 Pasteur 和和Joubert1928年年 Fleming 发现青霉素发现青霉素1939年年 Florey和和Chain制备青霉素制备青霉素1941年青霉素治疗成功年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元抗生素化疗的新纪元1935年年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代开始现代微生物的药物治疗时代第2页，此课件共16页哦抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制第3页，此课件共16页哦抗菌药物作用机制作用部位抗菌药物抑制细胞壁合成内酰胺类：如青
2、霉素、头孢菌素类，碳青霉碳青霉烯类、单环内酰胺类、内酰胺酶抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑类抑制核酸合成喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒药影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇第4页，此课件共16页哦细菌的耐药性第5页，此课件共16页哦概念概念耐药性耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相对）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。抵抗性。耐药性的程度以该药对细菌的耐药性的程度
3、以该药对细菌的最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MIC）表示。表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。之为耐药。第6页，此课件共16页哦细菌对抗菌药物的耐药性种类第7页，此课件共16页哦 指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌 细胞膜则无细胞膜则无固醇类，故对二性霉素固醇类，故对二性
4、霉素B具有固有耐药性。具有固有耐药性。革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。敏感。（一）固有耐药性：第8页，此课件共16页哦 由于由于DNA的改变使其获得耐的改变使其获得耐 药性药性 原因：原因：1、基因突变基因突变 如链霉素的靶位是如链霉素的靶位是30S亚基上的亚基上的p12蛋白，当染色体蛋白，当染色体上上str基因突变后，基因突变后，p12蛋白构型改变，药物不能与其结合而产蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性生耐药性 2、质粒介导的耐药性质粒介导的耐药性 几乎所有致病菌均有几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通耐药性质粒
5、，可通过接合、转导、转化过接合、转导、转化的方式传的方式传 递，环境中的抗生素可促进质粒递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐的扩散及耐 药菌的存活。药菌的存活。3、转座因子介导的耐药性转座因子介导的耐药性 IS不带有性状基因，只编码转座酶不带有性状基因，只编码转座酶 Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性（二）获得耐药性：第9页，此课件共16页哦1、细菌产生灭活酶或钝化酶内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的通透性4、主动外排作用5、形成细菌生物被膜细菌对抗菌药物的耐药机制第10页，此课件共16页哦1、-内酰胺酶（内酰胺酶（-l
6、actamase）由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头孢菌素类破坏青霉素和头孢菌素类结构中的结构中的-内酰胺环，使其失去抗菌活性。内酰胺环，使其失去抗菌活性。目前发现目前发现的已有的已有190多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，A、B型多见，型多见，C、D型少见（型少见（p131 表表9-2）。钝化酶（modified enzyme）的产生第11页，此课件共16页哦内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类l A类酶（类酶（Bush 2类的大多数）类的
7、大多数）青霉素酶（青霉素酶（2a）、经典广谱酶（）、经典广谱酶（2b）ESBLs(2be)、2br 耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（2f）l B类酶（类酶（Bush 3类）类）金属酶金属酶l C类酶（类酶（Bush 类）类）AmpC酶酶D类酶（类酶（Bush 2d）邻氯西林酶、青霉素酶邻氯西林酶、青霉素酶第12页，此课件共16页哦2、氨基糖甙类钝化酶（、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside-modified enzymes）可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为失
8、去抗菌作用。依机理不同分为22种。种。一种抗生素一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。结构相似的药物。由于氨基糖甙类抗生素结构相似，由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。常有交叉耐药现象。钝化酶（modified enzyme）的产生第13页，此课件共16页哦3、氯霉素乙酰转移酶（、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyl transferase）由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。以已酰以已酰辅酶辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物为辅酶，可使氨基糖苷
9、类药物 如链霉素、卡那霉素等如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。已酰化而完全失活。4、甲基化酶、甲基化酶 金葡菌质粒可编码一种金葡菌质粒可编码一种甲基化酶甲基化酶，使，使50S亚基中亚基中的的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药对红霉素耐药。钝化酶（modified enzyme）的产生第14页，此课件共16页哦药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 如红霉素的靶位是核糖体上如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的亚基的L4和和L12蛋白，蛋白，当染色体上的当染色体上的ery基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药等靶位而耐药等。第15页，此课件共16页哦感谢大家观看第16页，此课件共16页哦