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1、最新：乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识(全文)摘要激素受体阳性的乳腺癌患者术后需接受内分泌治疗时间为510年。 其中选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)是乳腺癌患者，尤其是绝经前患者内分泌治疗的主 要药物之一。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)是SERMs类药物的代表,在乳 腺组织中表现为拮抗作用，能抑制癌细胞的生长和发育，而对子宫内膜的 作用是弱雌激素样效应。长期使用标准剂量的TAM可能与子宫内膜息肉、 子宫内膜增生、子宫内膜浸润性癌及子宫肉瘤等疾病相关。为了防控在内分
2、泌治疗期间发生的妇科疾病，尤其是使用SERMs类药 物的乳腺癌患者，应该有妇科医师共同参与内分泌治疗期间的随访，加强 监测与风险管控。首先，接受SERMs类药物治疗的患者，在用药前需充 分知情同意，告知有子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生甚至子宫内膜浸 润性癌和子宫肉瘤的发生风险。其次，在随访过程中，应根据患者的高危 因素、妇科相关临床表现进行分层监管。最后，符合手术适应证的患者推 荐行宫腔镜检查以及诊断性刮宫术。综上,对于使用SERMs类药物治疗的乳腺癌患者，为筛查妇科疾病与 管控相关并发症，应做到尽早识别高危人群，定期监测妇科临床症状，适 时干预。+诊断性刮宫31;如果超声检查提示单纯子宫内
3、膜增厚（子宫内膜厚度15 mm）,推荐可继续服药观察，或换用对子宫内膜影响较小的药物， 如托瑞米芬，并且提高随访频率，如果观察过程中出现异常子宫出血，建 议宫腔镜检查+诊断性刮宫。对于单纯子宫内膜增厚的患者，虽然使用孕激素可以拮抗雌激素，从 而降低女性发生子宫内膜癌的风险，但是乳腺癌患者SERMs类药物治疗 过程中孕激素的影响还不明确。因此，目前孕激素治疗暂不作推荐。针对子宫内膜的检测手段包括经阴道超声检查、经腹超声检查、经阴 道超声联合血流多普勒成像和超声造影等，其中经阴道超声检查最常用 25,32,38。经阴道超声检查可以了解子宫大小、宫腔内有无占位、内膜 厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小
4、及性质等，为最常用的无创辅助检查 方法。绝经后妇女内膜厚度5 mm时，其阴性预测值可达96%33,并 且超声检查过程中加入弹性成像模式可以进一步提高诊断准确性36。所以，对于绝经后使用SERMs类药物治疗的患者，推荐每6个月进行 一次常规超声检测；对于绝经前无症状的使用SERMs类药物治疗的患者, 过于频繁的超声检测并不增加获益，反而会增加医疗成本和非必须检查的 风险，目前建议使用SERMs类药物治疗的绝经前无症状的患者，每6 12个月行妇科超声检查16,32;对于有症状的患者，建议立即妇科就诊, 进行超声等进一步检查。4.3内膜病理内膜病理是诊断子宫内膜病变的金标准。子宫诊断性刮宫是获取子宫
5、 内膜病理的必要方法。但是子宫诊断性刮宫可能有约10%的假阴性，所以 子宫诊断性刮宫阴性者仍不能完全除外子宫内膜恶性病变。在宫腔镜辅助 下子宫诊断性刮宫，可直接观察宫内及颈管内病灶的外观形态、位置和范 围，对可疑病灶进行直视下定位活检或切除，有助于降低假阴性率和漏诊 率，适用于病变局限者39,故宫腔镜检查+定位诊刮是内膜病理检查的金 标准方法。值得注意的是，子宫诊断性刮宫并不能精确判断子宫内膜病变浸润深 度，也不能鉴别子宫肌层的恶性肿瘤（如间质来源肿瘤）。5妇科随访推荐5.1推荐等级评价标准本共识建议的推荐等级采取以下评价标准（表2）0表2本共识推荐级别及代表意义推荐级别代表意义1类基于高级别
6、临床研究证据，专家意见高度一致生基于低级别临床研究证据，专家意见高度一致；或基于2A类、高级别证据，专家意见基本一致2B类基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧5.2治疗前评估乳腺癌患者在接受SERMs类药物治疗前，须由妇科医师进行评估，筛 查高危因素，排除禁忌（图1）。初次就诊推荐评估项目：病史采集（包括详 细月经情况）、妇科查体、妇科超声、性激素六项、宫颈细胞学检查等（2B 类）。乳腺癌患者拟接受雌激素受体调节剂类药物治疗叫病史采集（包括详细 月经情况）妇科查体妇科超声性激素六项卜宫颈缅脑学检查性激素六项卜宫颈缅脑学检查有症状， 建议立即妇科
7、就诊雌激素受体调节剂 类药物治疗过程中妇科门诊 评估、筛行高危因素排除禁忌有高危因素/入无高危因素每3Y个月 妇科就诊每6-12个月 妇科就诊图1妇科随访评估流程图接受SERMs类药物治疗过程中，建议由同一妇科医师或者同一妇科医 师团队进行规律随访评估（2B类）。5.3治疗中随访推荐出现下列情况时，建议立即妇科就诊：异常子宫出血：包括经期延 长、经量的增多、月经周期的缩短、月经间期出血、阴道淋漓出血、胆道 血性分泌物、点滴样出血或血性白带等；绝经后出血：子宫内膜异常： 绝经后女性子宫内膜厚度25 mnx绝经前女性子宫内膜增厚（15 mm）或 伴有丰富血运或子宫内膜不均匀或明显占位等阳性结果（2
8、A类）。5.3.1 绝经前患者随访绝经前、没有异常子宫出血症状的女性，每612个月进行妇科随访；绝经后或者伴有其他高危因素的患者，建议每36个月进行妇科随访（2B 类）。绝经前有异常子宫出血症状且子宫内膜厚度215 mm患者，直接建议宫腔镜检查+诊断性刮宫；绝经前有异常子宫出血症状且子宫内膜厚度15 mm患者，可在严密监测下观察或直接宫腔镜检查+诊断性刮宫，若反复出现异常子宫出血症状，应直接建议宫腔镜检查+诊断性刮宫（2B类）。绝经前没有异常子宫出血症状的患者，如果超声提示子宫内膜增厚伴 有血运丰富或子宫内膜不均匀或明显占位等阳性结果，直接建议宫腔镜检 查+诊断性刮宫（2A类）5.3.2 绝经
9、后患者随访绝经后患者有出血症状、内膜厚度25 mm者,直接建议宫腔镜检查诊断性刮宫Q类）。绝经后患者有出血症状、内膜厚度5 mm者，可在严密监测下观察或 直接建议宫腔镜检查+诊断性刮宫，若反复出现绝经后出血症状，应直接 建议宫腔镜检查+诊断性刮宫（2B类）。绝经后无出血症状，内膜厚度25 mm者，推荐密切随访或行宫腔镜检 查+诊断性刮宫（2B类）。总之，激素受体阳性早期乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗，是个体 化、综合治疗原则的一个重要组成部分。对于接受SERMs类药物治疗的 患者，建议用药前知情同意，告知有子宫内膜增生、不典型增生甚至子宫 内膜癌和子宫肉瘤的发生风险；用药过程中出现异常子宫出血
10、、绝经后出 血症状，建议及时就诊妇科，予以进一步评估和治疗。关键词：乳腺癌；内分泌治疗；选择性雌激素受体调节剂；子宫内膜病变;1、前言乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，根据全球肿瘤流行病统计 数据GLOBOCAN 2018年的统计结果1,乳腺癌2018年世界人口标化 (以下简称世标)发病率为46.3/100 000,远高于第二位的结直肠癌 (16.3/100 000)。同时，女性乳腺癌病死率居女性恶性肿瘤第五位，全球 世标病死率为13.0/100 0005。全球确诊为恶性肿瘤的女性患者中近1/3 为乳腺癌2,其中一半以上发生在发展中国家3。在过去的几十年间，大部分国家女性乳腺癌发病率均呈现
11、上升趋势， 中国女性乳腺癌发病率为36.1/100 000QL占整体女性恶性肿瘤的 15%4,5O但是，随着筛查与诊断手段的进步以及规范治疗的开展,乳腺 癌患者的5年生存率显著提高5。乳腺癌内分泌治疗的常用药物是选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs)o其中SERMs类代表药物他莫昔芬(tamoxifen, TAM)结 构类似雌激素，与乳腺细胞表面雌激素受体结合，形成稳定的复合物并转 运入核内，阻止染色体基因开放，从而使癌细胞的生长和发育受到抑制。而
12、TAM对血脂代谢、子宫内膜和骨的作用则是雌激素性质，不呈拮抗作 用。根据2020年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南、2018年英国国家卫生与临床优化研究 所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)指南7以 及中国乳腺癌内分泌治疗专家共识(2015版)3,术后5年TAM是绝经前 激素受体阳性早期乳腺癌患者标准内分泌治疗方案之一，治疗过程中转为 绝经后可改为AIso近年来的研究8,9,10亦推荐高危乳腺癌患者进一步延 长内分泌治疗时间，以减少局
13、部复发和改善乳腺癌无病生存期 11,12,13,14。随着内分泌治疗最佳治疗时间理念的转化，患者服药依从性以及风险 监管等问题，更加引起乳腺外科以及其他相关科室医生的重视。2016年 的早期激素受体阳性乳腺癌患者应用选择性雌激素受体调节剂类药物辅 助治疗的长期管理中国专家共识15中，提出了关于选择性雌激素受体 调节剂妇科相关不良反应的管理方案。在此基础上，妇科、乳腺外科、肿 瘤内科等多学科领域专家共同制定此乳腺癌患者选择性雌激素受体调节 剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识(2021版)，旨在规范乳腺 癌患者选择性雌激素受体调节剂应用的子宫内膜病变风险监控的综合管 理，加强三级预防，提高患
14、者用药依从性。2、SERMs与子宫内膜病变的相关性与利弊选择以SERMs类代表药物TAM为例，TAM对子宫内膜的作用是弱雌激 素活性，而不是抗雌激素作用，标准剂量的TAM可能和子宫内膜增生、 子宫内膜不典型增生、息肉形成、浸润性癌及子宫肉瘤相关16。接受TAM 治疗的妇女发生子宫内膜癌的风险是未用TAM者的23倍，呈剂量和时 间依赖性1刀。长期使用TAM可使子宫肉瘤的发病风险增加3倍18。 子宫肉瘤是一类恶性间叶组织源性肿瘤，约占所有女性生殖道恶性肿瘤的 1%,占子宫体恶性肿瘤的3%7%19,20o虽然使用TAM可能与子宫内膜病变有一定关系，但使用TAM的乳腺 癌患者与服用安慰剂者相比,5年无
15、病生存率有显著提高，并且耐受性好， 依从性高。由此可见服用TAM的乳腺癌患者获得的生存改善超过子宫内 膜病变的发生风险。所以对于绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者来说，使 用TAM是利大于弊的。因此，如何进一步使患者获益，减少TAM使用过程中的子宫内膜病变 发生，重在监管与风险筛查。推荐在乳腺癌内分泌治疗过程中的监管工作 需要有妇科医师的共同参与。3、高危因素与监管SERMs类药物对子宫内膜的影响是同时呈时间依赖性与剂量依赖性 的，所以治疗期间的管理与监测十分重要21,22,23,24。对于使用SERMs类药物治疗的乳腺癌患者，在使用前应筛查具有高危因素的人群，加强监 管；在随访过程中，应重视妇科
16、相关临床症状的监测与管理25。3.1 高危因素3.1.1 子宫内膜病变史研究26,27显示，TAM初始治疗前有子宫内膜病变（包括子宫内膜息 肉、子宫内膜增生等）的患者，与初始没有子宫内膜病变的患者相比，在进 行TAM的治疗过程中发生子宫内膜不典型增生等病变的概率明显增加， 且病变更为严重，说明子宫内膜病变史是使用TAM治疗患者的子宫内膜 病变的高危因素。3.1.2 绝经研究28显示，大多数接受TAM治疗的患者发展为子宫内膜恶性肿瘤 是在绝经后。绝经前使用TAM者，其超声检查或内膜组织学检查提示内 膜异常的发生率明显低于绝经组，说明乳腺癌内分泌治疗患者子宫内膜病 变的发生率与绝经状态相关。并且有
17、研究29显示，使用TAM的年轻患 者於49岁）子宫内膜癌风险与安慰剂组相比差异无统计学意义，而使用 TAM的年龄49岁的患者子宫内膜癌则明显增加。对于具有上述高危因素的患者,在SERMs类药物治疗前，应进行充分 评估，完善妇科超声、超声造影或盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查，如果怀疑子宫内膜病变，建议行宫腔镜检查+诊断 性刮宫。评估后无异常，应完善知情同意，充分告知有发生子宫内膜增生、 不典型增生甚至子宫内膜癌和子宫肉瘤的风险，并进行子宫内膜恶性肿瘤 相关症状的教育。具有高危因素的患者，在SERMs类药物治疗的过程中， 也应该加强监管。此外，
18、具有子宫内膜癌其他高危因素的患者，如肥胖、糖尿病、高血 压、无孕激素拮抗的雌激素使用史、多囊卵巢综合征、初潮早、晚绝经、 功能性卵巢肿瘤（分泌雌激素的卵巢肿瘤）、肿瘤家族史（包括子宫内膜癌或 肠道肿瘤）等30,也应做好患者的教育，充分知情同意，并在治疗中加强监 管。3.2 妇科监管频率没有妇科相关症状的患者，有高危因素者，每3 6个月进行一次妇科 就诊；没有高危因素者，每6 12个月进行一次妇科就诊。出现妇科相关 症状（如异常子宫出血或绝经后出血）者，建议立即妇科就诊30,31,32。4、监测指标与监测方法4.1、妇科临床症状在SERMs类药物的治疗过程中需要警惕妇科相关临床症状，包括异常 子
19、宫出血或绝经后出血症状14。绝经后出血是指绝经1年以后发生的阴道出血。绝经后出血最常见的 原因包括生殖道萎缩、子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌，其中 子宫内膜癌占5%10%33。所以针对绝经后女性，应高度警惕绝经后 出血症状，如有发生，立即妇科就诊治疗。异常子宫出血是指育龄期女性非妊娠相关的源自子宫腔的出血，其出 血特点与正常月经的周期、频率、规律、经期长度或经期出血量至少有一 项不符合。正常月经具有周期性月经周期一般为2135 d,经期37 5 常见的异常子宫出血表现如表1所示。表1常见异常子宫出血月经的临床评价指标范围周期频率月经频发35 d周期规律性（近1年的周期之间的变化）不规律
20、月经N7天闭经N6个月无月经经期长度经期延长7d经期过短80 mL月经过少5 mL在随访过程中，需要详细询问乳腺癌患者月经情况。针对绝经前女性，应根据月经周期频率、规律性、经期长度、经期出血量来判断是否有异常 子宫出血的情况。有异常子宫出血者，发生子宫内膜恶变和癌前病变的概 率约为8% 10%;无异常子宫出血者，无论子宫内膜厚度，发生子宫内膜 癌的概率均0.25%3引。有异常子宫出血症状者（包括任何经期的延长、 经量的增多、月经周期的缩短、月经间期出血、阴道淋漓出血、阴道血性 分泌物、点滴样出血或血性白带等）必须及时于妇科就诊评估并密切随诊。4.2子宫内膜厚度SERMs类药物引起的内膜增厚，大
21、部分与刺激内膜下腺体增生有关, 往往并不引起症状。有研究34显示随着TAM治疗时间的延长,子宫内 膜约每年增厚0.75 mm, TAM治疗5年后，子宫内膜平均厚度为12 mm（波动于 621 mm）。子宫内膜的厚度与绝经状态是密切相关的，所以针对子宫内膜厚度的 监测分为绝经前和绝经后两种情况。4.2.1 绝经后患者绝经后女性，无绝经后出血症状，内膜厚度5 mm者恶变风险小17;无绝经后出血症状,内膜厚度之5 mm者，推荐密切随访或行宫腔镜检查 +诊断性刮宫35,36;有绝经后出血症状的患者,若内膜厚度之5 mm,需 要宫腔镜检查+诊断性刮宫；有绝经后出血症状的患者，若内膜厚度5 mm,恶变风险
22、低，可以密切随访或行宫腔镜检查+诊断性刮宫；如果出现 阴道反复出血或持续出血者，或超声提示内膜不均、异常血流信号、明显 占位等异常情况，无论内膜厚度是多少，都应该做宫腔镜检查+诊断性刮 宫30,3刀。4.2.2 绝经前患者绝经前女性，子宫内膜厚度在月经周期的不同阶段存在显著差异，可 以从月经干净后的3 mm左右增厚到黄体期的15 mm左右33。目前国 际上对绝经前女性的子宫内膜增厚的临界值尚无明确定论。美国妇产科医 师学会(The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)意见NO.60116以及加拿大妇产科医生学会(The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, SOGQNo. 24931关于 无症状子宫内膜增厚的2018年修改版意见均不推荐对绝经前无症状的使 用TAM的女性进行常规超声测量子宫内膜厚度。但是超声检查除了测量 子宫内膜厚度外，也可用于评估宫腔形态、内膜是否均匀以及内膜血运情 况，以及评估双侧附件情况。所以，国内仍建议无症状的使用SERMs类 药物治疗的绝经前患者，每612个月行妇科超声检查30。对于使用SERMs类药物治疗的绝经前无症状的女性，如果超声提示子 宫内膜增厚伴有血运丰富或子宫内膜不均匀等阳性结果，建议宫腔镜检查