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1、分子遗传学表观遗传学第一页，讲稿共三十六页哦第二页，讲稿共三十六页哦Classical genetics第三页，讲稿共三十六页哦History2000多年前，古希腊哲学家亚里士多德在On the Generation of Animals一书中首先提出后生理论（the theory of epigenesis），它相对于先成论，新器官的发育由未分化的团块逐渐形成的。第四页，讲稿共三十六页哦1939年，生物学家 Waddington CH 首先在现代遗传学导论中提出了epigenetics这一术语，并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系”。第五页
2、，讲稿共三十六页哦1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。第六页，讲稿共三十六页哦Overviewu表观遗传学研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。第七页，讲稿共三十六页哦u表观遗传所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达调
3、控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化，组蛋白修饰等功能),及基因型对表型的决定作用。第八页，讲稿共三十六页哦Definition of EpigeneticsAny changes in gene expression resulting from either a DNA and chromatin modification or resulting from a post-transcriptional mechanism.However,it does not reflect a difference in the DNA co
4、de。A unifying definition of epigenetics:(Adrian Bird,nature,2007)The structural adaptation of chromosomal regions so as to register,signal or perpetuate altered activity states.This definition is inclusive of chromosomal marks,because transient modifications associated with both DNA repair or cell-c
5、ycle phases and stable changes maintained across multiple cell generations qualify.第九页，讲稿共三十六页哦表观遗传学的特点：p 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；p 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；p 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。第十页，讲稿共三十六页哦第十一页，讲稿共三十六页哦第十二页，讲稿共三十六页哦第十三页，讲稿共三十六页哦第十四页，讲稿共三十六页哦 表观遗传学的表观遗传学的研究内容研究内容：l 基因转录后的调控u基
6、因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等l 基因选择性转录表达的调控uDNA甲基化u基因印记u组蛋白共价修饰u染色质重塑第十五页，讲稿共三十六页哦第十六页，讲稿共三十六页哦组蛋白修饰组蛋白修饰2染色质重塑染色质重塑3RNA 调调 控控4DNA 甲基化甲基化1第十七页，讲稿共三十六页哦DNA甲基化甲基化(methylation)第十八页，讲稿共三十六页哦第十九页，讲稿共三十六页哦DNA甲基化一般与基因的沉默甲基化一般与基因的沉默(gene silence)相关，非甲基化相关，非甲基化(non-methylation)一般则一般则与基因的活化与基因的活化(gen
7、e activation)相关，而去相关，而去甲基化甲基化(demethylation)往往是与一个沉默往往是与一个沉默基因的重新激活基因的重新激活(reactivation)相关相关第二十页，讲稿共三十六页哦DNA甲基化对维持染色体的结构具有重要甲基化对维持染色体的结构具有重要作用，并且与作用，并且与X染色体的失活、基因印记和染色体的失活、基因印记和肿瘤的发生密切相关。肿瘤的发生密切相关。第二十一页，讲稿共三十六页哦p哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%，约，约70%的的5mC存在于存在于CpG二连核二连核苷。苷。p在结构基因的5端调控区域,CpG二连
8、核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。第二十二页，讲稿共三十六页哦vCpG岛主要处于基因5端调控区域。v启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。v目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。第二十三页，讲稿共三十六页哦组蛋白修饰组蛋白修饰 Histone modification第二十四页，讲稿共三十六页哦DNA以染色质的形式储存在细胞核中，染
9、以染色质的形式储存在细胞核中，染色质通常由色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及、组蛋白、非组蛋白以及少量少量RNA包装而成，其中组蛋白是染色质的包装而成，其中组蛋白是染色质的基本结构蛋白。基本结构蛋白。第二十五页，讲稿共三十六页哦组蛋白作为真核生物染色体的基本结构蛋白组蛋白作为真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质，分为，是一类小分子碱性蛋白质，分为H1、H2A、H2B、H3和和H4五种类型。五种类型。第二十六页，讲稿共三十六页哦组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白的组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位端是不稳定的、无一定组织的
10、亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。修饰往往与基因的表达调控密切相关。被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。第二十七页，讲稿共三十六页哦第二十八页，讲稿共三十六页哦 组蛋白修饰
11、种类组蛋白修饰种类乙酰化乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在发生在H3、H4的的 Lys 残基上。残基上。甲基化甲基化-发生在发生在H3、H4的的 Lys 和和 Asp 残基上，可以与基残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。被修饰的位置和程度。磷酸化磷酸化-发生与发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。残基，一般与基因活化相关。泛素化泛素化-一般是一般是C端端Lys修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。SUMO（一种类泛素蛋白）化（
12、一种类泛素蛋白）化-可稳定异染色质。可稳定异染色质。其他修饰其他修饰第二十九页，讲稿共三十六页哦第三十页，讲稿共三十六页哦第三十一页，讲稿共三十六页哦染色质重塑染色质重塑Chromatin remodeling 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。第三十二页，讲稿共三十六页哦核小体第三十三页，讲稿共三十六页哦第三十四页，讲稿共三十六页哦RNA调控调控1995，RNAi现象首
13、次在线虫中发现。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象。2001，RNAi技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。RNAi 技术被Science评为2001年度的十大科技进展之一。至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。第三十五页，讲稿共三十六页哦RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing,PTGS）。RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。第三十六页，讲稿共三十六页哦