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1、关于先天性肾上腺皮质增生症(3)第一页，讲稿共四十三页哦CAHCAH定义定义oCAHCAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传酶缺陷引起的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为病，新生儿中的发病率为1/160001/200001/160001/20000。第二页，讲稿共四十三页哦CAHCAH病理生理病理生理 肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成o球状带位于最外层，约占皮质的球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%5%-10%是盐皮质激素是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源醛固酮的唯
2、一来源o束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所o网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素雌激素第三页，讲稿共四十三页哦肾上腺皮质激素的合成及调节肾上腺皮质激素的合成及调节o正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素生肾上腺皮质激素o他们的合成受下丘脑（他们的合成受下丘脑（CRHCRH）-垂体垂体(ACTH)(ACTH)的调节的调节oACTHACTH增加或者减少可
3、使肾上腺皮质增大，皮质激素增增加或者减少可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少）多（或减少）o当血浆中的皮质醇（当血浆中的皮质醇（F F）增高时，对又）增高时，对又ACTHACTH及及CRHCRH具有具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定第四页，讲稿共四十三页哦o醛固酮合成又受肾素醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节血管紧张素的调节o当血管紧张素当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素成及分泌增加，血管紧张素也有促进作用也有促进作用o肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌
4、注压降低肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少之减少o经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量第五页，讲稿共四十三页哦第六页，讲稿共四十三页哦CAHCAH临床特点临床特点o女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为1:21:2o临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度度第七页，讲稿共四十三页哦CAHCAH临床表现临床表现21-21-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（21-OHD21-OHD）o最常见最常见，占，占90%-
5、95%90%-95%o2121羟化酶基因定位于第羟化酶基因定位于第6 6号染色体短臂号染色体短臂oCYP21CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换基因突变：点突变、缺失和基因转换21-21-羟羟化酶部分或者完全缺乏化酶部分或者完全缺乏oF,ACTH F,ACTH,T,T 临床表现为临床表现为3 3种类型：单纯男性化种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型型、失盐型、非典型型第八页，讲稿共四十三页哦单纯男性化型（单纯男性化型（SVSV）o21-21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度o患儿存在残存的患儿存在残存的21-21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇羟化酶
6、活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮和醛固酮o无失盐症状，主要表现为无失盐症状，主要表现为T T增高的症状和体征增高的症状和体征第九页，讲稿共四十三页哦女孩表现为假两性畸形女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：o阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂o大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的或有不同程度的阴唇融合阴唇融合o内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫o患儿患儿2-32-3岁后可出现阴毛、腋毛岁后可出现阴毛、腋毛o青春期时，无女性性征青春期时，无
7、女性性征第十页，讲稿共四十三页哦男孩表现为假性性早熟男孩表现为假性性早熟o出生时可无症状出生时可无症状o生后生后6 6个月出现早熟征象个月出现早熟征象o一般一般1-21-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称丸大小与年龄相称o可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达音低沉和肌肉发达第十一页，讲稿共四十三页哦男孩和女孩共有特征男孩和女孩共有特征o体格发育过快体格发育过快oBACA,BACA,矮小矮小o皮肤黏膜色素沉着：皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处皮肤皱褶处最明显：最明显：腹股沟、乳晕、
8、腋窝、手指关腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面节伸面 新生儿新生儿多表现在乳晕和外生殖器多表现在乳晕和外生殖器第十二页，讲稿共四十三页哦失盐型（失盐型（SWSW）o是是21-21-羟化酶完全缺乏所致羟化酶完全缺乏所致oP P、17-OHP17-OHP等分泌增多，等分泌增多，F F、aldoaldo分泌减少，高钾低钠分泌减少，高钾低钠o通常具有男性化表现通常具有男性化表现o生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等代酸等o女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断o男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻
9、男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻第十三页，讲稿共四十三页哦非典型型（非典型型（NCNC）o亦称迟发型、隐匿型或者轻型亦称迟发型、隐匿型或者轻型o21-21-羟化酶轻度缺乏羟化酶轻度缺乏o临床表现各异，发病年龄不一临床表现各异，发病年龄不一o在儿童期或者青春期才出现男性化表现在儿童期或者青春期才出现男性化表现o男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BABA提前提前o女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症第十四页，讲稿共四十三页哦11-11-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（11-OHD11-OHD）o约占本病约占本病5%-
10、8%5%-8%o临床表现与临床表现与21-21-羟化酶轻微缺乏所致，程度较轻羟化酶轻微缺乏所致，程度较轻o可有高血压和尿潴留可有高血压和尿潴留o高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升压可下降，停药后血压回升第十五页，讲稿共四十三页哦3-3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD3-HSD）o罕见罕见o3-HSD3-HSD基因突变基因突变o男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂o女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化o新生儿期可出现失盐、脱水症
11、状、病情较重新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重第十六页，讲稿共四十三页哦17-17-羟化酶缺乏症（羟化酶缺乏症（17-OHD17-OHD）o罕见罕见o低钾性碱中毒和高血压低钾性碱中毒和高血压o女孩可有幼稚型性征、原发性闭经女孩可有幼稚型性征、原发性闭经o男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房男孩假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸发育，但可见睾丸第十七页，讲稿共四十三页哦实验室检查实验室检查生化检测：生化检测：o尿液尿液17-17-羟类固醇（羟类固醇（17-OHCS17-OHCS）、）、17-17-酮类固醇（酮类固醇（17-17-KSKS）和孕三醇，其中）和孕三醇，其中17-
12、KS17-KS是反应肾上腺皮质分泌是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标雄激素的重要指标o血液血液17-17-羟孕酮（羟孕酮（17-OHP17-OHP）、肾素血管紧张素原）、肾素血管紧张素原（PRAPRA）、醛固酮（）、醛固酮（aldoaldo）、脱氢异雄酮）、脱氢异雄酮(DHEA)(DHEA)、睾酮（睾酮（T T）等的测定，其中）等的测定，其中17-OHP17-OHP、P P、DHEADHEA及及T T均均可可升高。升高。o17-OHP17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD21-OHD较可靠的诊断依据较可靠的诊断依据第十八页，讲稿共四十三页
13、哦o血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症症o血血F F、ACTHACTH测定：测定：SWSW患者的患者的F F水平低于正常；水平低于正常；SVSV患者的患者的F F可正常或者低于正常；血可正常或者低于正常；血ACTHACTH不不同程度升高，部分患儿可正常同程度升高，部分患儿可正常第十九页，讲稿共四十三页哦其他检查其他检查o染色体检查：外生殖器严重畸形染色体检查：外生殖器严重畸形o骨龄片骨龄片oCT/MRICT/MRI检查：双侧肾上腺增大检查：双侧肾上腺增大o基因诊断基因诊断第二十页，讲稿共四十三页哦各种类型的各种类型的CAHCAH临床特征小结临床特征小
14、结第二十一页，讲稿共四十三页哦各种类型各种类型CAHCAH实验室检查实验室检查第二十二页，讲稿共四十三页哦ACTHACTH激发试验激发试验 激发后激发后17-OHP(nmol/L)17-OHP(nmol/L)300 50-300 300 50-300 50 典型典型 非典型非典型 可能正常可能正常第二十三页，讲稿共四十三页哦 ACTHACTH激发试验激发试验 新生儿新生儿 青春前青春前 青春发育后青春发育后 基础基础 60min 基础基础 60min 基础基础 60min P(ng/dL)35 100 35 125 60 150 DOC(.)20 80 8 55 8 55 17-OHP(.)2
15、5 190 50 190 60 160 DHEA (.)40 70 125 260 560 F (ug/dl)10 30 13 30 10 25 ACTH剂量 新生儿0.1mg 2岁0.15mg 2岁成人0.25mg第二十四页，讲稿共四十三页哦诊断：可根据临床表现进行诊断诊断：可根据临床表现进行诊断鉴别诊断鉴别诊断1.1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别鉴别o 前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等和生殖器外形等o 后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色
16、素沉着，外生殖器也现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常正常第二十五页，讲稿共四十三页哦治疗治疗o 早期诊断早期诊断 早期治疗早期治疗 防止危重症防止危重症o 远期远期 替代治疗替代治疗o 减少雄性激素产物减少雄性激素产物 防止雄性化防止雄性化o 维持良好的生长发育维持良好的生长发育o 防止生育力损害防止生育力损害第二十六页，讲稿共四十三页哦重症治疗重症治疗o纠正脱水纠正脱水（抗休克）（抗休克）o 纠正电解质、纠正电解质、酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱o 皮质激素替代皮质激素替代 糖皮质激素糖皮质激素 盐皮质激素盐皮质激素第二十七页，讲稿共四十三页哦o纠正脱水、电解质紊乱纠正脱水、电解质紊乱 等
17、渗等渗2:1含钠液含钠液/20ml/kg(1小时）小时）依据脱水程度、性质依据脱水程度、性质/60-100ml/kg/d 液体液体o 根据血钠情况补钠根据血钠情况补钠 mmol=135-测定值测定值0.6 体重体重o 纠正高钾纠正高钾 减轻损害减轻损害 10%葡酸钙葡酸钙1-2ml/kg+GS等量等量 碱化碱化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰岛素胰岛素0.3U 具体治疗具体治疗第二十八页，讲稿共四十三页哦CAH CAH 常规治疗用常规治疗用 HC,FC HC,FC 及剂量及剂量oHCHC替代量替代量(生理剂量生理剂量)6-8mg/m2/d)6-8mg/m2/doCAHCAH治
18、疗需治疗需 HC HC 超生理剂量（需个体化）超生理剂量（需个体化）:25mg/m2/d:25mg/m2/d 将影响生长将影响生长o盐皮质激素不足盐皮质激素不足 加加FCFC非加非加HCHC HC mg/m2/d F C HC mg/m2/d F C SW SW型型 15 20 0.05-0.2mg/d15 20 0.05-0.2mg/d 0.15mg/m 2/d 0.15mg/m 2/d 1 1月龄月龄 15 25ug/d15 25ug/d SV SV型型 15 20 15 20 10 15 10 15 NC NC型型 10 1510 15第二十九页，讲稿共四十三页哦 T HC 合理合理矮小
19、矮小 性早熟性早熟生存质量生存质量 21OHase ACTH 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂释放激素拮抗剂抑制抑制T合成合成双肾上腺截除双肾上腺截除HC缓释剂缓释剂Dx小剂量小剂量促性腺激素释放促性腺激素释放激素类似物激素类似物GH芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术外阴矫治手术精神心理疏导精神心理疏导基因治疗基因治疗干细胞治疗干细胞治疗 Int J Ped Endo 2010,May,670960CAHCAH 治治 疗疗 途途 径径 探探 索索TRTR拮抗剂拮抗剂第三十页，讲稿共四十三页哦双肾上腺全截除双肾上腺全截除 理念基于其他内分泌腺
20、功能亢进处理（甲亢，原醛，理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，CushingCushing病）病）手术后肾上腺低功较手术后肾上腺低功较CAHCAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素），上腺髓质应激激素），ACTHACTH未全抑制下未全抑制下Nelson syn.Nelson syn.肾上腺残余瘤肾上腺残余瘤1818例例CAHCAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GCGC维持，但皆维持，但皆ACTH,ACTH,有患垂体微腺瘤风险有患垂体微腺瘤风险2 2例（例（1616个月，个月，3 3岁）
21、预防性手术，随访至岁）预防性手术，随访至6 6岁，岁，1616岁身高达靶岁身高达靶身高，无雄激素增多，但身高，无雄激素增多，但ACTHACTH目前仅限于难治病例，不作为目前仅限于难治病例，不作为预防性措施预防性措施Int J Ped Endo 2010,May,670960第三十一页，讲稿共四十三页哦抗雄激素抗雄激素 （一）（一）抑肾上腺抑肾上腺T T合成合成 酮康唑酮康唑 抑制抑制T,DHEAT,DHEA合成合成 抑制抑制2020，2222 侧裂链酶，侧裂链酶，17OH,17,2017OH,17,20裂链酶裂链酶 肝损，干扰肝损，干扰P450P450依赖代谢药物的依赖代谢药物的 作用，作用，
22、FF 醋酸醋酸Abiraterone Abiraterone 较酮康唑抑酶活性高较酮康唑抑酶活性高 6-7 6-7倍倍 BP,BP,血血K,K,浮肿（因前体激素浮肿（因前体激素）Int J Ped Endo 2010,May,670960第三十二页，讲稿共四十三页哦抗雄激素抗雄激素 （二）（二）雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂 Flutamide Flutamide 与与AIAI及小剂量及小剂量HCHC联合治疗联合治疗CAHCAH GV,BA GV,BA成熟延缓，成熟延缓，GCGC用量用量 肝损肝损 Bicalutamide(FlutamideBicalutamide(Flutamide衍生物
23、衍生物 ）与与AnRAnR亲和较亲和较 Flutamide Flutamide 大大2 2倍倍 半衰期长（半衰期长（1 1周），毒性大减周），毒性大减 已用于治前列腺癌已用于治前列腺癌 用于治用于治CAH CAH 有前景有前景第三十三页，讲稿共四十三页哦o第一代第一代TestolactoneTestolactone 用于治性早熟，用于治性早熟，CAH(CAH(联合联合Flutamide+Flutamide+小剂量小剂量 GC)GC)治治2 2年虽年虽An,An,但但GV,BAGV,BA成熟减缓，无长成熟减缓，无长 期副作用期副作用o第三代第三代Letrozole,AnastrozoleLetr
24、ozole,Anastrozole 治疗某些矮身材有效治疗某些矮身材有效(抑抑BA,Gn,BA,Gn,睾睾 雄大鼠用后雄大鼠用后TT，E2E2，FSH(FSH(因因 E2E2）InhBInhB无显著变化无显著变化 精子生成大致正常精子生成大致正常 现有报道尚少现有报道尚少Int J Ped Endo 2010,May,670960芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂第三十四页，讲稿共四十三页哦oTamoxifenTamoxifen，RaloxifenRaloxifen 对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激 动效应，抑制动效应，抑制 BA BA 成熟似无效成熟似无效o
25、 Fulvestrant Fulvestrant 对对ERER高亲和，无高亲和，无 E E 激动剂效应，小鼠实验激动剂效应，小鼠实验 可封闭可封闭 E2 E2 诱导的骨成熟加速，诱导的骨成熟加速，ERER封闭剂封闭剂（选择性（选择性ER调节剂调节剂SERMs）第三十五页，讲稿共四十三页哦CAHCAH用用GH GH 或联合或联合GnRHaGnRHa治疗促进身高治疗促进身高预预测测成成人人身身高高cm治疗前治疗前 1年年 2年年治疗组治疗组对照组对照组GH治疗治疗12例例GH+GnRHa 治疗治疗8例例疗程疗程2年年J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517
26、第三十六页，讲稿共四十三页哦 性功能性功能/性心理防治性心理防治 CAH CAH（4646，XX)XX)外生殖器畸形外生殖器畸形 46XX CAH 46XX CAH 不论男性化程度，不论男性化程度，95%95%性别确认为女性性别确认为女性 外科手术目的：外科手术目的：修复阴蒂，阴唇，阴道修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化成女性化 解决尿失禁，尿路感染解决尿失禁，尿路感染 维护成人期性功能，生殖功能维护成人期性功能，生殖功能 现存问题：现存问题：成人期随访成人期随访2/32/3病例因早期手术成果欠佳，影响病例因早期手术成果欠佳，影响 日后性功日后性功能，同性恋多能，同性恋多 手术合适的时期（？）操作改
27、进（保留阴蒂手术合适的时期（？）操作改进（保留阴蒂 敏感部位神经血管束）敏感部位神经血管束）严格限制严格限制外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）外阴暴露重复检查或摄像（心理损伤）Int J Ped Endo 2010,692439第三十七页，讲稿共四十三页哦 基基 因因 治治 疗疗CAH CAH 为单基因遗传，理论上可行为单基因遗传，理论上可行需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因需有动物模型以验证，需有特异有效安全的载体供基因安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键安全性，靶向性，特异性是基因治疗关键Gene Ther 1999，6，1898-903第三十八页，讲稿共四十三页哦 干干 细
28、细 胞胞 治治 疗疗注入注入SF1SF1的的 MSCsMSCs（BMCsBMCs）SF1SF1为唯一类固醇合成基因的为唯一类固醇合成基因的TF(TF(结合到类固结合到类固 醇合成基因启动子区反应原件促转录）醇合成基因启动子区反应原件促转录）人人BMCsBMCs以腺病毒含牛以腺病毒含牛SF1 cDNASF1 cDNA转录转录 多种类固醇激素多种类固醇激素 多种类固醇代谢酶基因表达多种类固醇代谢酶基因表达 BMCs BMCs含多能前体细胞含多能前体细胞分化成多种细胞株分化成多种细胞株 腺病毒介导的腺病毒介导的SF1SF1表达表达转化鼠转化鼠BMCsBMCs成能产成能产 生类固醇的细胞生类固醇的细胞
29、 第三十九页，讲稿共四十三页哦肾上腺亚群未分化睡眠（肾上腺亚群未分化睡眠（dormant)dormant)细胞细胞 在一定生理在一定生理/病理条件下进行刺激病理条件下进行刺激分化分化 为成熟肾上腺细胞为成熟肾上腺细胞干细胞应用干细胞应用提供功能的肾上腺皮质组织提供功能的肾上腺皮质组织 对正负调节正常应答对正负调节正常应答达到达到 CAH CAH 根治根治 目的目的第四十页，讲稿共四十三页哦总结总结o CAHCAH为常见单基因遗传病，目前治疗难以为常见单基因遗传病，目前治疗难以 避免矮小，高雄激素血症，医源性肥，避免矮小，高雄激素血症，医源性肥，PCOS,PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影响生存性功能，生殖功能缺陷等影响生存 质量的后果质量的后果o 理想治疗策略制定存在挑战，需多领域理想治疗策略制定存在挑战，需多领域 合作包括对开发的新药，新技术积极开合作包括对开发的新药，新技术积极开 展临床试用研究以便总结后推广应用展临床试用研究以便总结后推广应用第四十一页，讲稿共四十三页哦第四十二页，讲稿共四十三页哦感谢大家观看感谢大家观看9/4/2022第四十三页，讲稿共四十三页哦