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1、模块第三章解热镇痛抗炎药现在学习的是第1页，共27页学习目标知识目标 掌握解热镇痛药、非甾体抗炎药的结构类型、作用机理及结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系。掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬的化学结构、理化性质及作用用途。熟悉芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系。了解解热镇痛药、非甾体抗炎药的发展和现状。能力目标 学会应用典型药物的理化性质解决该类药物制剂调配、鉴别、贮存保管和临床应用。能熟练完成阿司匹林、对乙酰氨基酚的制备。能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点。现在学习的是第2页，共27页 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and
2、 anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类。又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。现在学习的是第3页，共27页第一节 概述 一、共同的药理作用 很多此类药物都具有解热作用、镇痛作用和抗炎作用。有些以解热镇痛为主，有些以抗炎为主。（一）解热作用 【特点】1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的
3、调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。【作用机理】抑制中枢环加氧酶(COX)，使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。现在学习的是第4页，共27页 (二）镇痛作用 【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。【作用机理】抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。现在学习的是第5页，共27页 （三）抗炎、抗风湿作用 除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。【作用机理】抑制环加氧酶（COX）会
4、导致PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。现在学习的是第6页，共27页磷脂磷脂酶甾体抗炎药花生四烯酸（AA）脂氧合酶环氧合酶脂氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药）白三烯类（LTs）环氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药）前列腺素（PGs）非甾体抗炎药物作用机理示意图现在学习的是第7页，共27页第二节 解热镇痛药 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温将至正常水平，并能缓解疼痛的药物，其作用部位主要在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等慢性钝痛，对急性锐痛如创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛等几乎无效。分类水杨酸类乙酰苯胺类吡唑酮类毒
5、性低现在学习的是第8页，共27页 水杨酸类 早在19世纪以前人们就知道咀嚼柳树皮可以退热和缓解牙疼、肌肉痛；1838年从柳树皮中提取得到水杨酸；1860年Kolbe首次用化学方法合成水杨酸；1875年水杨酸钠作为解热镇痛药和抗风湿药首次应用于临床，但对胃肠道刺激较大；1899年水杨酸的衍生物阿司匹林正式在临床使用，应用至今。现在学习的是第9页，共27页 典型药物 阿司匹林 Aspirin 又名乙酰水杨酸。合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。COOHOCOCH3COOHOH+(CH3CO)2OH2SO470-75+CH3COOH现在学习的是第10页，共27页【理化性质】1.阿司匹
6、林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭；味微酸；溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，其水溶液显酸性。2.稳定性：阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处保存。3.阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。现在学习的是第11页，共27页 4.阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。5.由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不
7、当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。6.阿司匹林结构中含羧基，为弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸，水杨酸具有解热镇痛作用为主要活性成分。现在学习的是第12页，共27页 【药理作用】1.解热、镇痛 有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等。2.抗炎抗风湿 抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及
8、给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12倍。3.抗血栓形成 小剂量阿司匹林具有抗血栓的作用。现在学习的是第13页，共27页【作用机理】抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。阿司匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量（4080mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。现在学习的是第14页，共27页 【不良反应】1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）
9、及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。5.水杨酸反应（大于5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。现在学习的是第15页，共27页二、乙酰苯胺类 对乙酰氨基酚 Paracetamol 又名扑热息痛OHNHCOCH3现在学习的是第16页，共27页 【理化性质】1.对乙酰氨基酚
10、为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。2.对乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中间体对氨基酚，如果贮存不当也会被水解生成对氨基酚。因此中国药典规定要进行检查，可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查，对氨基酚含量不得超过十万分之五。3.对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。现在学习的是第17页，共27页 【作用与用途】无抗炎、抗风湿作用；解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，常用于感冒发热、头痛等；胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响
11、很小。【不良反应】过量（成人1次1015g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死。现在学习的是第18页，共27页三、吡唑酮类 5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。CH3CH3NNRORH-N(CH3)2NCH3CH2SO3Na安替比林氨基比林安乃近现在学习的是第19页，共27页第二节 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药是从20世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、不良反应更少的抗炎药，现有不少新药陆续应用与临床。主要用于风湿、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各类型关节炎等炎症。现在学习的是第20页，共27页非甾体抗炎3,5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲
12、酸类1,2-苯并噻嗪类芳基烷酸类现在学习的是第21页，共27页 一、3，5-吡唑烷二酮类 3,5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone）OR1R2NNOR1C6H5P-HO-C6H5R2n-C4H9n-C4H9保泰松羟布宗现在学习的是第22页，共27页 二、芳基烷酸类 芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，主要包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。(一)芳基乙酸类 典型药物 吲哚美辛 Indomethacin 现在学习的是第23页，共27页【理化性质】吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。结构中含酰胺键，其水溶液在pH28时较稳定，遇强酸
13、，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。现在学习的是第24页，共27页 【应用及用途】最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。【不良反应】有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减
14、少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。现在学习的是第25页，共27页 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium【理化性质】双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物，结构中有氯原子，加碳酸钠炽灼至炭化，进行有机破坏后，加水煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。【应用及用途】双氯芬酸钠为强环氧合酶抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。现在学习的是第26页，共27页 （二）芳基丙酸类 在芳基乙酸的碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。典型药物 布洛芬 Ibuprofen【理化性质】本品为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，分子结构中有羧基，易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液。【应用与用途】解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。对胃肠道刺激小，病人易耐受。偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。现在学习的是第27页，共27页