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1、有关物质分析方法验证的可接受标准简介CDE 黄晓龙摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，
2、但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。1准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为 0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1、0.2和 0.3的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算 9 个回收率数据的相对标准差（RSD）。该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回
3、收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于 10%。2线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6 份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于 0.990，Y 轴截距应在 100响应值的 25以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。3精密度1）重复性配制 6 份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测
4、试，所得6 份供试液含量的相对标准差应不大于15%。2）中间精密度配制 6 份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12 个含量数据的相对标准差应不大于名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 3 页 -20%。4专属性可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于 2.0。5检测限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。6定量限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6 份最低定量限浓度的溶液，所测6 份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应
5、不大于5.0%。7耐用性分别考察流动相比例变化 5、流动相 pH 值变化 0.2、柱温变化 5、检测波长变化 5nm、流速相对值变化 20以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在 0.1以内。8、系统适应性配制 6 份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于 2.0，理论塔板数应符合质量标
6、准的规定。9溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4）中，在 1、2、3、5 和 7 天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在 0.1以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。我们做的时候,会把杂质大于0.02%以上的都积分出来的.这样,算总杂质更可靠.而且,我们会把未知杂质控制在0.05%以下.(可参考 ICH 指南要求,未知杂质的限度要求与人体每天所摄入的量有关,如我们所做的产品,对于欧洲来说,其单一的未知杂质是不得过0.05%
7、;而对于北美市场而言,则只要求在0.1%以下就可以了)对于制剂而言，由于原料药的质量标准已对各杂质进行了控制，在制剂的质量标准中仅控制降解产物，故在新制剂的杂质研究指导原则中规定：在制剂质量标准中任一单个非特定降解产物的限度不得过鉴定限度（见表 2）。表 2：制剂的杂质限度报告限度最大日剂量1g1g 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 3 页 -限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量10mg-2g 2g 限度1.0%或 5g(取最小值)0.5%或 20g(取最小值)0.2%或 2mg(取最小值)0.1%质控限度最大日剂量100mg-2g 2g 限度1.0%或 5g(取最小值)1.0%或 5g(取最小值)1.0%或 5g(取最小值)0.15“如果是制剂仿制药，一般小于0.05%主峰面积的峰可以忽略的，当然，对于重点关注的杂质是要特别注意杂质的变化情况的2010 版中国药品检验标准操作规范关于高效液相色谱法（Page86）中提到，可以以主成分的检测限度（S/N=3）作为忽略限”，如果是这样的话，那忽略限应该定在检测限0.01%；但如果是“忽略限（一般为ICH 规定的报告限度，即reporting threshhold,原料常见为0.05%）”，那么就应该是0.05%了。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 3 页 -