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1、抗生素降阶梯疗法学习班1现在学习的是第1页，共97页前言前言 重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐染治疗的主要目标必须是增
2、加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（DeEscalation Therapy）的策略。）的策略。2现在学习的是第2页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写3现在学习的是第3页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写nMSSA：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMSSE：甲氧
3、西林：甲氧西林敏感敏感表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌nMSCNS：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌nMRSA：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMRCNS：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 nMRSE：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 4现在学习的是第4页，共97页n长期住院长期住院(14天天)nICUn前期使用抗生素前期使用抗生素n外科手术外科手术n烧伤烧伤n侵入性治疗侵入性治疗n慢性疾病慢性疾病n老年病人老年病人5现在学习的是第5页，共97页nMRSA、MRSE 感染：感染：n程度重、易致流行或爆
4、发、治疗困难程度重、易致流行或爆发、治疗困难n死亡率可高达死亡率可高达34-50n经研究证明：经研究证明：n金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位我国临床败血症病原菌中金葡菌约占我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40 表皮葡萄球菌有表皮葡萄球菌有60%为为 MRSE(美国美国)凝固酶阴性葡萄球菌有凝固酶阴性葡萄球菌有52%为为MRSCN(北京协和北京协和)医院内感染医院内感染MRSA和和MRCNS的总体发生率均远远高于社区的总体发生率均远远高于社区 6现在学习的是第6页，共97页重症病房常见革兰氏阴性菌重症病房常见革兰氏阴性菌21021
5、03023023223223593594104101116111613781378164616461869186920882088铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株7现在学习的是第7页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写n社区获得性肺炎（CAP）Community Acquired Pneumonia 是指在医院外罹患医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)
6、炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。8现在学习的是第8页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写n医院获得性肺炎（HAP）Hospital Acquired Pneumonia 是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院入院48h后后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。9现在学习的是第9页，共97页HAPn以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此
7、外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。n常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。10现在学习的是第10页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写n呼吸机相关肺炎（VAP）Ventilator Associated Pneumonia 是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。11现在学习的是第11页，共97页VAPn由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。n而导致VAP的主要
8、是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及 ESBLs，其中90的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。12现在学习的是第12页，共97页呼吸道常见呼吸道常见G G-致病菌致病菌47%47%11%11%18%18%25%25%0%25%50%75%100%铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌其他（包括嗜麦芽窄食单胞菌、其他（包括嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、MRSA及MRSE等）大肠埃希菌、MRSA及MRSE等）13现在学习的是第13页，共97页 铜绿假单胞菌是院内获得性感铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病
9、菌，由于该菌产生多染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。高，耐药机制复杂。14现在学习的是第14页，共97页相关名词及缩写相关名词及缩写nESBLs酶（超广谱酶（超广谱内酰胺酶）内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。nAmpC酶（头孢菌素水解酶）酶（头孢菌素水解酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑
10、西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。15现在学习的是第15页，共97页降阶梯治疗降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：n第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；缩短其住院天数；n第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案第二阶段注重降
11、级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。成本效益比。16现在学习的是第16页，共97页特性特性n开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。n在用药4872小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。17现在学习的是第17页，共97页用强效抗生素的目的用强效抗生素的目的 阻断感染的进展及由此引发的多器官阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病
12、菌及其药敏结果，即可有针对性地降致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗生素治疗的压力，这就是降阶梯疗法全抗生素治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。部含义。18现在学习的是第18页，共97页适应降阶梯治疗患者适应降阶梯治疗患者n重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）n存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）n具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）n由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎n高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素19现在学习的是第19页，共97页
13、患者特性患者特性n病原学特点病原学特点 细菌感染多细菌感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 反复感染多反复感染多 院内感染多院内感染多n临床特点临床特点 来势凶猛来势凶猛 多种器官受损多种器官受损 死亡率高死亡率高 20现在学习的是第20页，共97页在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。n最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首
14、次用药成功率。21现在学习的是第21页，共97页在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。22现在学习的是第22页，共97页重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗n通常首选药物为：通常首选药物为：-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物或大环内酯类替代药物n结构性肺病：抗假单胞菌药物结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦、碳青霉
15、烯类或头孢吡肟、碳青霉烯类或头孢吡肟)+)+氟喹诺酮类氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星包括大剂量环丙沙星)n-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素克林霉素n可疑吸入史：氟喹诺酮类可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：或克林霉素或甲硝唑：或-内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n碳青霉素烯类碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南氨基糖苷类氨曲南23现在学习的是第23页，共97页最强疗法最强疗法 针对针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提出了抗菌药物的出了抗菌药物的：方案方案1 1：n磷霉素磷霉素2g5葡萄糖注射液葡萄糖注射液4
16、0ml一次静脉注射（间隔一次静脉注射（间隔60min）n头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4g葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml 静脉滴注静脉滴注60minn万古霉素万古霉素0.51g生理盐水生理盐水100ml 静脉滴注静脉滴注60minn向向2中加入氢化可的松中加入氢化可的松30mg 加加3d1.Bid 连用连用7d 24现在学习的是第24页，共97页最强疗法最强疗法方案方案2：n磷霉素2g5葡萄糖注射液40ml 一次静脉注射n阿贝卡星100mg生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注30minn头孢哌酮/舒巴坦4g葡萄糖注射液250ml 静脉滴注60minn向3中加入氢化可的松30
17、mg 加3d1.Bid 连用7d25现在学习的是第25页，共97页HAP和严重全身性感染和严重全身性感染lHAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病lHAP和严重全身性感染病死率很高lHAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率26现在学习的是第26页，共97页细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)n临床上细菌性脑膜炎临床上细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)培养的阳性率很培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特
18、别重要。，故经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松 成人：万古霉素利福平成人：万古霉素利福平27现在学习的是第27页，共97页复杂的医院感染难题复杂的医院感染难题 n院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效 n耐药菌株出现交叉性耐药 n需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染 n难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择 28现在学习的是第28页，共97页抗感染治疗应考虑原则抗感染治疗应考虑原则 n病原学治疗消除致病菌 n病理生理学治疗阻断使疾病进展的恶性循环
19、n对症治疗争取足够的时间以利痊愈 前两个方面的成功均可提高生存率前两个方面的成功均可提高生存率，而而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡致的死亡 29现在学习的是第29页，共97页降阶梯治疗包括什么？降阶梯治疗包括什么？30现在学习的是第30页，共97页降阶梯治疗的策略降阶梯治疗的策略第一阶段第一阶段n应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）并缩短住院时间）第二阶段n注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比31现
20、在学习的是第31页，共97页降阶梯治疗的第一阶段降阶梯治疗的第一阶段l一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗性广谱抗生素治疗l应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌菌32现在学习的是第32页，共97页原则原则l选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况l某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性选择对耐药性影响最小的药物注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响l适当情况下应选择联合用药33现在学习的是第33页，共97页确定起始治疗时应考虑的因素确定起始治疗时应考虑的因素n单药治疗与联
21、合治疗单药治疗与联合治疗n药物剂量和用药频率药物剂量和用药频率n组织穿透性组织穿透性n用药时机用药时机n药物毒性药物毒性n影响耐药性的危险影响耐药性的危险n既往的抗生素治疗既往的抗生素治疗34现在学习的是第34页，共97页选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l患者特点：患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。35现在学习的是第35页，共97页选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素
22、l起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。36现在学习的是第36页，共97页Trouillet J-L et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.VAP的联合治疗方案所有患者均接受机械通气所有患者均接受机械通气7天或以上，天或以上，15d内曾使用抗生素内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古
23、霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010037现在学习的是第37页，共97页初始抗生素经验性治疗失败原因初始抗生素经验性治疗失败原因 造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：n该种病原体在该医院不常见；n感染源控制措施不适当；n患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。38现在学习的是第38页，共97页优化初始抗生素治疗措施优化初始抗生素治疗措施n了解当地细菌耐药性特点了解当地细菌耐药性特点 n影响前期抗生素治疗药物选择影响前期抗生素治疗药物选择 n及时恰当的治疗及时恰当的治
24、疗 n运用合适的治疗剂量运用合适的治疗剂量 n需要时应用联合治疗需要时应用联合治疗 n抗感染控制措施（如限制应用）抗感染控制措施（如限制应用）n抗生素轮替使用抗生素轮替使用 n降阶梯和及时停药降阶梯和及时停药 n缩短治疗时间缩短治疗时间 n抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）39现在学习的是第39页，共97页适当治疗对预后的影响适当治疗对预后的影响40现在学习的是第40页，共97页适当起始治疗对预后的影响适当起始治疗对预后的影响l阻断病情的进展l挽救生命l缩短住院时间l提高成本效益41现在学习的是第41页，共97页抗生素对全身性感染：抗生素对全身性感染：
25、是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以使适当抗生素治疗可以使50%的患者避免发展为的患者避免发展为严重全身性感染严重全身性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统42现在学习的是第42页，共97页抗生素对全身性感染：抗生素对全身性感染：是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗适当的抗生素治疗使病死率下降使病死率下降10%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%严重全身性感染严重全身性感染死亡死亡适当抗生素治疗可适当抗生素治疗可以使以使50%的患者避的患者避免发
26、展为严重全身免发展为严重全身性感染性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统43现在学习的是第43页，共97页适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率菌感染的病死率Bochud P-Y et al.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死 总计预后：挽救生命44现在学习的是第44页，共97页对
27、预后的影响：住院日对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI 1.17-2.64;P=0.01）Lautenbach E et al.Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.预后：缩短住院日024681012病例组病例组对照组对照组天天45现在学习的是第45页，共97页对预后的影响：医疗费用对预后的影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增
28、加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P0.001)($66,590 vs.$22,230)Lautenbach E et al.Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.预后：改善成本效益010,00020,00030,00040,00050,00060,00070,000病例组病例组对照组对照组美元美元46现在学习的是第46页，共97页北美、拉丁美洲及欧洲北美、拉丁美洲及欧洲ICUICU中不动杆菌的耐药性中不动杆菌的耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%
29、哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶Pip/taz=piperacillin/tazobactam*Canada and the United States*Gales AC et al.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2(:104-113.*Fluit AC et al.Clin Infect Dis 2000;30:454-460.47现在学习的是第47页，共97页耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡星头孢吡肟头孢吡肟环丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南Paterson
30、 DL.IDSA 1998.48现在学习的是第48页，共97页哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的胞菌引起的VAPl对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感l哌拉西林耐药的独立危险因素：致死的基础内科疾病疾病起始的严重程度既往使用氟喹诺酮类药物l“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”49现在学习的是第49页，共97页肠杆菌感染的病死率和不适当治疗肠杆菌感染的病死率和不适当治疗l在一项对在一项对129129例肠杆菌菌血症患者
31、进行的研究中：例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：l接受不适当治疗的患者中接受不适当治疗的患者中63%(7/11)63%(7/11)死亡，而接受适当的死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率为单药治疗的患者病死率为17%(9/54)17%(9/54)，接受适当的联合用药，接受适当的联合用药治疗患者病死率为治疗患者病死率为16%(10/64)16%(10/64)。l对于肠杆菌菌血症患者，如果过去对于肠杆菌菌血症患者，如果过去1414天内曾使用三代头孢天内曾使用三代头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属药的肠杆菌属 (p0.0
32、01)(p0.001)。Chow JW et al.Ann Internal Med 1991;115:585-590.50现在学习的是第50页，共97页对产对产ESBLs细菌感染的治疗预后细菌感染的治疗预后Paterson DL.IDSA 1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效的抗生素如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。51现在学习的是第51页，共97页n头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症菌菌血症n很多实验室不能检测产生很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌的肠
33、杆菌n使用三代和四代头孢菌素治疗产生使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的的细菌感染时，临床疗效不佳细菌感染时，临床疗效不佳52现在学习的是第52页，共97页n产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。53现在学习的是第53页，共97页选择药物的艺术选择药物的艺术平衡平衡证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加54
34、现在学习的是第54页，共97页碳青霉烯类碳青霉烯类 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的-内酰胺抗生素（G、G、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。55现在学习的是第55页，共97页国内已经上市的品种国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制药，怡万之)默克制药56现在学习的是第56页，共97页配方
35、意义配方意义n泰能（亚胺培南/西司他丁）亚胺培南易被肾脱氢肽酶水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。57现在学习的是第57页，共97页配方意义配方意义n克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱氢肽酶抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1：1的比例
36、与帕尼培南合用，可通过倍他米隆，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。58现在学习的是第58页，共97页配方意义配方意义n美平（美洛培南）美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。59现在学习的是第59页，共97页碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipenem G+肠杆菌科 +绿脓杆菌 +厌氧菌 +对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳 中枢毒性 +半衰期 约1h 约1h 约1h MRSAMRSA、屎肠球菌、嗜麦芽窄食
37、单胞菌等对本品耐药、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品耐药 60现在学习的是第60页，共97页对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的AmpC酶均具有高度稳定性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。61现在学习的是第61页，共97页与内毒素的关系与内毒素的关系n抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。n血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危
38、重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。62现在学习的是第62页，共97页临床应用临床应用n重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。n多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。n第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。63现在学习的是第63页，共97页n亚胺培南/西司他丁 剂量不超过4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，特别是老年人、肾功能不
39、全者、中枢疾患者、癫痫史者易发。n帕尼培南/倍他米隆 剂量不超过2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。n美罗培南 常规0.51g，68h给药一次，治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。64现在学习的是第64页，共97页厄他培南n本品分别于本品分别于20012001年年1111月、月、20022002年年4 4月、月、20062006年在美国年在美国、欧洲和中国上市；、欧洲和中国上市；n对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶-1-1（DHP-1DHP-1）稳定；）稳定；n抗菌谱广。对产抗菌谱广。对产ESBLsESBLs或广谱或广谱内酰
40、胺酶（内酰胺酶（SBLs)SBLs)的肺炎的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；罗培南和亚胺培南相似；n对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效n对对MRSAMRSA、MRSEMRSE、PRSPPRSP无效无效n平均血浆半衰期约为平均血浆半衰期约为4 4小时，小时，可一天一次给药可一天一次给药65现在学习的是第65页，共97页临床用于临床用于n继发性腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)n复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染n急性盆腔感染n复杂泌尿系感染n菌血症66现在
41、学习的是第66页，共97页n不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。67现在学习的是第67页，共97页n担忧：担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线使用是否会影响对亚胺培南、帕尼培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?68现在学习的是第68页，共97页n我
42、国各地报道我国各地报道MRSAMRSA发生率在发生率在20208080之之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。、磷霉素等。69现在学习的是第69页，共97页万古霉素的特点n对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优n繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度n不良反应
43、需引起重视(耳、肾毒性等)，肾功能不全者应作血药浓度监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌70现在学习的是第70页，共97页替考拉宁的特点n抗菌作用机制与万古霉素相似n抗菌谱也与万古霉素相似，仅限于对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌具有杀菌作用n骨组织的渗透性强n不良反应较低，肾毒性较低n半衰期较长，每天给药一次即可n可用于门诊病人，可静推和肌注。71现在学习的是第71页，共97页利奈唑胺n第一个恶唑烷酮类，结构特殊，无交叉耐药性n为目前治疗耐万古霉素肠球菌感染的药物,对G-无效 n渗透性好：生物利用度100%n当常规治疗失败或使患者不耐受时，可以用利奈唑胺n可
44、以口服，适用于门诊病人n长期服用会产生骨髓抑制n使用时要监控血象72现在学习的是第72页，共97页n成份比例：成份比例：8:1n商品商品名：名：特治星（特治星（Tazocin）n他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂。制剂。特治星是杀菌剂特治星是杀菌剂抗菌谱涵盖：抗菌谱涵盖：革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 厌氧菌厌氧菌适应症：适应症：院内获得性肺炎院内获得性肺炎 嗜中性白细胞减少性发热嗜中性白细胞减少性发热 严重腹腔感染严重腹腔感染 多种细菌混合感染多种细菌混合感染哌拉西林哌拉西林/他他唑唑巴坦巴坦（Piperacillin/
45、tazobactam）73现在学习的是第73页，共97页特治星特治星对对 HAP 主要致病菌的敏感性主要致病菌的敏感性致病菌对特治星的敏感性大肠杆菌96肺炎链球菌100肺炎克雷伯氏菌94阴沟肠杆菌73绿脓杆菌91*醋酸不动杆菌81金黄色葡萄球菌97脆弱类杆菌100MIC9016g/ml*MIC90 64g/ml不含不含MRSA74现在学习的是第74页，共97页特治星特治星提供提供 HAP经验性疗法经验性疗法n特治星特治星是对目前产生是对目前产生 ESBLs的病菌最有效的的病菌最有效的-内酰胺抗生内酰胺抗生素。素。n新的耐药细菌，如产新的耐药细菌，如产ESBLs菌，耐万古霉素肠球菌菌，耐万古霉素
46、肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与过度使用三代头）的不断出现，与过度使用三代头孢菌素密切相关。孢菌素密切相关。n国外特治星国外特治星 干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星使用，增加特治星的使用），这一改变临床抗生素用药习的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。75现在学习的是第75页，共97页特治星特治星提供严重感染的经验性疗法提供严重感染的经验性疗法n广泛的抗菌谱广泛的抗菌谱n他唑巴坦与哌拉西林
47、的协同作用他唑巴坦与哌拉西林的协同作用n优良的临床疗效优良的临床疗效n控制耐药细菌的爆发控制耐药细菌的爆发n副作用小副作用小76现在学习的是第76页，共97页n推荐剂量：严重感染时：推荐剂量：严重感染时：4.5g q8h 4.5g q8h 静脉静脉点滴。点滴。必要时特治星必要时特治星的剂量可加大至的剂量可加大至4.5g q6h 静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素合用。合用。n副作用发生率极低。副作用发生率极低。77现在学习的是第77页，共97页降阶梯治疗的策略降阶梯治疗的策略第一阶段n应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时
48、间）第二阶段第二阶段n注重注重“降级降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比性发生，并优化成本效益比78现在学习的是第78页，共97页“降级降级”时选择的药物种类时选择的药物种类l根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，如果根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，如果革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治疗）疗）l根据初始治疗是否使患者有所好转根据初始治疗是否使患者有所好转 l根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化l采用多种不同的药物，了解所
49、使用药物的局限性采用多种不同的药物，了解所使用药物的局限性（抗菌谱和剂量）（抗菌谱和剂量）79现在学习的是第79页，共97页将抗菌药最突出的特点用于临床将抗菌药最突出的特点用于临床n抗菌特点抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌、肠球菌 万古、去甲万古霉素万古、去甲万古霉素 产产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶产氨基苷钝化酶G-杆菌杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹特美汀、舒普深、氟喹n药动学特点药动学特点n安全性特点安全性特点80现在学习的是第80页，共97页降阶梯治疗的
50、第二步降阶梯治疗的第二步 根据患者的临床表现（即初始广根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的疗效）对于决定是否使谱抗生素的疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进行用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。81现在学习的是第81页，共97页降阶梯治疗的第二步降阶梯治疗的第二步 如果患者出现发热和肺部侵润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素的降阶梯治疗。82现在学习的是第82页，共97页第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第一类患者第一类患者 如果患者在治疗当天和治疗第如果患者在治疗当天和治疗第天临床肺部感染评分（天临床肺