外周神经系统药物 (5)课件.ppt

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1、外周神经系统药物(5)现在学习的是第1页，共60页 拟胆碱药：拟胆碱药：氯贝胆碱氯贝胆碱、溴新斯的明溴新斯的明 抗胆碱药：抗胆碱药：阿托品阿托品、莨菪碱、溴苯胺太林、氯筒箭毒碱、莨菪碱、溴苯胺太林、氯筒箭毒碱 拟肾上腺素药：拟肾上腺素药：肾上腺素肾上腺素、麻黄碱麻黄碱、沙丁胺醇沙丁胺醇 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂：受体拮抗剂：氯苯那敏氯苯那敏 、赛庚啶赛庚啶、苯海拉明苯海拉明、阿司咪唑阿司咪唑 局部麻醉药：局部麻醉药：普鲁卡因普鲁卡因、利多卡因利多卡因外周神经系统药物外周神经系统药物现在学习的是第2页，共60页第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 Cholinergics Drugs按作用环节和

2、机制按作用环节和机制 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂现在学习的是第3页，共60页N+OO乙酰胆碱乙酰胆碱N+ONH2OCI-氯贝胆碱氯贝胆碱N+ONH2OCI-卡巴胆碱卡巴胆碱N+OOCI-氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱1 1胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂现在学习的是第4页，共60页氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol ChlorideONH2ON+.Cl-对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几乎无影响。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几乎无影响。M M胆碱受体激动剂。胆碱受体激动剂。术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。术

3、后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。一、作用一、作用现在学习的是第5页，共60页二、合成二、合成CIOHCIOCICIONH2N+ONH2OOOCI-COCI2NH3,EtOHN(CH3)3三、构效关系三、构效关系 季铵基季铵基 氮上以甲基取代最好，若以大基团如乙基取代则活性降低，氮上以甲基取代最好，若以大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性。若三个乙基则为抗胆碱活性。N+OOH 带正电荷的氮是活性必需的，若以带正电荷的氮是活性必需的，若以AsAs、SeSe代替，活性下降。代替，活性下降。现在学习的是第6页，共60页乙酰氧基乙酰氧基 当乙酰基为丙酰和丁酰基等取代

4、时，当乙酰基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降。活性下降。当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后，则变为抗胆碱作用。当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后，则变为抗胆碱作用。N+OOH 酯基的快速水解是乙酰胆碱作用短暂和不稳定的因素，因此以不酯基的快速水解是乙酰胆碱作用短暂和不稳定的因素，因此以不 易水解的基团取代乙酰基，可以增加稳定性和作用时间。如易水解的基团取代乙酰基，可以增加稳定性和作用时间。如氨甲氨甲 酰基取代乙酰基，酰基取代乙酰基，由于氮上孤电子对的参与，羰基碳的亲电性较由于氮上孤电子对的参与，羰基碳的亲电性较 乙酰基为低不易被水解。乙酰基为低不易被水解。亚乙基桥亚乙基桥N+OOH 季

5、铵氮原子的季铵氮原子的位有甲基取代，整体活性降低，但位有甲基取代，整体活性降低，但N N样作用大于样作用大于M M 样作用。样作用。亚乙基桥的长度对活性有关键影响。亚乙基桥的长度对活性有关键影响。两个碳原子最好，随着碳链的延长，两个碳原子最好，随着碳链的延长，活性降低。活性降低。季铵氮原子的季铵氮原子的位有甲基取代，可阻止胆碱酯酶的作用，延长作位有甲基取代，可阻止胆碱酯酶的作用，延长作 用时间；用时间；M M样作用与样作用与AchAch相当，相当，N N样作用大大减弱，成为选择性样作用大大减弱，成为选择性M M受受 体激动剂。体激动剂。现在学习的是第7页，共60页AchAch与与AchEAch

6、E结合结合离 子 结 合 位 点酯 结 合 位 点+NNHH isOHS e rNOO-OOG lud+d-酯 结 合 位 点离 子 结 合 位 点 酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点离子结合位点的负电荷，与乙酰胆的负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合。碱的季铵离子结合。酯结合位点酯结合位点是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基的咪是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲

7、核进攻。碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。2 2乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 现在学习的是第8页，共60页一、结构特点一、结构特点 季铵碱阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分季铵碱阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分 由三部分组成由三部分组成溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide Neostigmine Bromide ONN+OBr-二、鉴别反应二、鉴别反应加加NaOHNaOH溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加重氮苯溶液，加热水解生成间二甲氨基酚钠盐，加重氮苯磺酸试液后，偶合成红色偶氮化合物。磺酸试液后，偶合成红色偶氮化合物。现在学习的是第9页，共60页

8、用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻等，可用阿托品对抗。呕吐、腹泻等，可用阿托品对抗。三、作用三、作用-可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂四、四、作用特点作用特点 H ON+CN+ONO+A C h E-S e r-O H +H2OA C h E-S e r-O H +.B r-.B r-S e rOONA C h EO HONCIOPOOOCI敌敌畏敌敌畏现在学习的是第10页，共60页现在学习的是第11页，共60页第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholi

9、nergic Drugs M M胆碱受体拮抗剂：主要用于解痉止痛，也可散瞳。胆碱受体拮抗剂：主要用于解痉止痛，也可散瞳。神经节阻断剂（神经节阻断剂（N1)N1)：用于重症高血压的治疗。：用于重症高血压的治疗。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂(N2)(N2)：肌肉松弛药，辅助麻醉。：肌肉松弛药，辅助麻醉。按药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性按药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性茄科生物碱类茄科生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂现在学习的是第12页，共60页1 1茄科生物碱类茄科生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品硫酸阿托品 At

10、ropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHO21 13 35 58 8一、结构特点一、结构特点 莨菪酸：莨菪酸：-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-S-构型构型 莨菪碱：莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪碱：莨菪酸与莨菪醇形成的酯 是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体NO H*莨菪醇HOOHO*莨菪酸 莨菪醇：三个手性碳莨菪醇：三个手性碳-C-C1 1、C C3 3、C C5 5 内消旋，无旋光性内消旋，无旋光性现在学习的是第13页，共60页二、理化性质二、理化性质 碱性：较强碱性：较强,在水溶液中能使酚酞呈红色。在水溶液中能使酚酞呈红色。硫酸阿托品水溶液呈中

11、性反应。硫酸阿托品水溶液呈中性反应。NOOHO 水解性：酯键在弱酸性、近中性条件下水解性：酯键在弱酸性、近中性条件下 较稳定。碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。较稳定。碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。鉴别反应鉴别反应 VitaliVitali反应：发烟硝酸加热处理后，加氢氧化钾醇液和反应：发烟硝酸加热处理后，加氢氧化钾醇液和氢氧化钾固体，深紫氢氧化钾固体，深紫 暗红色暗红色 颜色消失。颜色消失。（莨菪酸的特征反应）（莨菪酸的特征反应）重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾共热，有苦杏仁特异臭重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾共热，有苦杏仁特异臭味。味。三、作用三、作用 临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏

12、绞痛，有机磷中毒等。临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。常引起多种不良反应。常引起多种不良反应。现在学习的是第14页，共60页四、类似物四、类似物.HBrNOOHOHO 山山莨菪碱莨菪碱NOOOH OOH.H Br 樟柳碱樟柳碱.HBr.3H2ONOOHOO 东东莨菪碱莨菪碱N+OO HOOC H3.B r-甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱现在学习的是第15页，共60页五、结构与中枢作用的关系五、结构与中枢作用的关系氧桥氧桥-亲脂性亲脂性-中枢作用中枢作用羟基羟基-极极 性性-中枢作用中枢作用东莨菪碱东莨菪碱Atropine Atropine 山莨菪碱山莨菪碱NOOOOHNOOHOH

13、ONOOHO现在学习的是第16页，共60页N C H3OCOC HC H2OHAtropineN+OO乙酰胆碱 氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”分子中含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合。分子中含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合。较大的阻断基团较大的阻断基团,与受体相应的部位结合与受体相应的部位结合,产生拮抗作用。产生拮抗作用。正电部分和阻断基团借连接链以合适的间距相连。正电部分和阻断基团借连接链以合适的间距相连。2 2合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂现在学习的是第17页，共60页溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline Bromide普

14、鲁本辛普鲁本辛OOON+.Br-1 14 45 58 8不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。对胃肠道平滑作用较强对胃肠道平滑作用较强,并有不同程度的神经节阻断作用。并有不同程度的神经节阻断作用。现在学习的是第18页，共60页N+Cl-HOOOHOHOCl-N+OHab右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱第一个非去极化型肌松药，作用较强第一个非去极化型肌松药，作用较强有麻痹呼吸肌的危险，已少用有麻痹呼吸肌的危险，已少用3 3N N2 2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂现在学习的是第19页，共60页苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON

15、+OOOOOOSOOO-.2代谢特点：在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物代谢特点：在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题软药软药(Soft DrugSoft Drug):):是一类本身具有治疗活性，在体内以可预料的和是一类本身具有治疗活性，在体内以可预料的和可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物。可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物。硬药硬药(Hard DrugHard Drug):):是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾排泄的是指在体内不能被代谢，直

16、接从胆汁或肾排泄的物质；或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。物质；或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。现在学习的是第20页，共60页现在学习的是第21页，共60页肾上腺素肾上腺素 Adrenaline 又名又名 副肾碱副肾碱 HOHOHNOH12同时具有较强的同时具有较强的a a和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘等用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘等第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs现在学习的是第22页，共60页 消旋化：水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而活消旋化：水溶液加热或室温

17、放置后，可发生消旋化而活 性降低。性降低。一、理化性质一、理化性质 还原性：具有邻苯二酚结构，易氧化变质，生成红色的还原性：具有邻苯二酚结构，易氧化变质，生成红色的 肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。现在学习的是第23页，共60页二、制剂二、制剂 易被消化液分解，口服无效。常制成盐酸、酒石酸肾上腺素易被消化液分解，口服无效。常制成盐酸、酒石酸肾上腺素注射液。注射液。三、代谢三、代谢 H OH OHNO HH OHNO HC H3OH OH OC H OO HH OC H OO HC H3OH OH OO HC H2O HH OH OO HC O O HH OO

18、 HC H3OC H2O HH OO HC H3OC O O HA RA DA DA RM A OM A OC O M TC O M TC O M TC O M T现在学习的是第24页，共60页HONH2COOH酪 氨 酸 羟 化 酶HONH2COOHHO多 巴 胺 脱 羧 酶HONH2HO多 巴 胺 羟 化 酶HONH2HOOHN 甲 基 转 移 酶HONHCH3HOOH四、生物合成四、生物合成 生物前体生物前体：在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、：在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药，称为生物前体前药，简称磷酸化和脱羧反应等方式活化

19、的前药，称为生物前体前药，简称生物前体。生物前体。现在学习的是第25页，共60页五、合成五、合成 HOHOHNOHHOHOHNOHR(-)-Adrenalined-(CHOHCOOH)2HOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOOHN.HClH2/Pd-C.HClHOHOHNOHNH3现在学习的是第26页，共60页和和受体激动剂，对受体激动剂，对1 1受体的激动作用较强受体的激动作用较强。用于各种类型休克用于各种类型休克H ON H2H O多巴胺多巴胺H OH ONO HH多巴酚丁胺多巴酚丁胺1 1受体激动剂，用于心源性抗休克。受体激动剂，用于心源性抗休克

20、。六、相似的拟肾上腺素药物六、相似的拟肾上腺素药物现在学习的是第27页，共60页盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 Ephedrine hydrochloride HNOH.HCl12和和受体激动剂受体激动剂,用于支气管哮喘用于支气管哮喘,过敏性反应及鼻塞等过敏性反应及鼻塞等又名又名 麻黄素麻黄素H OH OHNOH 无酚羟基无酚羟基有有-碳甲基碳甲基活性降低，作用时间延长，中枢毒性增大活性降低，作用时间延长，中枢毒性增大现在学习的是第28页，共60页活性最强，为临床主要药用异构体活性最强，为临床主要药用异构体HNOH(-)-伪 麻 黄 碱(-)-Pseudoephedrine(1R 2R)HNOH(+)-

21、麻 黄 碱(+)-Ephedrine(1S2R)HNOH(+)-伪 麻 黄 碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)HNOH(-)-麻 黄 碱(-)-Ephedrine(1R 2S)没有直接作用，只有间接作用没有直接作用，只有间接作用 ，减轻鼻充血，减轻鼻充血均具肾上腺素作用，强度不同均具肾上腺素作用，强度不同现在学习的是第29页，共60页麻黄素麻黄素的生产和处方剂量有特殊的生产和处方剂量有特殊管理要求管理要求HNH甲基苯丙胺甲基苯丙胺 (冰毒冰毒)H NOOH摇头丸摇头丸HNOH.HCl麻黄素麻黄素现在学习的是第30页，共60页沙丁胺醇沙丁胺醇Salbutamol又名又名 阿布叔

22、醇阿布叔醇 在在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个一个亲脂性口袋亲脂性口袋，可容纳较大烷基；而，可容纳较大烷基；而a a受体结合部位没有这样的受体结合部位没有这样的口袋。口袋。O HHNH OH O 取代基增大有助于和取代基增大有助于和受体的受体的疏水键合疏水键合，使，使受体变构以便受体变构以便与拟肾上腺素药的与拟肾上腺素药的羟基形成氢键。羟基形成氢键。选择性选择性2 2受体激动药受体激动药,用于支气管哮喘用于支气管哮喘,持续时间较长。持续时间较长。现在学习的是第31页，共60页NR2XOHR1H 苯乙胺的基本结构为活性必需苯乙胺的

23、基本结构为活性必需,碳链延长或缩短均使作用降低。碳链延长或缩短均使作用降低。苯环上酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用，尤以苯环上酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用，尤以3,4-3,4-二羟基最明显；但作用时间短暂。二羟基最明显；但作用时间短暂。以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，中枢兴奋以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，中枢兴奋 作用降低。作用降低。-碳上引入甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋碳上引入甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋 作用增强，作用时间延长。作用增强，作用时间延长。N N上取代基对上取代基对和和受体效应的相对强弱有显著影响。受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基

24、到叔丁基取代基由甲基到叔丁基,受体效应减弱受体效应减弱,受体效应受体效应 增强，且对增强，且对2 2受体的选择性也提高。受体的选择性也提高。-碳上通常带有羟基，其绝对构型以碳上通常带有羟基，其绝对构型以R R构型为活性体。构型为活性体。肾上腺素受体激动剂的构效关系肾上腺素受体激动剂的构效关系现在学习的是第32页，共60页按化学结构分类按化学结构分类第四节第四节 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor AntagonistsAr1XNR1Ar2R2X=N X=N 乙二胺乙二胺 哌嗪类哌嗪类X=O X=O 氨基醚类氨基醚类X=C X=C 丙胺类丙胺类 哌

25、啶类哌啶类三环类三环类现在学习的是第33页，共60页1 1乙二胺类乙二胺类NNNCH3CH3曲吡那敏曲吡那敏抗组胺作用强而持久，且副作用较小抗组胺作用强而持久，且副作用较小 ，为临床常用的抗组胺药物为临床常用的抗组胺药物现在学习的是第34页，共60页 作用强而持久，具有高效和速效的特点作用强而持久，具有高效和速效的特点 分子中引入亲水性基团乙氧乙酸分子中引入亲水性基团乙氧乙酸,不易穿过血脑屏障不易穿过血脑屏障,无镇静副作用无镇静副作用,为为非镇静性非镇静性H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 左旋体对左旋体对H H1 1受体拮抗活性比右旋体更强受体拮抗活性比右旋体更强西替利嗪西替利嗪NNOCOOH

26、Cl2 2哌嗪类哌嗪类现在学习的是第35页，共60页3 3氨基醚类氨基醚类ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 除用于抗过敏外，还可预防晕动病，治疗妊娠呕吐。除用于抗过敏外，还可预防晕动病，治疗妊娠呕吐。有嗜睡和中枢抑制副作用。有嗜睡和中枢抑制副作用。具有较强的具有较强的H H1 1受体拮抗活性，为临床最常用的抗组胺药受体拮抗活性，为临床最常用的抗组胺药 之一，常用其盐酸盐。之一，常用其盐酸盐。现在学习的是第36页，共60页NNNNOOH3CCH3ClONHCH3CH3.茶苯海明（晕海宁、乘晕宁）茶苯海明（晕海宁、乘晕宁）为苯海拉明与为苯海拉明与8-8-氯茶碱形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制氯茶碱形成

27、的盐，克服嗜睡和中枢抑制 副作用。副作用。常用的抗晕动病药。常用的抗晕动病药。现在学习的是第37页，共60页4 4丙胺类丙胺类 S S活性比活性比R R强，以外消旋体供药。强，以外消旋体供药。用于过敏性疾病。用于过敏性疾病。对中枢抑制作用较轻对中枢抑制作用较轻,嗜睡副作用比苯海拉明小嗜睡副作用比苯海拉明小,适于适于 日间服用。缺点是易致中枢兴奋日间服用。缺点是易致中枢兴奋,可诱发癫痫可诱发癫痫,因此癫因此癫 痫病人禁用。痫病人禁用。.NClNOOOHOH又名又名 扑尔敏扑尔敏马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏现在学习的是第38页，共60页5 5哌啶类哌啶类NNNHNOCH3F 阿司咪唑阿司咪唑(息斯

28、敏息斯敏)心脏毒性心脏毒性 强效强效H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂,持续时间长持续时间长咪唑斯汀咪唑斯汀 对对H H1 1受体有高度特异性和选择受体有高度特异性和选择 性，起效快、强效和长效性，起效快、强效和长效 非镇静性非镇静性H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂NNFNNHNNO现在学习的是第39页，共60页6 6三环类三环类XNRRXNRRYX=NX=N，Y=SY=S，则构成吩噻嗪类，则构成吩噻嗪类H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂X=CX=C，Y=-CH=CH-Y=-CH=CH-，则构成环庚三烯类，则构成环庚三烯类H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第40页，共60页 吩噻嗪类吩噻嗪类

29、H H1 1受体拮抗剂。受体拮抗剂。结构类似于氯丙嗪，镇静副作用结构类似于氯丙嗪，镇静副作用 较明显。较明显。NSN异丙嗪异丙嗪N赛庚啶赛庚啶 抗组胺活性较强。抗组胺活性较强。有抗有抗5-5-羟色胺及抗胆碱作用，羟色胺及抗胆碱作用，尚有刺激食欲的作用，服用后尚有刺激食欲的作用，服用后 可见体重增加。可见体重增加。现在学习的是第41页，共60页现在学习的是第42页，共60页第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药Local Anesthetics谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到

30、器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。现在学习的是第43页，共60页麻醉药麻醉药 全身麻醉药全身麻醉药 局部麻醉药局部麻醉药 吸入麻醉药吸入麻醉药静脉麻醉药静脉麻醉药酯类：普鲁卡因酯类：普鲁卡因酰胺类：利多卡因酰胺类：利多卡因其它类：其它类：氨基酮类、氨基醚类等氨基酮类、氨基醚类等现在学习的是第44页，共60页盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Procaine HydrochlorideProcaine Hydrochloride 又名又名 盐酸奴佛卡因盐

31、酸奴佛卡因H2NONO.HCl一、结构特点一、结构特点 ：苯甲酸和氨基醇构成的酯：苯甲酸和氨基醇构成的酯1 1酯酯 类类现在学习的是第45页，共60页二、发现二、发现 从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典例证从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典例证 NOHOOO可卡因HOONOHHOOHCH3OH剖析剖析NOHO苯甲酸酯在可卡因中很重要，苯甲酸酯在可卡因中很重要，甲氧羰基不是活性必需甲氧羰基不是活性必需莨菪烷双环也非结构活性必需莨菪烷双环也非结构活性必需简化简化现在学习的是第46页，共60页苯甲酸酯类的研究苯甲酸酯类的研究溶解度较小，不能注射溶解度较小，不能注射

32、H2NONO.HCl氨基苯甲酸酯和氨基苯甲酸酯和氨代烷基侧链氨代烷基侧链NOHOOONH2OONH2OOOHOHOONH2苯佐卡因苯佐卡因现在学习的是第47页，共60页三、作用三、作用 至今临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作至今临床广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用；毒性低，无成瘾性。用；毒性低，无成瘾性。四、合成四、合成 H2NONO.HCl1.Fe,HCl2.HClO2NO2NOOHO2NONONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2现在学习的是第48页，共60页五、结构改造五、结构改造水解后失效水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时

33、间短酯类局部麻醉作用持续时间短H2NONO苯环上的变化苯环上的变化酯的变化酯的变化碳链的变化碳链的变化现在学习的是第49页，共60页 苯环上的变化苯环上的变化增加位阻，酯基水解减慢，局麻作用增强增加位阻，酯基水解减慢，局麻作用增强ONOH2NOH羟普鲁卡因羟普鲁卡因 碳链的变化碳链的变化引入甲基，立体障碍使酯键不易水解，局醉作用延长引入甲基，立体障碍使酯键不易水解，局醉作用延长 OHNO美普卡因美普卡因现在学习的是第50页，共60页 酯的变化酯的变化 以电子等排体以电子等排体-S-S-代替代替-O-,-O-,脂溶性大脂溶性大,显效快显效快,毒性增强。毒性增强。ThiocaineH2NSON现在

34、学习的是第51页，共60页盐酸利多卡因盐酸利多卡因 Lidocaine HydrochlorideHNNO.HCl.H2O 酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上氨基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上2 2酰胺类酰胺类H2NONO普鲁卡因普鲁卡因现在学习的是第52页，共60页一、结构特点一、结构特点 酰胺键酰胺键较酯键稳定，且两个邻位均有较酯键稳定，且两个邻位均有甲基甲基，具空间位阻，故维时长，具空间位阻，故维时长，作用强，毒性大。作用强，毒性大。HNNO.HCl.H2O二、作用二、作用 局麻作用比普鲁卡因强局麻作用比普鲁卡因强,维时延长一倍维时延长一倍,

35、毒性相应较大。毒性相应较大。具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好。具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好。(钠离子通道阻滞剂钠离子通道阻滞剂)现在学习的是第53页，共60页三、代谢三、代谢 HNNOHNNHONH2HNONH2NH2HONH2OOH甘氨酰结合物现在学习的是第54页，共60页3 3氨基酮类氨基酮类OO.HClN盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁 很强的表面麻醉作用，见效快，作用较持久很强的表面麻醉作用，见效快，作用较持久 以电子等排体以电子等排体-CH-CH2 2-代替代替-O-O-成酮类化合物成酮类化合物4 4氨基醚类氨基醚类表面麻醉作用比可卡因强表面麻醉作用比可卡因强

36、10001000倍，毒性仅为可卡因的倍，毒性仅为可卡因的2 2倍倍现在学习的是第55页，共60页局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系亲 水 部 分中 间 部 分亲 脂 部 分R1YZNR2R3()n结构骨架结构骨架现在学习的是第56页，共60页亲脂部分亲脂部分亲 水 部 分中 间 部 分亲 脂 部 分邻 对 位 给 电 子 基 取 代 有 利 于 两 性 离子(*1)形 成，活 性 增 加；有 吸 电 子基 取 代 时 活 性 下 降可 为 芳 烃、芳 杂 环，这 一 部 分 修 饰 对理 化 性 质 变 化 大，影 响 作 用 强 度 为：R1YZNR2R3()nNHSO现在学习的是第5

37、7页，共60页亲水部分亲水部分亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型R1YZNR2R3()n现在学习的是第58页，共60页此 部 分 决 定 药 物 稳 定 性，影 响 局 麻 药 作 用 时 间 次 序 如 下：亲 水 部 分中 间 部 分亲 脂 部 分R1YZNR2R3()COO COS CON H COO COC H2 CON H 在 苯 环 与 羰 基 之 间 插 入 如 -C H2-，-O-等 基 团，破 坏 两 性 离 子 的 形 成，活 性 下 降。若 插 入 可 共 轭 基 团，如-C H=C H-等 则 活 性 保 持。酰 胺 类 也 可 形 成 两 性 离 子 型(*2)n通 常 以 2 3 个 碳 原 子 为 最 好中间部分中间部分现在学习的是第59页，共60页案案 例例某学生因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹，他来到药房寻求某学生因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹，他来到药房寻求抗过敏药，你觉得下列哪种药物最适合。抗过敏药，你觉得下列哪种药物最适合。（1 1）（2 2）（3 3）（4 4）ONOHOHOONNOHOHOOClNSNHClNNClOO现在学习的是第60页，共60页