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1、第 38 章抗菌药物概述第一节常用术语抗生素 ：指某些微生物在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗菌活性 ：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌药 ：仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用。磺胺类、四环素、氯霉素、红霉素。杀菌药： 不仅能抑制微生物生长繁殖而且能杀灭微生物。青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类。化疗指数： LD50/ED50(半数动物致死量 / 治疗感染动物的半数有效量【化疗指数越大，表面该药物的毒性越小，临床应用价值高】第二节抗菌药物的主要作用机制第三节细菌的耐药性耐药性 ：因药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，又称抗药性。交叉耐药性：
2、细菌对某种抗菌药产生耐药性后，若对未接触过的其他抗菌药也具有耐药性。第四节抗菌药物的合理选用抗菌药滥用易产生毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性。一、抗菌药合理应用的基本原则：1、尽早确定病原菌2、按照适应症选药 ：青霉素对链球菌 ( 引起上呼吸道感染 ) 和 G杆菌敏感，宜选用，不能用青霉素者可用红霉素，链球菌不能用庆大霉素。3、抗菌药的预防应用4、抗菌药物的联合用药5、防治抗菌药物的不合理使用：其他感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者不宜用抗菌药。6、患者的其他因素与抗菌药物的应用对比：药动学药物剂量与效应关系治疗指数：LD50/ED50(半数致死量 / 半数有效量）【治
3、疗指数大的药物相对较治疗小的药物安全】P23一、抑制细菌细胞壁合成： 青霉素与头孢菌素类、万古霉素阻碍肽聚糖的合成二、改变细胞膜的通透性： 包括两性霉素 B、多粘菌素和制霉菌素等。三、抑制或干扰细胞蛋白质合成：氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。四、影响核酸和叶酸的代谢（抑制 DNA 、RNA的合成）：喹诺酮类 、利福平 、磺胺类 等。抑制 DNA 回旋酶RNA 多聚酶竞争二氢叶酸合酶耐药性产生机制：1、产生灭活酶钝化酶（合成酶）水解酶抗生素结构发生改变失去抗菌作用2、抗菌药物作用靶部位改变3、改变细胞外通透性4、增加代谢拮抗物精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳
4、总结 - - - - - - -第 1 页，共 11 页抗菌药的联合应用： 病因未明而又危及生命的严重感染，单一药物不能控制的严重感染，或和混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；长期用药有可能产生耐受性者。第 39 章 -内酰胺类抗生素一、-内酰胺类抗生素1、抗菌作用机制 ：2、耐药机制：3、抗菌特点：抗菌药分四类：1、繁殖期杀菌剂 ：- 内酰胺类2、静止杀菌药 ：氨基苷类、多粘菌 素等。3、速效抑菌药 ：四环素类 、氯霉素类及大环内酯类 抗生素。4、慢性抑菌药 ：磺胺类 。联合用药注意事项：两药联用产生四种可能：无关、相加、协同、拮抗。1、2 合用产生增强作用2、3 增
5、强或相加1、3 拮抗2、4 可能无关作用靶点： 主要作用于细菌菌体的 青霉素结合蛋白（ PBPs) 、转肽酶抑制转肽酶活性干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成胞壁缺损菌体膨胀、裂解、死亡增加细菌胞壁自溶酶活性细菌裂解死亡课本：产生水解酶： -内酰胺酶与药物结合： -内酰胺酶与抗生素结合，使药物停留在细胞外间隙，不能到达靶部位改变 PBPs ：PBPs结构改变或合成数量增加或产生新的PBPs ，致与抗生素结合减少。改变菌膜通透性：膜通透性改变，进入胞内发生作用的药物减少。增强药物排泄：细菌的胞质膜上存在主动外排系统，可以主动外排药物。缺乏自溶酶（1）是一种杀菌剂；（2）对繁殖期 的细胞作用强，对 静止期
6、的细菌作用弱；（3）对革兰氏阴性杆菌作用弱、因细胞壁肽聚糖少、外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低；（4）对人体毒性小；（5）不受脓液及坏死组织影响。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 11 页二、青霉素类抗生素1、多数细菌对青霉素不易产生耐药性，但金黄色葡萄球菌 产生 内酰胺酶破坏 -内酰胺环形成青霉噻唑酸失去抗药活性，因此，金葡菌可出现高度耐药。部分G-杆菌也可产生此酶。2、半合成青霉素（具有青霉素所没有的耐酸、耐酶、广谱等特点）半合成青霉素特点临床应用耐酸类（青霉素 V）耐酸不耐酶抗菌活性不及青霉素，吸收个体差异大，且给药剂
7、量有限，不宜用于严重感染革兰阳性球菌引起的轻度感染，也可用于风湿热的预防。耐酶类耐酶，窄谱对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用对革兰阴性菌无效氯唑西林 对青霉素酶的稳定性最高用于抗药（产酶）金葡菌引起的败血症、心内膜炎、肺炎等感染。广谱青霉素：（氨苄青霉素、阿莫西林）对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用抗菌谱与青霉素相似对革兰阴性菌优于青霉素G 耐酸可口服，不耐酶对耐酶金葡菌无效临床应用于治疗敏感菌 所 致 的 呼 吸 道 感染、伤寒、副伤寒、尿路感染等的治疗抗铜绿假单胞菌青霉素对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用；与- 内酰胺酶抑制剂组成的复方对各种产酶菌有效；主要用于变形杆菌、铜绿假单孢菌引
8、起的感染。抗 G-杆菌类：（美西林、替莫西林）与 PBPs-2结合，细菌变圆形，不能维持正常形态。用于肠杆菌等敏感菌引起的尿路等感染。分类天然青霉素类青霉素 G理化性质（1）水溶液不稳定，需现用现配（2）不耐酸、不耐青霉素酶，因此不能口服（3）对能产青霉素酶的细菌无效，抗菌谱窄，但作用强、维持时间短药理作用（1）对敏感菌有强大杀菌作用（2）对宿主无毒，强大的杀菌作用：G+ 球菌，杆菌， G-球菌，螺旋体（3）对 G-杆菌作用弱（4）对放线菌，拟杆菌也有作用临床应用链球菌感染 （首选）脑膜炎双球菌引起的脑膜炎螺旋体感染 （首选）革兰阳性杆菌感染草绿链球菌心内膜炎 （首选 ）不良反应过敏反应 （包
9、括药疹、血清病甚至过敏性休克）赫氏反应 （治疗螺旋体所引起的的感染时，出现症状加重现象，表现为寒战、高热、心跳加快等）不良反应防治仔细询问病史、用药史、过敏史等；进行青霉素G皮肤过敏试验；一旦发生过敏性休克立即给予肾上腺素或肾上腺皮质激素。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 11 页三、头孢菌素类抗生素1、抗菌原理 ：2、特点：抗菌谱广，对 G菌敏感，对绿脓杆菌、厌氧菌不理想，作用强，毒副作用小，对酸和酶较稳定，是杀菌剂。注意： 1、对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的 - 内酰胺酶所破坏。 2、头孢孟多、头孢哌酮可引起低凝
10、血酶原症和血小板减少而导致严重出血。四、其他 - 内酰胺类1、特点：抗菌谱广、对 G+ 、G-、厌氧菌均有作用，抗菌作用强，对?-内酰胺酶高度稳定。氨曲南：对 G-菌有强大抗菌作用，对多数?-内酰胺酶稳定，主要用于敏感的G-杆菌及铜绿假单胞菌感染。2、?- 内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦通过抑制 - 内酰胺酶来保护不耐酶的抗生素，加强其抗菌作用。亚胺培南：对酶稳定，对许多耐药菌株铜绿假单胞菌、厌氧菌均有强大作用。分类第一代第二代第三代第四代代表药物头孢唑林头孢噻吩头孢孟多头孢呋辛头孢噻肟头孢哌酮头孢吡肟头孢匹罗药理作用抗菌谱广，对青霉 素 酶 最 为 稳定，对 G+ 菌作用强对 G
11、-菌作用比一代强，对 G+ 菌比一代弱?- 内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对铜绿假单胞菌强，对 G+ 菌作用弱于第一、二代对多种 ?- 内酰胺酶稳定，优于第三代，对大多数厌氧菌有抗菌活性作用特点有肾毒性，对 ?-内酰胺酶不稳定肾毒性较小几无肾毒性几无肾毒性临床应用抗药金葡菌？G+ 菌感染G-杆菌感染严重厌氧菌G-杆菌感染绿脓杆菌 感染脑膜炎对第三代耐药的G-杆菌感染不良反应过敏反应肾毒性（肾功能障碍）肾毒性较小与青霉素交叉过敏反应胃肠道反应偶见二重感染胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻偶见二重感抗菌原理与青霉素类相似，能与细菌细胞膜上的PBPs结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁的合成。精选学习资料 - -
12、 - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 11 页第 40 章大环内酯素、林可霉素类及多肽类抗生素一、大环内酯类抗生素1、大环内酯类抗生素分类：天然大环内酯类 （14 元环类：红霉素； 16 元环类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素）半合成大环内酯类 （14 元环类：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；15 元环类：阿奇霉素；16 元环类：罗他霉素、米欧卡霉素、交沙霉素。2、大环内酯类抗菌谱：3、抗菌机制 ：4、耐药机制：5、临床应用：细菌感染性疾病、支原体和衣原体感染；6、不良反应：对革兰阳性菌、革兰阴性球菌、部份革兰阴性杆菌和厌氧菌有强大的抗菌活性；对
13、产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用；通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药。能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成；能与细菌核糖体50S亚基的 23S核糖体的特殊靶位的蛋白质结合， 选择性抑制细菌蛋白质的合成。（1）产生灭活酶： 酶可使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化而失活（2）靶位结构改变 ：核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药（3）摄入减少： 膜成分改变或出现新的成分，使药物进入菌体内减少。（4）外排增多： 产生外排泵，可针对性的泵出大环内酯类抗生素。（1）靶位改变；（2）产生灭活酶；（3）主动外排机制增强
14、；（4）质粒介导细胞膜成分改变，减少药物进入细胞的量。胃肠道反应 ：腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等；肝损害 ：以肝实质损害，胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高，阻塞性黄疸心脏毒性 ：心律失常，心动过速。耳毒：超大剂量或老年肾功能不全容易发生，出现耳聋。过敏反应 ：药热、药疹、荨麻疹等精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 11 页药物红霉素阿奇霉素克拉霉素药理作用是抑菌药，高浓度才有杀菌作用；G+ 菌有强大作用 青霉素；G-菌、厌氧菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流杆杆菌、百日咳杆菌、衣原体、弯曲杆菌、军团菌；螺旋体、肺炎支原体、等亦
15、有抑制作用抗菌谱较红霉素有所扩大对 G+ 、G-、厌氧菌、鸟分枝杆菌、 支原体、衣原体、螺旋体等均具有强大作用(强于红霉素）抗菌谱与红霉素相似，但对G+ 作用比红霉素强对淋球菌、流杆杆菌、厌氧菌、衣原体、嗜肺军团菌作用也比红霉素强对肺炎衣原体、嗜肺军团菌、溶脲脲原体的作用是大环内酯类中最强的对鸟分枝杆菌（活性类似阿奇霉素）具有抑制作用药动学特点红霉素不耐酸，碱性环境抗菌活性强，口服用肠溶片；广泛分布于各组织及体液中，不易通过血脑屏障；主要在肝脏代谢口服吸收迅速且易于耐受；广泛为组织摄取再缓慢释放， 是大环内酯类中半衰期最长的主要经肝代谢口服吸收比红霉素完全（对酸更稳定）抗菌活性更强临床应用耐青
16、霉素的金葡菌感染或对青霉素过敏的患者治疗革兰阳性球菌感染：金葡菌、肺炎球菌、链球菌军团菌、百日咳杆菌、白喉杆菌感染（首选）衣原体、支原体感染呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的严重感染及其他性传播疾病治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌病减轻临床症状主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染的治疗治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌病减轻临床症状不良反应口服大剂量出现胃肠道反应：腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等肝损害：常见转氨酶升高， 阻塞性黄疸过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等静脉滴注可引起静脉炎轻或中度的胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹泻等中枢或外周神经系统影
17、响有少数患者出现皮疹、 肝功能改变及粒细胞减少耐药性好，不良反应发生率低主要为轻中度胃肠道反应精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 11 页分类林可霉素类抗生素多肽类抗生素代表药物林可霉素、克林霉素万古霉素抗菌机制与大环内酯同，与敏感细菌核糖体50S亚基结合通过抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成万古霉素类能与细胞壁前体肽聚糖五肽 D-丙氨酰 -D- 丙氨酸末端牢固结合，抑制了转肽酶抑制细胞壁的合成抗菌特点抗菌谱类似红霉素但略窄，主要对G+,如金葡菌、 表葡菌、链球菌、肺炎双球菌和 G+ 杆菌敏感；肠球菌、
18、几乎所有的 G-都对此类抗生素耐药对革兰阳性菌， 尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用临床应用葡萄球菌属引起的轻中度感染：如金葡菌感染引起的急慢性骨髓炎（首选）、敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等厌氧菌感染用于严重的和耐药革兰阳性菌感染，如耐头孢菌素的革兰阳性菌感染，特别是 MRSA 和 MRSE 感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染不良反应很少，常见胃肠道反应伪膜性肠炎耳毒性：耳鸣、听力减退肾毒性“红人”综合征：皮肤潮红、瘙痒、血压下降1、克林霉素的抗菌活性强度为林可霉素的48 倍，它对 MRSA 、恶性疟原虫、弓形虫也具有一定作用。第 41 章氨基糖苷类抗生素1、理化性质：是
19、静止期 杀菌药2、抗菌特点：3、抗菌机制：杀菌作用具有浓度依赖性；仅对需氧菌有效，特别对需氧G-杆菌作用强大；具有明显的抗生素后效应；具有首次接触效应；在碱性环境中抗菌活性增强。氨基糖苷类抗生素的抗菌机制主要为：抑制细胞蛋白质的合成，还可破坏胞质膜的完整。能与细菌体内的核糖体内30S亚基结合，启动及干扰信使核糖核酸的释译与“校对”过程而抑制蛋白质的合成；吸附于菌体表面，造成细胞膜缺损，膜通透性增加，使药物进入细胞的量增加，增强药物作用。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 11 页4、耐药机制：5、体内过程：口服很难吸收，肌注
20、快而完全，主要分布于组织外液，经肾排出。6、临床应用：需氧G-杆菌所致的严重感染。8、妥布霉素：对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌及铜绿假单胞菌等得抗菌作用强，适用于治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染，但对G-抗菌活性不如庆大霉素。药物链霉素庆大霉素抗菌谱较窄，作用于 G-杆菌较窄，作用于 G-杆菌，对沙雷菌属作用更强临床应用兔热症、鼠疫；结核病；与青霉素合用可用于治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌等引起的心内膜炎治疗敏感菌所致的感染与青霉素合用治疗肺炎球菌、铜绿假单胞菌感染局部可用于皮肤、黏膜感染不良反应最易引起变态反应： 皮疹、发热等，甚至过敏性休克最常见毒性反应为耳毒性神经肌肉阻滞少见肾毒性耳毒性（
21、最重要，前庭损伤耳蜗损伤，常表现为耳鸣、头昏、共济失调等）肾毒性：表现为蛋白尿、多尿胃肠道反应产生钝化酶；膜通透性的改变，使药物进入细胞的量减少；抗生素靶位的修饰。7、不良反应： 耳毒性 （前庭功能障碍、耳蜗神经损伤）肾毒性 （损伤肾小管，甚至造成坏死）神经肌肉麻痹变态反应 皮疹、发热、血管神经性水肿甚至过敏性休克。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页，共 11 页第 42章四环素类及氯霉素类分类四环素氯霉素抗菌谱G+ 与 G-需氧菌、厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体，对某些原虫也有抑制作用（对G+ 抗菌活性强于G-）为广
22、谱抗生素， 对流感杆菌、 脑膜炎奈瑟菌、淋球菌具有强大杀菌作用， 对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体敏感作用机制与细菌核糖体30S 亚基结合，抑制肽链延长和细菌蛋白质合成作用于细菌 70S核糖体的 50S亚基， 通过与 rRNA分子结合，抑制由 rRNA介导的转肽酶反应而阻断肽链延长， 抑制细菌蛋白质合成临床应用立克次体感染（流行性斑疹伤寒等）衣原体感染（鹦鹉热、对肺炎衣原体引起的肺炎等）支原体感染（肺炎支原体引起的非典型肺炎）螺旋体感染（如回归热、梅毒）细菌性感染（霍乱病和布鲁菌病首选）细菌性脑膜炎和脑脓肿伤寒杆菌及其他沙门菌属感染细菌性眼部感染厌氧菌感染其他：如立克次体感染、回归热、鹦鹉热
23、等；不良反应1、局部刺激性胃肠道反应，肌注引起剧痛或局部坏死，稀释后静脉滴注引起静脉炎2、【二重感染】：使用光谱抗菌素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌如真菌或耐药菌快速繁殖，造成新的感染3、对骨骼、牙齿生长的影响（与Ca+结合引起牙釉质变黄【四环素牙】和发育不全）4、其他：肾毒性、光毒性、肾毒性、脑假瘤、前庭反应1、不可逆再生障碍性贫血抑制2、【灰婴综合征】：由于新生儿和早产儿肝肾功能尚未完善， 使用氯霉素易引起蓄积中毒，进而干扰核糖体线粒体功能，导致少食、呼吸抑制、心血管性虚脱，乃至皮肤灰白、 紫绀，最后循环衰竭、休克、死亡3、骨髓抑制可逆性的血细胞减少4、其他长期服用会抑制肠道菌群而使维 K
24、合成受阻，诱发出血倾向， 还能引起二重感染第 43 章人工合成抗菌药一、喹诺酮类抗菌药1喹诺酮类是含有 4喹诺酮母核的抗菌药，此类药物发展迅速，新喹诺酮类是6 位引入 F，7 位引入哌嗪基或其它基团的衍生物，称为氟喹诺酮类，具有抗菌作用强、抗菌谱广、口服吸收好、组织分布广、毒性低等优点，因而成为广泛应用的药物。2、抗菌作用机制（1）拮抗细菌 DNA 回旋酶，干扰细菌细胞的DNA 复制而呈现杀菌作用（2）主要作用的靶酶： 拓扑异构酶 II 及 IV （3）传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA 旋转酶）（4）新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ，也作用于拓扑异构酶IV 精选学习资料 - - - -
25、 - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页，共 11 页3、抗菌作用4、耐药性5、临床应用：6、氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等八种常用。抗菌谱广、高效、口服、不良反应少。对绿脓杆菌、厌氧杆菌有强大抗菌作用。主要是干扰DNA 复制而起到杀菌作用。7、诺氟沙星： 对淋球菌敏感，对绿脓杆菌作用强。主用于泌尿道和胃肠道感染。二、磺胺类药：1、药动学：小肠上段吸收，通过血脑屏障，分布到脑脊液中，治疗流行性脑脊髓膜炎首选。对螺旋体、支原体、病毒感染无效。对立克次体反能刺激生长。2、应用：（1）为广谱抗菌药（2）氟喹诺酮类药物对 肠杆菌科细菌 具有强大抗菌作用，以环丙沙星为最高，
26、左氧氟沙星和氧氟沙星次之；（3）氟喹诺酮类药物对G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高，环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西林耐药外）具抗菌活性。（4）对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支杆菌具有一定作用。（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退。（2）中枢神经系统毒性：头昏、头痛、失眠、情绪不安。（3）光敏反应：光敏性皮炎。（4）心脏毒性：室性心动过速、室颤等（5）软骨损害：其他：跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应。泌尿生殖道感染呼吸道感染：G-杆菌引起肠道感染与伤寒：伤寒沙门菌、志贺菌属流行性脑脊髓膜炎呼吸道感染泌尿道感
27、染伤寒鼠疫肠道感染局部软组织或创面感染精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页，共 11 页3、不良反应：磺胺嘧啶： (SD) 治疗脑脊髓膜炎的首选药，亦用于尿路感染，注意对肾脏损害。磺胺异唑： (SIZ) 尿中浓度高用于治疗尿路感染。磺胺甲唑：(SMZ ，新诺明 ) 适用于治疗尿路感染，注意碱化尿液。三、抗菌增效剂：甲氧苄啶 (TMP)：抑制二氢叶酸还原酶，使它不能还原成四氢叶酸，从而阻止细菌核酸合成。TMP 与 SMZ 或 SD合用成复方新诺明或双嘧啶片。不良反应少，少数人引起胃肠道反应。四、硝基呋喃类药：合成抗菌药。主用于泌尿道及外用消毒。呋喃妥因：久用可引起不可逆性耳神经损害。呋喃唑酮：痢特灵，其栓剂可治疗阴道滴虫病。呋喃西林泌尿系统的损害，应同服碳酸氢钠碱化尿液。过敏反应造血系统反应，可能抑制骨髓，检查血常规。其他新生儿黄疸等精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页，共 11 页