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1、抗肿瘤药物及临床评价第1页，此课件共43页哦恶性肿瘤常称癌症恶性肿瘤常称癌症治疗方法：治疗方法：局部治疗局部治疗 外科手术外科手术 放射治疗放射治疗 全身治疗全身治疗:药物治疗药物治疗 化疗强调全身治疗化疗强调全身治疗抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物(antineoplastic drugs)第2页，此课件共43页哦抗恶性肿瘤药物发展的三个阶段抑制免疫功能的药物细胞毒剂40年代50年代后调节免疫功能药物70年代后第3页，此课件共43页哦抗恶性肿瘤药物诱导分化剂生物反应调节剂细胞毒类药物维A酸干扰素抗癌药凋亡诱导剂亚砷酸激酶抑制剂格列维克抗肿瘤转移药血管生成抑制剂肿瘤耐药逆转剂肿瘤基因治疗第4页，此
2、课件共43页哦恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约目前临床上约5的恶性肿瘤可通过化疗的恶性肿瘤可通过化疗治愈治愈但占所有肿瘤中但占所有肿瘤中90的实体瘤治疗效果不的实体瘤治疗效果不佳佳第5页，此课件共43页哦实体瘤治疗效果不佳原因实体瘤治疗效果不佳原因：药物毒性反应药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞现今所用药物对肿瘤细胞选择性选择性不强不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤正常组织细胞也有损伤 化疗时用量受限的关键因素化疗时用量受限的关键因素
3、肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因化疗失败重要原因第6页，此课件共43页哦按生物化学机制分按生物化学机制分 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡影响激素平衡一、抗肿瘤药分类一、抗肿瘤药分类第7页，此课件共43页哦第8页，此课件共43页哦 按药物化学结构和来源分类按药物化学结构和来源分类 烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似叶酸、嘧啶、嘌呤类似物物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗
4、生素(丝裂霉素丝裂霉素)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药(紫杉醇紫杉醇)激素激素(雌激素雌激素)杂类杂类(铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等)第9页，此课件共43页哦按药物作用的周期或时相特异性按药物作用的周期或时相特异性 周期特异性药物：周期特异性药物：烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(丝裂霉素丝裂霉素)铂类配合物铂类配合物 周期非特异性药物：周期非特异性药物：抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)长春碱类长春碱类第10页，此课件共43页哦细胞生物学细胞生物学机制机制生物化学生物化学机制机制二、药理作用机制二、药理作用机制第11页，此课
5、件共43页哦细胞群体动力学1.无增殖能力或已分化 2.静止期(G0期)细胞3.增殖期细胞G1期：DNA合成前期S 期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M 期：有丝分裂期细胞生物学机制第12页，此课件共43页哦 肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括 增殖细胞群增殖细胞群 静止细胞群静止细胞群(G0期期)生长比率生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞增殖细胞/全部肿瘤细胞全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用肿瘤细胞增殖周期和药物作用第13页，此课件共43页哦S期G1期G2期M期G0期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药第14页，此
6、课件共43页哦G1/S期期,S/G2期期,G2/M期存在期存在调控机制调控机制 抗肿瘤药物通过影响细胞周期抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制生化事件和调控机制 对不同周期肿瘤细胞杀伤对不同周期肿瘤细胞杀伤 延缓细胞周期的时相过渡延缓细胞周期的时相过渡第15页，此课件共43页哦 杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏DNA的结构和功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素第16页，此课件共43页哦 仅对周期某时相细胞敏感仅对周期某时相细胞敏感 对静止期细胞不敏感对静止期细胞不敏感 作用较弱、较缓慢作用较弱、
7、较缓慢CCSAS 期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤(6-MP)M 期长春碱类第17页，此课件共43页哦细胞数%骨髓干细胞淋巴瘤细胞第18页，此课件共43页哦细胞生物学机制干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡第19页，此课件共43页哦 嘌呤 嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管 巯嘌呤 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门东酰胺酶长春碱类紫杉醇第20页，此课件共43页哦化疗失败重要原因化疗失败重要原因天然耐药性天然耐药
8、性(natural resistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药获得性耐药(acquired resistance)最突出、最常见的是最突出、最常见的是多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)或多向或多向耐药性耐药性(pleiotropic resistance)三、耐药性机制三、耐药性机制第21页，此课件共43页哦multidrug resistance,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性种抗肿瘤药的耐药
9、性根据药物特性和肿瘤类型设计联合根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案化疗方案 可提高疗效、降低毒性可提高疗效、降低毒性 延缓耐药延缓耐药第22页，此课件共43页哦常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物第23页，此课件共43页哦 此类药物又称抗代谢药此类药物又称抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似似 主要作用于主要作用于S期期,为为CCSA抑制核酸生物合成的药物抑制核酸生物合成的药物第24页，此课件共43页哦甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)结构与叶酸相似结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大与该酶结合力比叶酸大100
10、倍倍用于绒癌和儿童急性白血病用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用用药一段时间后用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援救援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药第25页，此课件共43页哦二氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷DNA合成受阻二氢叶酸还原酶MTX第26页，此课件共43页哦 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶抑制胸苷酸合成酶阻碍阻碍DNA合成合成另外另外,可转化为可转化为5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以伪伪品形式掺入品形式掺入RNA中中用于消化和生殖泌尿肿瘤用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大对骨髓和消化道
11、毒性大脱发、肝肾损害脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药第27页，此课件共43页哦 阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶掺入掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药第28页，此课件共43页哦 破坏破坏DNA结构结构 抑制拓扑异构酶活性抑制拓扑异构酶活性 影响影响DNA复制和修复功能复制和修复功能影响影响DNA结构和功能的药物结构和功能的药物第29页，此课件共43页哦 化学性
12、质高度活泼化学性质高度活泼具有一或两个烷基具有一或两个烷基 烷基与细胞大分子物质烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质、蛋白质)起起烷化烷化作用作用,断裂断裂DNA 均属均属CCNSA烷化剂烷化剂(alkylating agents)第30页，此课件共43页哦 最早治疗恶性肿瘤的药物最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人性淋巴瘤的病人氮芥氮芥(nitrogen mustard)第31页，此课件共43页哦 顺铂顺铂(ci
13、splatin)金属铂与金属铂与DNA链上碱基交叉联结链上碱基交叉联结抗瘤谱广抗瘤谱广对睾丸癌效果最好对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好疗效好肾毒性肾毒性铂类配合物铂类配合物第32页，此课件共43页哦 丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin C)烷化作用烷化作用 与与DNA双链交叉联结双链交叉联结 抑制抑制DNA复制、或使复制、或使DNA断裂断裂抗瘤谱广抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久骨髓抑制明显而持久破坏破坏DNA的抗生素的抗生素第33页，此课件共43页哦喜树碱喜树碱(camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶真核细胞拓扑结构
14、由拓扑异构酶和和调节调节,维持维持DNA复制、转复制、转录修复、形成正确染色体结构录修复、形成正确染色体结构 喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶活性活性拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药第34页，此课件共43页哦嵌入嵌入DNA碱基对之间干扰转录碱基对之间干扰转录阻止阻止mRNA形成形成干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成药物合成药物第35页，此课件共43页哦 多肽类抗生素多肽类抗生素嵌入嵌入DNA双螺旋双螺旋G-C碱基之间碱基之间 与与DNA成复合体成复合体 阻碍阻碍RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄 有放疗增敏作用有放疗增敏作用放线菌素放线菌
15、素D(dactinomycin更生霉素更生霉素)第36页，此课件共43页哦嵌入嵌入DNA碱基对之间碱基对之间阻止阻止RNA转录及转录及DNA复制复制抗瘤谱广疗效高抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效对耐药肿瘤有效心脏毒性心脏毒性阿霉素阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星多柔比星)第37页，此课件共43页哦 干扰核蛋白体功能干扰核蛋白体功能 干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合 影响氨基酸供应影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物抑制蛋白质合成和功能药物第38页，此课件共43页哦长春碱类长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞
16、有丝分裂停滞为为CCSA外周神经系统毒性外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药第39页，此课件共43页哦 紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚 纺锤体功能丧失纺锤体功能丧失,有丝分裂停有丝分裂停滞滞 对多种耐药肿瘤疗效较好对多种耐药肿瘤疗效较好 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特对卵巢癌和乳腺癌疗效独特第40页，此课件共43页哦三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体分解核蛋白体 CCNSA 急粒效佳急粒效佳干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物第41页，此课件共43页哦L-门冬酰胺酶门冬酰
17、胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞需从胞外摄取外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物影响氨基酸供应药物第42页，此课件共43页哦 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关激素失调有关 可用调节激素水平抑制其生长可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛激素全身作用广泛,易致多种反易致多种反应应影响激素平衡药物影响激素平衡药物第43页，此课件共43页哦